LE TECNOLOGIE ENEA PER LA SALUTE WORKSHOP ENEA PER LA SALUTE 1 GIUGNO 2006 ROMA
Introduzione Il tema della salute non è fra gli obiettivi principali dell ente rivolto piuttosto ad attività nel settore energetico e di sviluppo tecnologico Tuttavia ENEA: competenza storica dell ENEA nel campo delle radiazioni e delle loro applicazioni completezza di approcci (i.e. produzione, utilizzo, effetti sull uomo in termini dosimetrici e biologici) numerosità/tipologie di infrastrutture disponibili.
Scopi Analisi e valorizzazione dell offerta ENEA: filo conduttore fra le attività attualmente svolte in ENEA nel campo della salute (radiazioni ionizzanti e non ionizzanti, materiali e nanotecnologie, biotecnologie) strategia per sfruttare la multidisciplinarietà come punto di forza e unicità individuazione di facilities da offrire per applicazioni cliniche
Struttura della presentazione Ricerca e applicazioni delle radiazioni ionizzanti per la radioterapia e la medicina nucleare Ricerca e applicazioni delle tecnologie fisiche e dei materiali per la diagnostica medica Biotecnologie e tecnologie per la salute
Ricerca e applicazioni delle radiazioni ionizzanti per la radioterapia e la medicina nucleare
Quadro di riferimento Quadro Nazionale PNR enfatizza necessità ricerca nella cura dei tumori, rilancio industria farmaceutica e biomedicale, multidisciplinarietà e collaborazione pubblico-privato Terapia in routine con fotoni, elettroni e tecniche conformazionali (multileaf) e/o ad intensità modulata (IMRT) o intraoperatopria (IORT), protonterapia (INFN Catania, AtreP in costruzione), adroterapia (CNAO Pavia inizio attività previsto fine 2007) Esiste scarsa attività di radiobiologia per radioterapia ENEA Competenze storiche sulle radiazioni, multidisciplinarietà Esistenza di facilities per sviluppo di tecniche di radioterapia non convenzionali Novac 7 prodotta da Hitesys su progetto ENEA per IORT Competenza in radiobiologia e biomedicina: valore aggiunto e collante fra le attività ENEA e interfaccia tra ENEA e domanda clinica Quadro internazionale UE VIIPQ: area tematica Salute (translation of basic discovery in clinical applications) Poca presenza del tema radiazioni e radioterapia nei passati bandi UE, tranne che radioprotezione nei bandi EURATOM Diversi centri di protonterapia in USA, Giappone, Russia, Cina, Europa Rilancio della Ricerca traslazionale in radioterapia, e attività di formazione multidisciplinare
Offerta ENEA Competenze: multidisciplinarietà da sfruttare fisica delle radiazioni: produzione di radiazioni con facilities sperimentali quali acceleratori di elettroni, di protoni, generatori di neutroni, campioni di metrologia delle radiazioni ionizzanti, nonché reattori di ricerca radiobiologia, biologia cellulare e molecolare per lo studio di meccanismi ed effetti delle radiazioni su tessuti sani e tumorali applicazioni di radiochimica per la sintesi, caratterizzazione e sperimentazione clinica di molecole marcate da utilizzare come radiofarmaci e radiodiagnostici applicazioni di calcolo con metodo Monte Carlo per studi dosimetrici e piani di trattamento su fantocci antropomorfi complessi (voxel) metrologia e dosimetria delle radiazioni ionizzanti per tutte le applicazioni mediche utilizzo di radiazioni per tecniche diagnostiche di stato solido
Offerta ENEA Facilities: unicità da valorizzare e potenziare Tapiro: reattore di ricerca utile per applicazioni di BNCT (Casaccia) Triga: reattore di ricerca con diversi canali di irraggiamento per applicazioni biomedicali (produzione di radioisotopi) e laboratorio di radiochimica (radiodiagnostici e radiofarmaci) (Casaccia) Iniettore Top Linac: acceleratore realizzato con ISS e IRE (Frascati) Laboratori biologici: laboratori di biologia cellulare e molecolare, citometria, analisi dell immagine, microscopia elettronica e confocale, stabulario + RX, sistemi espositivi a RF e MW, ELF (Casaccia) Laboratori di metrologia e dosimetria delle radiazioni ionizzanti utili per la caratterizzazione fisica delle facilities e la verifica e messa a punto dei protocolli di studio radiobiologico (Casaccia e Bologna)
Il progetto BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) al reattore nucleare TAPIRO Il TAPIRO è un reattore di ricerca situato presso il Centro Ricerche ENEA della Casaccia (Roma), nato come esperimento di ingegneria del nocciolo e dotato di caratteristiche spettrali uniche Da alcuni anni il reattore è utilizzato per la ricerca sulla BNCT. Sono state costruite tre facilities: EPIX, EPIMED, HYTHOR
HYTHOR E una facility sperimentale progettata e costruita dall INFN di Legnaro (PD). Fornisce un fascio di neutroni termici utilizzato per: irraggiare colture cellulari e animali da laboratorio per la sperimentazione di composti del boro basati su porfirine per il melanoma cutaneo, in collaborazione con l Università di Padova e i Laboratori di biologia ENEA-Casaccia; testare strumentazioni per studi di microdosimetria neutronica in collaborazione con l INFN di Legnaro.
EPIX E una facility sperimentale che fornisce un fascio neutronico epitermico, progettata e costruita dall ENEA (Bologna e Casaccia) in collaborazione con l Università di Pisa. E stata utilizzata per esperimenti con modelli animali di glioblastoma e per testare metodi di dosimetria neutronica. Sarà sostituita da EPIMED.
EPIMED E una facility progettata all ENEA (Bologna e Casaccia) per fornire un fascio neutronico epitermico finalizzato alla sperimentazione clinica della BNCT su alcuni tumori non superficiali (es. glioblastomi). A differenza delle facilities HYTHOR e EPIX, in EPIMED la posizione di irraggiamento è esterna al reattore. E stata costruita con fondi del Comitato EUROSEA-Torino, INFN, 40% MIUR tramite Università di Pisa e fondi ENEA L utilizzo è eventualmente estendibile anche alla sperimentazione su altri organi (es. fegato, polmone). Attualmente sono a disposizione due aperture del fascio di irraggiamento: 20 20 cm 2 12 12 cm 2
Proseguimento delle attività Entro giugno 2006: costruzione delle schermature provvisorie del vano di irraggiamento progettate per la fase di caratterizzazione del fascio e verifica dei valori di dose ambientale calcolati al di fuori degli schermi (valutazioni di radioprotezione): (µsv/hr) Entro la fine del 2006: misure di caratterizzazione del fascio di irraggiamento (in collaborazione con altri centri di ricerca) al fine di verificare i parametri calcolati in fase di progettazione e relativo confronto con le facilities europee per BNCT (Svezia, Finlandia, Olanda, Repubblica Ceca).
All inizio del 2007 il fascio di neutroni epitermici sarà disponibile per la sperimentazione della BNCT su: cavie ai fini della sperimentazione su nuovi composti del boro; fantocci antropomorfi per verifcare i parametri terapeutici calcolati Schema preliminare degli schermi e degli edifici annessi Nel corso del 2007: progettazione degli schermi per la sala di irraggiamento terapeutico e degli edifici annessi; messa a punto della strumentazione necessaria per la sperimentazione clinica.
TRIGA C.R. ENEA Casaccia (Trial Research and Isotope General Atomic) Impianto adatto a produrre piccole quantità di isotopi, addestrare personale, condurre esperimenti di vario genere con i neutroni. Laboratorio di radiochimica: sintesi caratterizzazione e sperimentazione clinica di nuovi radiofarmaci e radiodiagnostici
Reattore TRIGA per attività di medicina nucleare Preparazione di isotopi per terapia (beta e alfa emittenti es. 166 Ho, 89 Sr, 186 Re, 188 Re, 90 Y, 212 Bi) diagnostica (gamma e positron emittenti es. 64 Cu carrier free). Uso degli isotopi per coniugazione con: anticorpi monoclonali (es. ZEVALIN) molecole ad attività metabolica (es. DMSA, analoghi della melanina) vettori biocompatibili per brachiterapia iniettiva e intraluminale Analisi per attivazione in traccia e ultratraccia su campioni biologici.
Acceleratori Al C.R. ENEA di Frascati, in collaborazione con INFN, CERN, ISS, Progetto TERA, e industria biomedicale: competenze teoriche-progettuali: modellistica di acceleratori di elettroni e protoni dalla sorgente al beam delivery, con particolare esperienza di acceleratori per uso medicale; competenze sperimentali: sintonia strutture acceleranti e misure RF, impianti da ultra alto vuoto, diagnostiche e sicurezze utili per la progettazione di un impianto operativo con output medicale, in particolare per i protoni, ma anche traino per ulteriori sviluppi tecnologici nei campi di radioterapia, radiobiologia, radiochimica, radiodiagnostica. Sono attualmente operativi: 3 acceleratori di elettroni (2 Linac e 1 microtrone) per FEL e irraggiamenti; 1 linac per protoni (TOP) con 2 sezioni acceleranti seguenti, utile, in adeguato ambiente, per la produzione routinaria di 18 F.
Acceleratori medicali Il laboratorio ha collaborato con le ditte Hitesys e Info&Tech, a partire dagli anni 90, allo sviluppo di due acceleratori di elettroni per radioterapia intraoperatoria, da 7-10 MeV, Novac 7 e LIAC. Attualmente sono operativi una ventina di esemplari in Italia e all estero. Il TOP Linac (Terapia Oncologica con Protoni) è un progetto congiunto ENEA-ISS di un acceleratore lineare da 65-200 MeV, molto avanzato, dedicato alla protonterapia e con possibilità di contemporanea produzione di radioisotopi per diagnostica PET a bassa energia. L impianto è previsto estendersi su un area di poco più di 1000 mq. Il progetto è stato parzialmente realizzato negli anni 1999-2005 in ENEA con finanziamento ISS di 2.7 MEuro. Attualmente è installato in ENEA l iniettore da 7 MeV in grado di produrre routinariamente F-18 per 1 Ci/h, ed è in fase di test la prima sezione accelerante sino a 11 MeV 18
ELETTRONI NOVAC 7 (Hitesys) per IORT Iniettore del TOP PROTONI LIAC (Info&Tech) per IORT Struttura SCDTL
IL TOP Linac
Applicazioni dell offerta ENEA Nell ambito della radioterapia e medicina nucleare, si possono individuare i seguenti temi e campi di applicazione: utilizzo di facilities di irraggiamento ENEA per tecniche di radioterapia non convenzionali già attuate all estero (i.e. BNCT al TAPIRO, protonterapia con completamento TOP) sistemi di calcolo per piani di trattamento per terapie non convenzionali (i.e. protoni, adroni, BNCT) con tecniche di calcolo Monte Carlo applicato a fantocci antropomorfi complessi (voxel) applicazioni di radiochimica per la sintesi, caratterizzazione e sperimentazione clinica di nuove molecole marcate da utilizzare come radiofarmaci e radiodiagnostici (presso il TRIGA o con acceleratori dedicati, TOP o nuovi acceleratori) sviluppo di dispositivi scintigrafici analisi farmaco-cinetiche in vivo
Applicazioni dell offerta ENEA Ricerca traslazionale in radioterapia oncologica: identificazione di molecole e processi che regolano la risposta alle radiazioni sia del tumore che dei tessuti normali (predittività della risposta) sperimentazione pre-clinica utile a disegnare studi clinici di fase I- II; sviluppo di tecnologie innovative e/o biofarmaci per il trattamento del cancro in combinazione con le radiazioni ionizzanti (radiosensibilizzazione) caratterizzazione biologica dei tessuti umani per applicazioni delle attuali tecniche conformazionali convenzionali (i.e. fotoni ed elettroni), o di tecniche non convenzionali quali BNCT o protonterapia (radioprotezione) dosimetria numerica
Applicazioni dell offerta ENEA Dosimetria numerica L applicazione di codici di calcolo Monte Carlo (i.e. MCNP) ai fantocci voxel (i.e. modelli antropormorfi complessi ricavati da tecniche tomografiche (CT e MR) in grado di riprodurre con grande fedeltà le caratteristiche morfologiche del corpo umano) costituisce un potenziale notevole nel caso di simulazioni del trasporto delle radiazioni nel corpo umano. Infatti, sono applicati per piani di trattamento, valutazioni dosimetriche al paziente e agli operatori sanitari, nonché verifiche dei parametri radiobiologici. La competenza ENEA è all avanguardia e potrebbe implementare l insieme delle applicazioni da fornire alla committenza medica oxel NORMAN
Prospettive mettere a sistema le competenze ENEA al fine di sfruttare appieno l alta valenza applicativa e interdisciplinare dell ente collaborare e condividere gli obiettivi con le altre istituzioni coinvolte, come ISS, INFN, strutture ospedaliere, Università, CNAO, ATreP favorire e ricercare un maggiore coinvolgimento di partners industriali più stabili ed efficaci di quelli avuti sinora, pur nel rispetto delle relative strategie di impresa promuovere iniziative di diffusione e di formazione per attrarre giovani ricercatori rafforzare la partecipazione sul territorio (distretto Scienze della Vita Regione Lazio, piattaforma Biotecnologie e Biomedicina Provincia di Roma)
Ricerca e applicazioni delle tecnologie fisiche e dei materiali per la diagnostica medica
Quadro di riferimento Quadro Nazionale PNR enfatizza necessità ricerca per lo sviluppo tecnologico dell industria biomedicale e la collaborazione pubblicoprivato Industria biomedicale = PMI, a volte distributori prodotti esteri ENEA Tecniche di imaging alle frequenze del THz Diagnostica laser non distruttiva Attività sui materiali a supporto trasversale (prove meccaniche e funzionali e prove non distruttive di materiali, nanomateriali per mezzi di contrasto, imaging molecolare, biochip) Quadro internazionale VII PQ UE: nanotecnologie per il biomedicale Lo sviluppo tecnologico in diagnostica per immagini nelle mani di multinazionali Gruppo BRACCO Imaging ESAOTE Attività sviluppate per applicazioni diverse che necessitano di integrazione e indirizzo da parte della committenza medica e partner industriali
Offerta ENEA Competenze: multidisciplinarietà da sfruttare Dispositivi scintigrafici miniaturizzati per radiodiagnostica (Casaccia) Diagnostiche per immagini alle frequenze del THz (Frascati) Diagnostiche laser per analisi cliniche (espirato umano) e spettroscopia di fluorescenza dei tessuti (Frascati) Sviluppo di software per la caratterizzazione 3D (Frascati) Sviluppo di nuovi materiali, nanotecnologie, prove non distruttive, miniaturizzazione (Casaccia, Portici, Brindisi) Sperimentazione pre-clinica per lo sviluppo di nuove tecniche di imaging (funzionale, molecolare) (Casaccia)
Un esempio: il progetto Europeo THz-BRIDGE consorzio interdisciplinare coordinato dall ENEA nel programma Quality of Life di FP5 (2001-2004) 10 gruppi, 5 nazioni costo 2 M Fornire una base di dati spettroscopici per biomolecole, membrane biologiche e cellule Determinare le regioni spettrali che offrono un contrasto ottimale nelle applicazioni di imaging Valutare gli effetti dell esposizione di DNA, membrane biologiche e cellule, alla radiazione THz pulsata e continua Monitorare le condizioni di esposizione THz in specifici siti occupazionali
FEL-CATS (Compact Advanced THz Source) FEL-CATS utilizza uno schema di generazione ad alta efficienza per generare radiazione coerente nel range da 0.7 a 0.4 THz. 4 1 2 3 1: Linac - 2: PMD - 3: Vacuum chamber/undulator - 4: RF System
Analisi di fluorescenza indotta da laser per identificazione di tessuti tumorali Caso studiato: Tumori della tiroide. Iter diagnostico usuale Spettro sincrono Δλ =50nm Campione di tessuto tiroideo da analizzare: Normalized Fluorescence [A.U.] 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 200 300 400 500 600 700 200 300 400 500 600 700 Excitation wl [nm] F G H B C D E Spettri di fluorescenza di tessuti sani e tumorali (l interesse spettroscopico è dato dalla differente intensità relativa delle due bande di fluorescenza emesse)
Prospettive creare gruppi multidisciplinari con radiologi e industria biomedicale per pilotare scelte e strategia di ricerca avviare una azione concertata di sperimentazione preclinica, che conferisce valore aggiunto all innovazione e sviluppo tecnologico raccordarsi con il territorio (es.: piattaforma per THz nel distretto tecnologico del Lazio afferente alle Scienze della Vita in collaborazione con altri Enti e Università e partner privati)
BIOTECNOLOGIE E TECNOLOGIE PER LA SALUTE Meccanismi ed effetti di agenti fisici e chimici sulla salute Biotecnologie e tecnologie vegetali per la salute
Offerta ENEA Meccanismi ed effetti di agenti fisici e chimici sulla salute Modelli in vitro e in vivo per lo studio della predisposizione e dello sviluppo di tumori da agenti fisici e chimici Biotecnologie per l individuazione di nuovi bersagli molecolari di potenziale interesse diagnostico e terapeutico Metodi per la determinazione di SNPs e sequenziamento del DNA Metodologie per studi di tossicità genetica e riproduttiva di composti chimici con attività endocrina o correlati con l inquinamento urbano Metodologie per la valutazione degli aspetti di protezione dai CEM e per il loro impiego in diagnostica e terapia Studi di epidemiologia ambientale (Banca Dati Epidemiologica dell ENEA)
L asse IGF (Insulin-like Growth Factor) IR α β
Test per la valutazione dell integrità del DNA spermatico (C.R. ENEA Casaccia) FISH/Chromosome painting FCM SCSA COMET Assay FCM TUNEL Assay
Sistemi espositivi ELF Sistema triassiale di bobine Bobine di Helmoltz in incubatore Sistemi espositivi a RF Wire patch cell (900 MHz) e Petri dishes Guida d onda cortocircuitata (1.8-2.2 GHz) 36 C.R. Casaccia
BIOTECNOLOGIE E TECNOLOGIE PER LA SALUTE Meccanismi ed effetti di agenti fisici e chimici sulla salute Biotecnologie e tecnologie vegetali per la salute
Piante-biofabbrica Scopo e Razionale Scopo Realizzazione di piante che fungano da bioreattori naturali in grado di sintetizzare molecole ad altissimo valore aggiunto (anticorpi, vaccini e peptidi) a partire da semplici elementi/molecole inorganiche e con il solo ausilio di acqua ed energia luminosa Razionale del progetto (vantaggi della tecnologia): Possibilità di sintetizzare proteine complesse funzionali simili ai corrispettivi naturali Sicurezza intrinseca del prodotto ricombinante (per la salute degli animali o dell uomo) Possibilità di immagazzinare e processare grandi quantità di molecole bioattive (fondamentale in caso di improvvise pandemie) Notevole abbattimento dei costi di produzione Possibilità di trasferimento rapido dalla ricerca pre-competitiva alla produzione industriale Obiettivi Realizzazione di una piattaforma scientifica, tecnologica ed industriale dedicata alla produzione di molecole di interesse biofarmaceutico utilizzando il sistema "pianta-biofabbrica". Dimostrazione che la produzione in pianta, già di per sé competitiva rispetto ai sistemi di espressione tradizionali in termini di costi, lo sia anche in termini di equivalenza sostanziale e di rese del prodotto finale. Identificazione di nuovi vantaggi derivanti dall uso delle piante in campo biofarmaceutico soprattutto per la realizzazione/produzione di vaccini
Piante-biofabbrica: quadro di riferimento ENEA è stato tra i primi a livello internazionale a realizzare piante biofabbrica per la produzione di molecole di interesse biofarmaceutico (anticorpi, vaccini, peptidi). Competenze consolidate nel campo delle biotecnologie vegetali avanzate e in campo biomedico (in particolare immunologia) Disponibilità di facilities uniche come la serra biosicura per l allevamento confinato di piante geneticamente modificate Quadro Nazionale Il progetto Piante biofabbrica si inserisce in maniera trasversale tra i programmi strategici Salute dell uomo, Rilancio dell industria farmaceutica e Nuove applicazioni dell industria biomedicale Pochi sono al momento i gruppi italiani in grado di sviluppare questa tematica Quadro internazionale Grande interesse per la messa a punto di piattaforme per l espressione eterologa in pianta di anticorpi, antigeni o peptidi anti-microbici ENEA è inserita nel più grosso consorzio di ricerca internazionale su questo argomento (FP-VI Integrated Project Pharmaplanta. Recombinant pharmaceuticals from plants for human health ) Pubblicazioni e brevetti internazionali Collaborazione attiva con ISS, Chiron, Floramiata FP-VII prevede il consolidamento di questa tematica
Piante-biofabbrica Analisi di mercato Si stima che siano circa 300 i nuovi farmaci biotech attualmente nelle fasi finali di studio e che almeno il 10% di questi arriverà sul mercato nei prossimi 3-4 anni. Alcuni tra i più autorevoli analisti del mercato statunitense hanno predetto che il giro d affari dei biofarmaceutici prodotti in pianta (o PMP, Plant Made Pharmaceuticals) si aggirerà già nel 2011 intorno ai 22 miliardi di dollari, con un impennata tra il 2008 ed il 2010, quando molte delle molecole attualmente in fase di trial clinico raggiungeranno il mercato. Alcuni dei prodotti derivati potrebbero essere candidati alla produzione entro 5 anni.
BATTERI PATOGENI OPPORTUNISTI NELL AMBIENTE Patogeni primari: pochi batteri Patogeni opportunisti: molti batteri Non patogeni: la maggior parte dei batteri suscettibilità dell ospite all infezione meno conosciuti rispetto ai patogeni primari emergenza di nuovi patogeni dovuta a cambiamenti demografici e comportamentali nella popolazione Habitat naturali come riserva di ceppi potenzialmente patogeni fiumi aree urbane campi ospedali - rizosfera sportivi Area del suolo intorno alle radici delle piante con intense interazioni pianta-microbi Batteri associati alle radici con attività antimicrobica Le più importanti specie batteriche con proprietà di biorisanamento e biocontrollo contro fitopatogeni vegetali e potenziale patogeno per l uomo: B. cepacia complex (fibrosi cistica); Pseudomonas aeruginosa (ustioni, sepsi) Panorama della ricerca Internazionale: La biologia del Bcc è oggetto di ricerca da parte di microbiologi clinici ed ambientali in tutto il mondo (International Bcc Working Group). L uso biotecnologico di ceppi di biocontrollo è attualmente vietato Italia: Studi clinici nei Centi di Fibrosi Cistica di Verona, Firenze, Roma ENEA: Il laboratorio di Microbiologia è il primo in Italia dove sono state sviluppate tecniche per identificazione e tipizzazione, e l unico con un ampia collezione di isolati naturali, riconosciuto tra i centri di riferimento dalla SIFC
Farmaci estratti da piante Studio di sostanze naturali da utilizzare in medicina sia umana che veterinaria Esempio Medicamento oggetto di brevetto per la terapia di lesioni esterne attualmente in sperimentazione sugli animali
Conclusioni Rafforzare sinergia interna su alcuni macro-obiettivi (radioterapia, radiodiagnostica, biotecnologie) Stimolare la domanda in tema di ricerca e applicazioni delle radiazioni, condizione necessaria per futuri finanziamenti (i.e. bandi nazionali ed europei) Attivare rapporti strutturati con mondo medico e altri enti di ricerca attivi nei settori di interesse Accompagnare un processo di collaborazione con le imprese