INSTI e funzionalità renale INSTIs and renal function Paolo Bonfanti Struttura Complessa di Malattie Infettive - Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco pa.bonfanti@ospedale.lecco.it Riassunto Gli inibitori della integrasi rappresentano, tra i farmaci antiretrovirali, la classe di più recente introduzione e a più alta efficacia. A fronte di un profilo di tollerabilità molto buono con una frequenza di eventi avversi inferiore rispetto alle altre classi di farmaci anti-hiv, un piccolo allarme tra i clinici si è generato sulla potenziale tossicità renale. Dai dati della letteratura emerge che Dolutegravir e Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil Fumarato (E/C/F/ TDF) determinano un rialzo della creatinina. Tale alterazione non è considerata rilevante dal punto di vista clinico, dal momento che non riflette una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare, quando valutata effettivamente e non stimata con formule. Alcuni pazienti trattati con E/C/F/TDF possono manifestare segni di sofferenza del tubulo renale prossimale imputabili alla nota tossicità di Tenofovir DF. I pazienti trattati negli studi clinici con la nuova formulazione comprendente Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) non mostrano alterazioni rilevanti dei marcatori di danno tubulare confermando il maggior profilo di safety di questo farmaco. Parole chiave: HIV, INSTI, tossicità renale Introduzione. Gli inibitori della integrasi (INSTI) costituiscono la classe più innovativa tra i farmaci antiretrovirali. A questa famiglia appartengono tre molecole oggi disponibili nell arena clinica: Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG) e Dolutegravir (DTG). Le più recenti linee-guida di terapia antiretrovirale identificano questo gruppo di farmaci come la classe di riferimento tra i regimi raccomandati per i pazienti naïve (1,2). Gli inibitori della integrasi hanno dimostrato una notevole efficacia (in alcuni studi clinici mostrano una superiorità statisticamente significativa rispetto ad altre classi di antiretrovirali) ed un buon profilo di safety. Una criticità emersa nei trials che hanno portato alla registrazione di questi farmaci è la possibile interferenza con la funzionalità renale: tutti gli studi condotti su Dolutegravir e con regimi a base della combinazione Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil Fumarato (E/C/F/TDF) hanno mostrato un incremento della creatinina e quindi anche una riduzione del filtrato glomerulare stimato (egfr) che ha gettato qualche allarme tra i clinici. Tale effetto non si è osservato negli studi che prevedevano Abstract Integrase inhibitors are the most recently introduced and most efficient class of anti-retroviral drugs. Faced with a very good tolerability profile, with a lower frequency of adverse events compared to the other classes of anti-hiv drugs, a little alarm has been generated amongst clinicians regarding potential renal toxicity. From the data in the literature, it is evident that Dolutegravir and Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (E/C/F/TDF) cause an increase in creatinine levels. This change is considered significant from a clinical perspective, since it does not reflect a change in glomerular filtration rate when it is actually measured, rather than estimated by formulas. Some patients treated with E/C/F/TDF may show signs of proximal renal tubule distress due to the toxic effects of Tenofovir DF. Patients treated in clinical trials with the new formulation comprising Tenofovir Alafenamide (E/C/F/TAF) do not show significant alterations in tubule damage markers, confirming the superior safety profile of this drug. Key words: HIV, INSTI, renal toxicity Introduction. Integrase inhibitors (INSTI) are the latest class of antiretroviral drugs. Three molecules currently available in the clinical arena belong to this class: Raltegravir (RAL), Elvitegravir (EVG) and Dolutegravir (DTG). The latest guidelines for antiretroviral therapy identify this group of drugs as the reference class amongst regimens recommended for naïve patients (1, 2). Integrase inhibitors have shown a notable efficacy (in several clinical studies, demonstrating statistically significant superiority compared to other classes of anti-retrovirals) and a good safety profile. One critical issue that emerged in the clinical trials leading to the registration of these drugs was their possible interference with renal function: all studies conducted with Dolutegravir and based on the combinations Elvitegravir Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (E/C/F/TDF) showed an increase in creatinine, and thus also a reduction in the estimated glomerular filtration rate (egfr), which raised some alarm amongst clinicians. This effect was not observed in studies that included the use of Raltegravir, and because of this, it will not be discussed further in this article. CURE ~ 2015 5
l utilizzo di Raltegravir e per questa ragione tale farmaco non sarà oggetto di approfondimento in questo articolo. Dolutegravir. Dolutegravir è un farmaco metabolizzato prevalentemente dall enzima epatico UGT1A1 ed in minor misura dal citocromo CYP3A. L eliminazione per via renale della molecola non metabolizzata è trascurabile. Dolutegravir. Dolutegravir is a drug primarily metabolized by the hepatic enzyme UGT1A1, and to a lesser extent by cytochrome CYP3A. Renal elimination of the un-metabolised molecule is negligible. In all studies published on both naïve (SPRING, SINGLE, FLA- MINGO) and experienced patients (SAILING), with a standard dose of 50 mg, an increase in serum creatinine values has been observed. This increase tends to occur within the first two weeks Study Comparator Backbone SPRING-2 Raltegravir ABC/3TC o TDF/3TC Number of Patients Increased creatinine (DTG vs C) µmol/l Interruptions due to renal events (DTG vs C) 827 12 vs 4 0 SINGLE Efavirenz ABC/3TC 827 9 vs 0 1 vs 2 FLAMINGO Darunavir/r ABC/3TC o TDF/3TC 488 15 vs 5 0 SAILING Raltegravir OBT 724 10 vs 4 0 ABC Abacavir, Lamivudine, 3TC, TDF Tenofovir, FTC Emtricitabine, DTG Dolutegravir, OBT Optimized background therapy, C comparator Tabella 1: Variazioni della creatinina alla 48a settimana e interruzioni per eventi renali in alcuni studi clinici con Dolutegravir Table 1: Variation in creatinine at 48 weeks and interruptions due to adverse renal events during several clinical studies with Dolutegravir In tutti gli studi registrativi sia su paziente naïve (SPRING, SINGLE, FLAMINGO) che su paziente experienced (SAILING) al dosaggio standard di 50 mg si è osservato un incremento dei valori di creatinina plasmatica. Tale aumento tende a manifestarsi entro le prime due settimane di trattamento e poi a rimanere stabile; inoltre tende a manifestarsi sia quando il regime di backbone contiene Abacavir sia quando è presente Tenofovir DF (3 6). La Tabella 1 riassume le variazioni della creatinina e la frequenza di sospensioni per eventi renali descritte nei suddetti studi. Tale incremento si è dimostrato non influire sulla GFR effettiva usando il test di clearance dello ioexolo (7). L effetto sui valori di creatinemia è da mettere in relazione alla capacità di Dolutegravir di interagire con alcuni trasportatori presenti a livello della cellula tubulare renale. In particolare test in vitro hanno dimostrato che Dolutegravir è in grado di inibire il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore per l estrusione di farmaci e tossine denominato MATE 1. L azione prevalente avviene su OCT2, presente sulla membrana basolaterale della cellula del tubulo prossimale, responsabile del passaggio della creatinina dal sangue all interno della cellula. L incremento conseguente dei valori di creatinina plasmatica e di egfr non sono perciò da considerarsi effetti espressione di un reale danno renale (8). Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil Fumarato Elvitegravir è un inibitore della integrasi che ha seguito una linea di sviluppo clinico prevalentemente in associazione con Cobicistat, Emtricitabina e Tenofovir Disoproxil Fumarato (Stribild ). Esiste of treatment and then remains stable; it also tends to occur when the backbone regimen contains Abacavir as well as Tenofovir DF (3-6). Table 1 summarizes the variations in creatinine and the frequency of suspensions due to renal events that have been described in the aforementioned studies. This increase has been shown not to affect the actual GFR, as measure using the iohexol clearance test (7). The effect on creatinine values must be related to the ability of Dolutegravir to interact with some of the transporters present in renal tubule cells. In particular, in vitro tests have shown that Dolutegravir is capable of inhibiting the organic cationic type 2 renal transporter (OCT2) and the carrier for eliminating drugs and toxins called MATE 1. The action takes place mainly on OCT2, which is present on the basolateral membrane of proximal tubular cells, and is responsible for the passage of creatinine from the blood into the cell. The consequent increase in plasma creatinine and egfr values should not therefore be considered as effects which express actual renal damage (8). Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir/Disoproxil Fumarate Elvitegravir is an integrase inhibitor that has followed a line of clinical development mainly in association with Cobicistat, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate (Stribild ). It can also be used as a single agent, but such cases will not be the subject of discussion in this article. Clinical trials conducted on E/C/F/TDF, in both naïve patients (Studies 102 and 103) as well as subjects enrolled in switch 6 CURE ~ 2015
Study Comparator Backbone Comparator Number of Patients Increased creatinine (E/C/F/TDF vs C) µmol/l Interruptions due to renal events (E/C/F/TDF vs C) Studio 102 Efavirenz TDF/3TC 707 13 vs 1 5 vs 0 Studio 103 Atazanavir TDF/3TC 715 12 vs 8 1 vs 1 STRATEGY- NNRTI NNRTI TDF/3TC 439 11 vs -1 2 vs 0 STRATEGY-PI PI TDF/3TC 438 6 vs -1 1 vs 1 TDF Tenofovir DF, 3TC Lamivudine, NNRTI non-nucleosidic inhibitors of inverse transcriptases, PI protease inhibitors, C comparator Tabella 2: Variazioni della creatinina alla 48a settimana e interruzioni per eventi renali in alcuni studi clinici con E/C/F/TDF Table 2: Variations in creatinine at week 48 and interruptions due to renal events in several clinical trials with E/C/F/TDF anche la possibilità di utilizzo come singolo agente ma tale evenienza non sarà oggetto di trattazione in questo articolo. I trials condotti su E/C/F/TDF, sia su pazienti naïves (Studi 102 e 103) che su soggetti arruolati in studi di switch (STRATEGY-NNRTI e STRATEGY-PI) hanno anch essi mostrato un incremento dei livelli di creatinina e conseguente riduzione dei valori di egfr [Tabella 2]. Come negli studi con Dolutegravir, tale aumento tende a manifestarsi nelle prime settimane e poi mantenersi stabile nel tempo (9-12). La maggior parte dell effetto osservato è da ascriversi all azione di Cobicistat. Cobicistat è una molecola che funge da potenziatore farmacocinetico (booster), metabolizzato dal CYP3A, che non ha alcuna azione antiretrovirale di per sé. Il meccanismo attraverso cui provoca un aumento della creatinina plasmatica è legato alla potente inibizione di MATE1 (trasportatore per l estrusione di farmaci e tossine 1), presente sul lato apicale delle cellule tubulari renali prossimali, che è responsabile dell efflusso della creatinina attraverso le cellule tubulari. Cobicistat inibisce quindi la secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto è prontamente reversibile al momento della sospensione del farmaco (13). Nelle sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto E/C/F/TDF, un numero seppur piccolo di pazienti ha sviluppato un quadro clinico compatibile con una tubulopatia prossimale del tutto sovrapponibile a quelle osservate nei pazienti trattati con Tenofovir DF che è presente in questo regime STR. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir Alafenamide La tossicità renale ed ossea legata all uso di Tenofovir DF ha portato allo sviluppo di Tenofovir Alafenamide (TAF). Questa nuova molecola è un pro-farmaco di Tenofovir che ha dimostrato una efficacia superiore a dosaggi dieci volte inferiori rispetto a Tenofovir DF. La tossicità renale di Tenofovir è un fenomeno concentrazione-dipendente, in particolare legato all accumulo intracellulare del farmaco (14). Il minor quantitativo di Tenofovir contenuto in TAF dovrebbe quindi produrre una minor incidenza di danno renale. Su questa ipotesi si sono basati gli studi di sviluppo dei regimi contenenti TAF. Il confronto diretto tra E/C/F/TDF e E/C/F/TAF è stato condotto attraverso due grandi studi randomizzati controllati su pazienti naïves studies (STRATEGY-STRATEGY-PI and NNRTI) also showed an increase in creatinine levels and a consequent reduction of egfr values [Table 2]. As in previous studies with Dolutegravir, this increase tends to occur in the first weeks and then remains stable over time (9-12). Most of the observed effect has been ascribed to the action of Cobicistat. Cobicistat is a molecule that acts as a pharmacokinetic enhancer (booster), metabolized by CYP3A, which has no antiretroviral action itself. The mechanism through which it causes an increase in plasma creatinine is related to the powerful inhibition of MATE1 (transporter for expulsion of drugs and toxins 1), present on the apical side of proximal renal tubule cells, which is responsible for the efflux of creatinine across the tubular cells. Cobicistat then, inhibits the tubular secretion of creatinine. This effect is readily reversible on discontinuation of the drug (13). In clinical trials that have involved E/C/F/TDF, a number (though small) of patients developed clinical signs compatible with a proximal tubulopathy, quite comparable to those observed in patients treated with Tenofovir DF, which is present in this STR regime. Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/TenofovirAlafenamide Renal and bone toxicity connected to the use of Tenofovir DF has led to the development of Tenofovir Alafenamide (TAF). This new molecule is a pro-drug of Tenofovir, which has shown superior efficacy at doses ten times lower than those of Tenofovir DF. The renal toxicity of Tenofovir is a concentration-dependent phenomenon, linked in particular to the intracellular accumulation of the drug (14). The lower amount of Tenofovir contained in TAF should therefore produce a lower incidence of renal damage. This hypothesis was based on development studies for regimens containing TAF. A direct comparison between E/C/F/TDF and E/C/F/TAF was conducted using two large randomized controlled studies in naïve patients (Studies 104 and 111) (15). Using a pool analysis of the results of the two studies, more than 860 patients were enrolled per arm. In terms of effectiveness, E/C/F/TAF was shown to be no less effective than E/C/F/TDF at 48 weeks. As expected on the CURE ~ 2015 7
(Studi 104 e 111) (15). Facendo una pool analisi dei risultati dei due studi, sono stati arruolati più di 860 pazienti per braccio. In termini di efficacia E/C/F/TAF si è dimostrato a 48 settimane non inferiore rispetto a E/C/F/TDF. Come atteso in base ai presupposti farmacologici, E/C/F/TAF ha determinato a 48 settimane una minor riduzione dell egfr (-6.4 vs -11.2; p< 0.001) e soprattutto l assenza di alterazione dei marcatori di danno tubulare prossimale o, quando presenti, a livelli significativamente inferiori rispetto a E/C/F/TDF (Rapporto Proteine/Creatinina nelle urina, Rapporto Albumina/Creatinina nelle urine, Retinol Binding Protein e beta2-microglobulina nelle urine). Altre misure espressione di potenziale danno tubulare prossimale quali la frazione di escrezione di fosfato e di acido urico hanno mostrato valori significativamente inferiori nei pazienti trattati con E/C/F/TAF rispetto alla E/C/F/TDF (15). La sicurezza in termini d insorgenza di tossicità renale è stata valutata con E/C/F/TAF anche in due importanti studi di switch. Lo studio 109 in pazienti virologicamente soppressi da più di 96 settimane con regimi contenenti Tenofovir DF, randomizzati 2:1 a passare a E/C/F/ TAF o a proseguire il regime precedente (16); lo studio 112 è invece un trial condotto in singolo braccio su pazienti virologicamente soppressi da almeno sei mesi con qualsiasi regime precedente ma con un modesto impairment renale (egfr compreso tra 30 e 69) (17). I risultati dello studio 109 hanno confermato i dati precedenti relativi ai marcatori di danno tubulare, in particolare valutando la proteinuria totale, albuminuria e la proteinuria tubulare. Tutti questi parametri risultavano ridotti nei pazienti assegnati a E/C/F/TAF, indipendentemente dal precedente regime terapeutico, con differenze significative tra i bracci di trattamento già a partire dalla seconda settimana. Al contrario, i pazienti randomizzati a proseguire con regimi contenenti Tenofovir DF, presentavano incremento della proteinuria, con differenze statisticamente significative tra i gruppi anche alla settimana 48 (16). Anche lo studio 112 ha dimostrato miglioramenti significativi in termini di riduzione nella proteinuria totale, albuminuria e proteinuria tubulare (rapporto retinol binding protein/creatinina e rapporto beta-2 microglobulina/creatinina su urine) dopo switch a E/C/F/TAF, in particolare i progressi nei parametri renali sono stati particolarmente rilevanti nei pazienti che provenivano da un regime contenente Tenofovir DF. Valutando invece i valori di egfr, non si sono osservate variazioni alla 48 a settimana rispetto al baseline (17). Conclusioni. Gli inibitori della integrasi appaiono regimi sicuri in termini di tossicità renale. Raltegravir non determina alterazioni della funzione renale. Dolutegravir e E/C/F/TDF e E/C/F/TAF determinano modificazioni della creatinina senza significato clinico, legate alla interazione con i trasportatori di membrana presenti sulla membrane delle cellule tubulari. La tossicità renale a livello del tubulo prossimale evidenziata con bassa incidenza nei pazienti trattati con E/C/F/TDF, legata all azione di Tenofovir DF, appare superata con l introduzione di Tenofovir Alafenamide nel nuovo regime E/C/F/TAF. basis of pharmacological conditions, at 48 weeks, E/C/F/TAF led to a lower egfr reduction (-6.4 vs. -11.2; p < 0.001) and above all, the absence of abnormal markers of proximal tubular damage or, when present, levels significantly lower when compared to E/C/F/TDF (protein/creatinine ratio in urine, albumin/creatinine ratio in urine, Retinol Binding Protein and beta 2-microglobulin level in urine). Other measurements expressing potential proximal tubular damage, such as fractional phosphate and uric acid excretion, showed significantly lower values in patients treated with E/C/F/TAF than those treated with E/C/F/TDF (15). Safety, in terms of renal toxicity, has also been assessed with E/C/F/TAF in two important switch studies. Study 109, which involved patients who had been virologically suppressed for more than 96 weeks using regimens containing Tenofovir DF, randomized 2:1, switching to E/C/F/ TAF or continuing the previous regime (16); and Study 112 which was instead a single arm trial conducted in patients who had been virologically suppressed for at least six months with any previous regime, but who had a modest renal impairment (egfr between 30 and 69) (17). The results of study 109 confirmed previous data related to tubular damage markers, particularly total proteinuria, albuminuria, and tubular proteinuria values. All these parameters were lower in patients assigned to E/C/F/TAF, regardless of the preceding treatment regimen, with no significant differences between treatment arms as early as the second week. In contrast, patients randomized to continue with regimens containing Tenofovir DF showed an increase in proteinuria, with statistically significant differences between the groups at even week 48 (16). Study 112 demonstrated significant improvements in terms of reduction in total proteinuria, albuminuria, and tubular proteinuria (the ratios of retinol binding protein/creatinine and beta-2 microglobulin / urine creatinine) after the switch to E/C/F/TAF, in particularly the progress in renal parameters were particularly significant in patients who came from a regimen containing Tenofovir DF. When the values of egfr were considered, there were no major changes at week 48 compared to baseline (17). Conclusions. Integrase inhibitors appear to be safe regimes in terms of renal toxicity. Raltegravir does not cause changes in renal function. Dolutegravir and E/C/F/TDF and E/C/F/TAF cause modifications in creatinine without clinical significance, related to the interaction with membrane transporters present on tubule cell membranes. Renal toxicity at the proximal tubule - demonstrated at a low incidence in patients treated with E/C/F/TDF, linked to the action of Tenofovir DF, appears to have become a thing of the past with the introduction of Tenofovir Alafenamide in the new E/C/F/TAF regime. 8 CURE ~ 2015
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