REAZIONI CATALIZZATE DA PALLADIO(0)

EAZII CATAIZZATE DA PAADI(0) Tra tutti i metalli di transizione, il palladio è senz'altro quello che può vantare la maggiore utilità nella sintesi organica. Il palladio ha 10 elettroni nel guscio di valenza ed esiste in due stati di ossidazione: (0) e. o stato di ossidazione incide fortemente sulla reattività del metallo: complessi di (0) complessi di (II) Buoni nucleofili Buone basi Facilmente ossidabili Buoni elettrofili Tendono a reagire con areni ed alcheni elettronricchi Tendono a reagire con basi di ewis come ammine, fosfine, C= Vengono facilmente ridotti da svariati composti organici Il palladio può formare complessi stabili ed isolabili sia con 18 che con 16 elettroni. e specie catalitiche vere e proprie hanno però spesso addirittura 14 elettroni Catalizzatori basati su (0) Ph Ph Ph 3 P PPh 3 Ph 3 P PPh 3 Il più usato. Di colore giallo. Costoso (42 /mmole ) on tanto stabile all'aria Può perdere attività senza darlo a vedere 18 e (dba) 2 (PPh 3 ) 4 Ph Viene preparato da dba + Cl 2 (8,6 /mmole ) + Me Di colore rosso ciliegia Più stabile del precedente all'aria Venduto come 2 (dba) 3 CCl 3 (36 /mmole ) Ph 18 e STS_mod2_07_2_1

Molto spesso però, anche per reazioni catalizzate da (0), si impiegano composti di (II), che sono più stabili all'aria e possono essere ottenuti con una maggiore varietà di ligandi. Infatti i composti di (II) vengono ridotti in situ da molti composti organici. In particolare (Ac) 2 è ridotto da metanolo, altri alcoli, C, ammine terziarie, olefine, fosfine etc. Cl 2 (8,6 / mmole ) on può essere usato come tale in quanto è un oligomero insolubile (Ac) 2 (9,0 / mmole ) solubile molto usato (PhC) 2 Cl 2 16 e (12,2 / mmole ) (PPh 3 ) 2 Cl 2 16 e (15,7 / mmole ) (MeC) 2 Cl 2 16 e (16,5 / mmole ) ADDIZIE SSIDATIVA DI (0) AD AGEUI/TIFATI E' il primo stadio di una serie di trasformazioni di grande utilità sintetica. In teoria i substrati potrebbero essere tutti gli alogenuri o triflati (alchilici, arilici, alchenilici, alchinilici, etc.). In realtà questa trasformazione è usata solo per alogenuri/triflati arilici, alchenilici, alchinilici, benzilici, allilici e non per semplici alogenuri alchilici. Inoltre, nel caso dei derivati allilici, il decorso è un po' differente (lo vedremo meglio più avanti). Sicuramente i substrati più importanti sono i derivati arilici e alchenilici. In queste trasformazioni la specie che entra nel ciclo catalitico è sempre un complesso di (0) con 14 elettroni Per esempio: Ph 3 P PPh 3 Ph 3 P PPh 3 18 e PPh 3 PPh PPh 3 3 specie attiva Ph 3 P PPh 3 Ph 3 P PPh 3 16 e 14 e STS_mod2_07_2_2

Quando si parte da (Ac) 2 un problema è: quanti equivalenti di fosfina (o altro ligando) usare? Bisogna infatti tenere presente che a) b) c) I due ligandi sono essenziali per l'efficienza della reazione on tutti i ligandi sono efficienti. Per esempio, partendo da (dba) 2 il dba deve essere sostituito da ligandi "migliori" Usando solo 2 equivalenti di ligando si rischia la precipitazione di palladio metallico PPh 3 2 Ph 3 P PPh 3 + PPh3 Ph 3 P PPh 3 n (PPh 3 ) m clusters Pertanto, a seconda della reazione, bisogna trovare la giusta situazione di compromesso tra massima concentrazione della specie attiva e minimizzazione della sottrazione di come palladio metallico. Ad es. con (Ac) 2 si usano spesso 3 equivalenti di fosfina. 'addizione ossidativa porta ad una specie a 16 elettroni di (II) con un legame σ carboniopalladio: + = 3 P, C = I, Br, Cl, S 2 CF 3 (Tf) = arile, alchenile, alchinile, benzile Et non ha senso usare il palladio per un'eliminazione tipo E 2!! 16 e n.o. = +2 + in pratica è come se il palladio effettuasse una sostituzione nucleofila. elim. riduttiva Con alogenuri alchilici la reazione è più lenta che con glialtri.inoltre,secisono idrogeni in β, avviene immediatamente una β- eliminazione. Ad esempio: + STS_mod2_07_2_3

'ordine di reattività di non dipende tanto dalla struttura di (per esempio dai sostituenti sull'anello se = Ar), quanto dalla natura del gruppo uscente. 'ordine è opposto a quello delle S Ar e simile a quello delle S 2 I > Tf > Br >> Cl In effetti Cl non viene usato molto spesso a possibilità di usare triflati permette l'impiego, come materiali di partenza, di fenoli o chetoni: Y Tf 2 CF 3 S 1 base Y IMPTATE ASPETT STEECIMIC 2 Tf 2 base 1 Tf 2 Con alogenuri / triflati alchenilici la reazione di addizione ossidativa procede con completa ritenzione di configurazione. Ciò è molto utile per la sintesi di alcheni con geometria definita 'addizione ossidativa è semplicemente il primo stadio comune di tutta una serie di reazioni che portano alla formazione di legami C-C con vari nucleofili. Da un punto di vista formale, il gruppo subisce quindi alla fine una sostituzione nucleofila. 1. Inserzione di monossido di carbonio (carbonilazione) Se l'addizione ossidativa è condotta in presenza di C (anche a P < 1 atm e T < 0 C) e di un nucleofilo "esterno" (in genere Me o Et) o "interno" (una funzione alcolica, amminica, etc.), si ottiene l'omologazione con "unpolung" dell'alogenuro di partenza 1 1 C 2 2 C funge da "acilanione" C = C 2 2 STS_mod2_07_2_4

- 1 2 16 e eliminazione riduttiva 14 e (0) 1 1 addizione ossidativa 2 S Ac su complesso di σ-acilpalladio inserzione di C= 16 e 1 C 16 e 1 14 e 1 C= migrazione metallo-ligando 16 e C 1 14 e STS_mod2_07_2_5

Tf Esempi di applicazione: C 2 Me ote: (Ac) 2 PPh 3, Et 3 C, Me-DMF Et 3 neutralizza Cl che si forma In questo caso non ci sono problemi di regioselettività nella formazione del vinil triflato Me è usato in eccesso come solvente Me Me (PPh 3 ) 2 Cl 2 K 2 C 3, DMF 4 atm, 50 C Me Me I Bn (Ac) 2, PPh 3 Bu 3, MPA 1 atm, 100 C Ph Si noti la ritenzione di Ph Br Bn configurazione al doppio legame 2. Inserzione di alcheni (reazione di eck) E' uno dei metodi più importanti per realizzare "cross-coupling" tra carboni sp 2 (sintesi di arilalcheni e dieni): Ar Ar + Y Y + A differenza della carbonilazione, nella eck il rate limiting step è l'inserzione. Tuttavia possono essere impiegate olefine di tutti i tipi: non funzionalizzate, elettronpovere (ad es. enoni, acrilati) o elettronricche (ad es. enol eteri, enammidi) Y Y STS_mod2_07_2_6

Y 1 16 e - eliminazione riduttiva 14 e (0) 1 1 addizione ossidativa β-eliminazione inserzione di olefina 16 e Y 1 16 e migrazione da metallo a ligando 1 Y Y decomplessazione complessazione a reazione viene solitamente condotta a caldo con (Ac) 2 in presenza di 2-3 equivalenti di una fosfina [ (o-tol) 3 P è meglio di Ph 3 P] e di un eccesso di Et 3. A differenza di altre reazioni catalizzate da (0), la reazione di eck è molto sensibile a varianti sperimentali e quindi va ottimizzata con cura per ogni substrato, trovando empiricamente la miglior combinazione di catalizzatore, ligando, base, solvente, temperatura STS_mod2_07_2_7

Aspetti regiochimici e stereochimici della reazione di eck A differenza delle cross-coupling di Suzuki, Stille, Sonogashira, la reazione di eck può portare in principio a diversi prodotti: A Il gruppo 1 derivante dall'alogenuro può legarsi in una delle due posizioni del doppio legame: 1 1 + 1 Y Y Y Questo aspetto viene deciso durante la migrazione da metallo a ligando e dipende da fattori elettronici o sterici. Con olefine non funzionalizzate gli aspetti sterici prevalgono ed il gruppo 1 si lega al carbonio meno sostituito. Con olefine elettronpovere gli effetti sterici ed elettronici sono di solito concordi e si ottengono elevate regioselettività. Con olefine elettronricche i due effetti si contrastano e si ottengono spesso miscele. Condizioni che favoriscono l'elettrofilia del palladio possono incrementare il prodotto previsto dai fattori elettronici In condizioni classiche: 20 10 C 2 Me C 90 100 15 100 80 40 60 40 85 In condizioni che aumentano l'elettrofilia del palladio 100 60 STS_mod2_07_2_8

elle reazioni intramolecolari i fattori sterici ed entropici sono del tutto dominanti. In genere è sempre favorita una ciclizzazione exo-trig rispetto alla endo-trig exo-trig endo-trig a ciclizzazione endo-trig richiede che il doppio legame si venga a trovare all'interno dell'ansa nello stato di transizione dell'inserzione e ciò, specie per cicli a 7 o meno termini comporta una notevole tensione sterica. a ciclizzazione endo può quindi prevalere per cicli di media o grande dimensione, ma talvolta anche quando la endo porta a cicli a 5 e la exo a cicli a 4 termini. a preferenza per ciclizzazioni exo può essere genialmente sfruttata per ottenere prodotti sfavoriti nelle eck intermolecolari: I + Me eck Me Bn Me Bn Me 2 C Bn Me 2 C Me 2 C Me Me I eck STS_mod2_07_2_9

B a β-eliminazione finale può portare a due diversi isomeri geometrici al doppio legame Y 1 1 + Y Y 1 Si noti che, invece, se 1 è un gruppo alchenilico, la geometria del doppio legame di 1 è decisa in modo univoco dalla configurazione iniziale in quanto sia l'addizione ossidativa che i successivi stadi avvengono con completa ritenzione di configurazione 2 2 1 1 1 1 Y Y Y Y 'eliminazione è un processo concertato di tipo sin ed il palladio può scegliere tra due atomi di idrogeno diastereotopici. o stato di transizione è "product-like" e quindi base al principio di Curtin-ammett prevale l'alchene più stabile (cioé l'e) C In certi casi la β-eliminazione può coinvolgere due carboni diversi: quello che in origine faceva parte del doppio legame (β-eliminazione) o un altro (β' eliminazione) Ph elimin. β 1 + Ph elimin. β' Ph 1 C 3 Infatti, l'intermedio può disporre di ben 2 idrogeni β e 3 idrogeni β' β 1 C 3 Ph 2 β' 1 C 2 STS_mod2_07_2_10

Anche quando esiste solo la possibilità di β-eliminazione si possono formare miscele di isomeri di posizione del doppio legame a causa di isomerizzazioni indotte da, se questo non subisce rapidamente l'eliminazione riduttiva di. Ciò avviene spesso nelle reazioni intramolecolari, quando il prodotto endo-trig è spesso più stabile del prodotto exo-trig, favorito cineticamente. 2 I I Esistono comunque "trucchi" per sopprimere quasi completamente l'isomerizzazione D Un caso molto particolare è costituito dalla eck su alcheni disostituiti. In questo caso la configurazione del doppio legame finale è decisa, stereospecificamente, dalla configurazione del doppio legame iniziale 1 Y inserzione (sin addizione) Z 2 rotazione 1 Z 2 sin eliminazione Z Y Z Analogamente: Y Y 1 Z Y 1 Z Y E partendo da? Si dovrebbe formare 1 Ma è impossibile!! STS_mod2_07_2_11

Questo è un caso in cui la β eliminazione è impossibile e può aver luogo solo la eliminazione β' 1 1 1 1 2 non si forma (0) per niente 'unico idrogeno che può dare sin eliminazione è questo 1 Un fatto interessante è che * ha un carbonio stereogenico a configurazione assoluta del centro stereogenico è decisa durante la reazione di inserzione. Utilizzando ligandi chirali (ad es. difosfine chirali) si possono realizzare reazioni di eck asimmetriche. Alcune applicazioni della eck Br C 2 Me C 2 Me I Ts Ts Br STS_mod2_07_2_12

Alcune applicazioni della eck Br Br C 2 Me Br C 2 Me Ac Ac C 2 Me Ac Br Br C 2 Me 2 (dba) 3 CCl 3, (o-tol) 3 P, Et 3, C 3 C- 2 C 2 Me C 2 Me Cl Br C 2 Me Bn C 2 Me Cl Bn (Ac) 2 fosfina chirale, base ingombrata Br C 2 Me * Ph 2 P fosfina chirale 85%, 99% e.e. Tf Boc toluene, 170 C, MW Boc STS_mod2_07_2_13

3. Transmetallazione con acidi boronici o boronati (reazione di Suzuki) Un'altra serie di importantissime reazioni comporta, dopo la reazione di addizione ossidativa ad alogenuri/triflati, una transmetallazione ad opera di vari reattivi organometallici 1 1 2 eliminazione riduttiva 14 e (0) 1 1 addizione ossidativa 2 16 e transmetallazione 16 e M 2 a trasmetallazione è seguita da una eliminazione riduttiva. Il risultato è una "cross-coupling" di 1 con 2 M a dare 1 2 1, come per tutte le altre reazioni che comportano addizione ossidativa al palladio può essere: arile, alchenile, alchinile, benzile 2 può essere qualunque cosa: arile, alchenile, alchinile, benzile, allile, alchile a reazione di Suzuki è quella in cui 2 M è un acido boronico o un boronato o anche un borano M STS_mod2_07_2_14

a reazione di Suzuki è probabilmente la più popolare tra tutte le cross-coupling che coinvolgono addizione ossidativa / transmetallazione, grazie alla stabilità dei precursori 2 M (acidi boronici e boronati), alla loro facile preparazione, alla bassa tossicità del boro. ispetto alla reazione di eck, il vantaggio principale sta nell'assenza totale di problematiche regio- e stereochimiche: la struttura del prodotto dipende unicamente dalla struttura del substrato: 2 B + B 1 2 1 1 2 + 1 D'altra parte, nel caso di reazioni intramolecolari, la eck presenta il vantaggio di sfruttare semplici olefine, più facilmente introducibili nella sequenza sintetica. Il passaggio chiave nella reazione di Suzuki è la transmetallazione. egli acidi boronici o boronati tal quali, il gruppo 2 è un nucleofilo troppo debole. Affinché la reazione avvenga è necessaria l'attivazione mediante trasformazione in un borato. Per questo la reazione di Suzuki necessita della presenza di un nucleofilo ossigenato (in genere, Me, Et ). 2 2 B + 3 3 =, Me, Et Ipotesi 1 + 1 2 2 B 3 1 + B 3 1 Ipotesi 2 + 3 1 3 + 1 1 3 + B 3 2 2 B STS_mod2_07_2_15

e basi più usate sono a, K, aet, ame, K 2 C 3, ma anche Cs, Tl e TlEt sono state impiegate in casi particolari. Uso della reazione di Suzuki per la sintesi di dieni I dieni a configurazione definita sono importanti intermedi sintetici (per esempio applicati in condensazioni di Diels-Alder). a reazione di Suzuki è un ottimo metodo per prepararli, come dimostrato dalla sintesi di 4 isomeri del feromone Bombicolo: (C 2 ) 9 C C nc 3 7 C C nc 3 7 C C Br catecolborano 1) BBr 2 Me 2 S nc 3 7 B nc 3 7 B ipr 2) ipr 3) KB(iPr) 3 ipr 1) catecolborano I 2, a B I 2) (C 2 ) 2 9 (C 2 ) 9 Br 2, Mea (C 2 ) 9 B1 A1 A2 B2 Br A1 + B1 nc 3 7 (C 2 ) 9 nc 3 7 A1 + B2 nc 3 7 80% A2 + B1 (C 2 ) 9 82% 91% (C 2 ) 9 A2 + B2 nc 3 7 69% (C 2 ) 9 STS_mod2_07_2_16

Uso della reazione di Suzuki per la sintesi di polieni 2 C SiMe 2 tbu 2 C SiMe 2 tbu B(Sia) 2 I SiMe 2 tbu C 5 11 Si noti che la reazione di Suzuki può essere fatta anche con borani, anche se in genere è più conveniente impiegare acidi boronici o boronati 2 C SiMe 2 tbu SiMe 2 tbu Uso della reazione di Suzuki per la sintesi di dieni coniugati Br Br + nbu C 2 Et B (PPh 3 ) 2 Cl 2, aac Me, riflusso Uso della reazione di Suzuki per la sintesi di enini + nbu B (Ac) 2, dppf K 2 C 3 20 C, 24h dppf = bis(difenilfosfino)ferrocene nbu nbu C 2 Et C 5 11 ci vuole una base più debole per evitare sostituzione da parte della base stessa la bassa temperatura e la dppf servono a minimizzare l'isomerizzazione del doppio legame da Z ad E B CMe 2 + Br Ph CMe 2 Ph STS_mod2_07_2_17

Uso della reazione di Suzuki per la sintesi di biarili E' probabilmente l'applicazione più importante in chimica farmaceutica 'utilità del metodo deriva dalla sua generalità: possono essere usati gruppi arilici con sostituenti di tutti i tipi per entrambi i componenti (anche in orto), possono essere impiegati sistemi eteroaromatici e molti gruppi funzionali sono compatibili, anche senza ricorrere a protezioni Br B() 2 + 86% B C + Br Me 2 C C C 2 Me 63% CPh 3 B + 1) (Ac) 2, PPh 3 (4 eq.) Cl TF-DME, riflusso 95% 2) + Br osartan 86% (2 passaggi) Cl Questa reazione, usata per la sintesi industriale del osartan esemplifica la compatibilità con gruppi funzionali e sostituenti in orto STS_mod2_07_2_18

4. Transmetallazione con derivati di organozinco (reazione di egishi) 'addizione ossidativa può essere seguita da transmetallazione con derivati organometallici del I e II gruppo (organolitio o Grignard). Queste reazioni sono però limitate dalla scarsa compatibilità con molti gruppi funzionali. E' invece più generale la reazione con derivati di organozinco, che sono facilmente preparati dai derivati del I e II gruppo i + ZnCl 2 (anidro) ZnCl Mg + ZnCl 2 (anidro) oppure preparati direttamente da α-aloesteri o α-alochetoni (eformatsky) o anche da altri aloesteri I composti di organozinco non sono così stabili e maneggiabili come gli acidi boronici, ma sono inerti nei confronti di diverse funzioni (ad es. carbonili). Questo metodo va bene anche per = alchile, mentre la Suzuki non è facilmente realizzabile in questi casi I Bn 2 C (Boc) I zinco in polvere Bn 2 C (Boc) 2 (dba) 3, P(oTol) 3, Questi esempi rendono l'idea della potenzialità del DMF, T amb metodo 88% ZnI Bn 2 C (Boc) SiMe 2 tbu Bn SiMe 2 tbu I + ClZn (PPh 3 ) 4 Bn 75% PMP = Me PMP (prep. via organolitio) PMP STS_mod2_07_2_19

5. Transmetallazione con derivati di organostagno (reazione di Stille) a reazione di Stille presenta molte analogie con la reazione di Suzuki, ma anche alcune differenze: AAGIE DIFFEEZE Sia gli organostannani che gli acidi boronici sono intermedi stabili, isolabili e su cui possono essere condotte reazioni Entrambe le reazioni vanno bene per -M in cui = arile, alchenile, alchinile, allile, ma non alchile Entrambe le reazioni sono altamente compatibili con quasi tutti i gruppi funzionali (usate anche in complesse sintesi totali) In entrambe la transmetallazione è il passaggio "rate-limiting": richiedono pertanto spesso riscaldamento I metodi principali per la sintesi stereocontrollata di achenilstannani e acidi alchenilboronici partono entrambi da alchini. Gli organostannani presentano problematiche ambientali molto più gravose degli organoboro (Suzuki meglio di Stille) a reazione di Stille avviene in condizioni del tutto neutre (Stille meglio di Suzuki) I composti di organostagno sono meno polari e più facilmente purificabili cromatograficamente e caratterizzabili (Stille meglio di Suzuki) a sintesi di alchenilstannani o acidi alchenilboronici da alchini è talvolta complementare, fornendo differenti stereoisomeri/regioisomeri Gli organostannani impiegati nella reazione di Stille sono sempre derivati di Sn(IV) in cui lo stagno è tetrasostituito con catene organiche. Solo uno dei 4 gruppi reagisce! Quindi è importante la velocità relativa di migrazione. a velocità relativa è: > > Ar > > ArC 2 > alchile Pertanto si usano sempre derivati del tipo SnMe 3 o SnBu 3 in cui non è alchile STS_mod2_07_2_20

1 1 2 eliminazione riduttiva 14 e (0) 1 1 addizione ossidativa 2 16 e transmetallazione 16 e perdita di ligando 1 Bu 3 Sn 2 1 Bu 3 Sn 2 14 e 1 16 e 2 Bu 3 Sn u Bu 3 Sn 2 u 14 e 2 SnBu 3 u Da questo schema si può ben vedere che la reazione di Stille può essere accelerata da: a) igandi "poco coordinanti" b) Anioni in soluzione che possono facilitare la rottura del legame Sn- 2 STS_mod2_07_2_21

Si può però pensare ad un meccanismo alternativo, in cui il palladio, anziché perdere un ligando, perde (meccanismo "cationico") 1 2 addizione 1 ossidativa 14 e eliminazione riduttiva (0) 2 1 16 e transmetallazione 1 16 e 2 SnBu 3 Bu 3 Sn Bu 3 Sn Mecc. "neutro" 2 Mecc. "cationico" Bu 3 Sn 1 14 e Bu 3 Sn 2 solv. polare solv. apolare sali neutri + + + perdita di In questo caso il tipo di ligando sarebbe meno importante, mentre può esserlo ancora la natura di. Il decorso secondo l'uno o l'altro dei meccanismi dipende molto dal solvente (polare o poco polare) e dalla presenza di sali inerti (ad es. icl o CsF) STS_mod2_07_2_22

In pratica di solito prevale il meccanismo neutro e si ha perciò un'accelerazione usando ligandi meno coordinanti ioduri, bromuri Ph P Ph Ph > C > P 3 e aggiungendo icl anidro o CsF Ph PEPAAZIE DEGI STAAI Gli arilstannani vengono sempre preparati per transmetallazione: i i nbu 3 SnCl 1 i Ar (metallazione ortho-directed) As Ph Ph SnBu 3 Gli allilstannani sono anch'essi sintetizzati in genere per transmetallazione (vedi la sintesi degli allil e crotilboronati) Gli alchenilstannani sono preparabili: a) per transmetallazione b) da alchini c) per reazione di olefinazione lefinazione: Br CrCl 2, ii 3 Cr Cr3 SnBu + 3 Bu C 3 Sn Br DMF + 2 ii Cr 3 Bu 3 Sn I + 2 CrCl 2 I Bu 3 Sn Cr 3 Cr 3 C + Cr 3 SnBu 3 STS_mod2_07_2_23

'idrostannilazione di alchini ricorda la idroborazione, ma è più "versatile", potendo portare a diversi prodotti: SnMe 3 + Me 3 Sn + + trimetilstannano (IUPAC) Me 3 Sn 1 2 3 SnMe 3 trimetilstagno idruro (usuale) si può altrettanto bene usare Bu 3 Sn a reazione può avvenire con meccanismo ionico, radicalico, o catalizzata da complessi metallici - Con meccanismo ionico (usando Me 3 SnM) prevalgono il prodotto 1 o il prodotto 3 a seconda del metallo (con Zn e Cu (I) prevale nettamente 1) - Con meccanismo radicalico (in presenza di iniziatori radicalici) si hanno spesso miscele di 2 e 3, con prevalenza del più stabile 3 - Con catalisi di palladio (0) la reazione è di solito regio e stereospecifica con addizione sin (prevale quindi 3). ESEMPI DI APPICAZIE DEA STIE Br Br 1) t-bui 2) Bu 3 SnCl nbu 3 Sn Tf = nc 5 11 idrogenazione asimmetrica (PPh 3 ) 4 CuCl, icl, DMS Corey, 1999 95% STS_mod2_07_2_24

Br I nbu 3 Sn (PPh 3 ) 2 Cl 2 Bu 3 Sn TF, 25 C, 10 min 2 (dba) 3 CCl 3 AsPh 3 TF, 25 C Br SnBu 3 2 (dba) 3 CCl 3 AsPh 3 TF, 25 C de era, 2005 le disconessioni sono i legami in nero Stille 1 SnBu 3 Stille I C Ph 3 P I Wittig esterificazione di Mitsunobu (inversione) 2 Macrolactina A Smith, 1998 1 1 I Stille Bu 3 Sn 6 doppi legami con possibile isomeria E-Z: controllati tutti mediante sintesi stereoselettiva di vinil stannani o vinil ioduri e grazie alla stereospecificità della reazione di Stille STS_mod2_07_2_25

1 Bu 3 Sn, (PPh 3 ) 2 Cl 2 I 2 1 1 2 1 1 SnBu 3 1 I 1 1 C 2 Bu 3 Sn, AIB Bu 3 Sn + 2 (MeC) 2 Cl 2 DMF, 82% 1 I 1) ossid. 2) Ph 3 P 3) deprotezione I 1 I + SnBu 3 ii Ac C 2 (MeC) 2 Cl 2 DMF, 64% Bu 3 Sn 1 1 I doppi legami derivano da: - 3 vinilstannani preparati: 2 per idrostannilazione di alchini 1 per olefinazione - 3 vinil ioduri preparati: 1 per idrostannilazione seguita da scambio Sn I 1 per olefinazione (Wittig) 1 per addizione coniugata Bu 3 Sn, (PPh 3 ) 2 Cl 2 MP = 1 C 1 1 1) Mitsunobu (PPh 3 - DEAD) 2) 2 (dba) 3, MP, Et(iPr) 3 T amb., 7 gg, 42% 1 1 STS_mod2_07_2_26

I Me 3 Sn SnMe 3 Ph I 2 morfolina SiMe 2 tbu Ph I (PPh 3 ) 4 icl, DMF 57% SiMe 2 tbu Ph SiMe 2 tbu Me 3 Sn SnMe 3 acetilene Me 3 Sn SnMe morfolina = 3 (PPh 3 ) 4 6. Transmetallazione con acetiluri di rame (reazione di Sonogashira) E' un metodo molto usato per la sintesi di arilalchini, enini ed enediini A differenza dei metodi precedenti, questa cross-coupling non utilizza reattivi organometallici stechiometrici (anche il rame è catalitico) Ar + (0) (cat.), CuI (cat.) base (un'ammina) in eccesso Ar può essere Br, I o Tf (per aril derivati), ma anche Cl per alchenil derivati (a differenza degli altri couplings per i quali i cloruri funzionano male). e ammine utilizzate possono essere primarie, secondarie, terziarie (ad es. butilammina, dietilammina, piperidina, trietilammina) a giusta combinazione di catalizzatore, ammina e solvente va ricercata caso per caso allo scopo di ottimizzare le rese. STS_mod2_07_2_27

Come funziona questa reazione? + Bu 2 + Bu 3 pka 25 pka 11 ormalmente un'ammina non è in grado di deprotonare un alchino. Tuttavia gli acetiluri di certi metalli [ad es. Ag(I) e Cu (I)] sono così stabili da favorire una reazione che sarebbe, sulle basi dei pka, sfavorita + Bu 2 + CuI Cu + Bu 3 I 'acetiluro di rame entra quindi nel normale ciclo catalitico delle cross-couplings catalizzate da (0) 2 1 16 e 2 1 eliminazione riduttiva 14 e (0) transmetallazione 1 1 16 e addizione ossidativa Cu si riforma. Quindi è sufficiente un sale di Cu(I) catalitico Cu 2 Cu Anche in questo caso valgono le stesse considerazioni fatte per la Stille. Pertanto la reazione è più veloce con ligandi meno coordinanti (C meglio di PPh 3 ) STS_mod2_07_2_28

Esempio: + (PPh 3 ) 2 Cl 2 C Br Ph C Ph CuI Et 3, TF a reazione di Sonogashira è molto sensibile alla presenza di ossigeno, che ossida facilmente Cu(I) a Cu(II): Quest'ultimo ossida a sua volta il catalizzatore di (0). a specie di (II) iniziale e quelle che si formano per l'eventuale entrata di ossigeno, vengono ridotte a spese dell'alchino: 2 2 2 14 e (0) eliminazione riduttiva Cl Cl 16 e 2 Cu Cu 82% transmetallazione 2 16 e Cl 2 16 e transmetallazione Il palladio (II) è elettrofilo e tende a reagire con nucleofili 2 Cu Cu Quindi per ogni eq. di (II) presente, si consumano 2 eq. di alchino. Se l'alchino è prezioso questo può essere un problema. Per evitarlo bisogna: a) Usare (PPh 3 ) 2 invece di (PPh 3 ) 2 Cl 2 oppure usare poco catalizzatore b) Evitare assolutamente la presenza di ossigeno STS_mod2_07_2_29

ltre che per sintetizzare arilalchini questa reazione è stata molto usata nel campo degli enediini, impiegando come "building-block" di partenza lo Z dicloroetilene Cl Cl + più reattivo (usato in eccesso) 1 (PPh 3 ) 4 CuI nbu 2, benzene Cl 1 Cl 1 + 2 (PhC) 2 Cl 2 CuI piperidina, TF 2 1 meno reattivo a sintesi funziona grazie al fatto che il dicloroetilene è più reattivo del cloroenino intermedio. Per la seconda reazione (PPh 3 ) 4 è troppo poco reattivo e bisogna quindi cambiare catalizzatore IEPIG DEE CSS-CUPIGS A B C D E F G I 1 sp 3 sp 3 sp 3 sp 2 sp 2 sp 2 sp sp sp 2 M sp 3 sp 2 sp sp 3 sp 2 sp sp 3 sp 2 sp reazioni ideali cuprati cuprati I e II gruppo egishi (Suzuki) Stille (solo per 2 =allile) Suzuki Stille (eck) Sonogashira Stille egishi Stille (solo per 2 =allile) Stille Sonogashira STS_mod2_07_2_30

7. eazioni di complessi di π-allil palladio con nucleofili ltre che con alogenuri (o triflati) arilici, alchenilici, alchinilici, benzilici, l'addizione ossidativa dei complessi di (0) ha luogo anche con derivati allilici. Ci sono però delle importanti differenze: 1) 2) 3) Il complesso di σ-allil palladio che si forma non è stabile e riarrangia immediatamente a dare un complesso di π-allil palladio a reazione di addizione ossidativa, grazie alla maggiore reattività dei derivati allilici, avviene non solo con alogenuri (incluso Cl) e triflati, ma anche con allil esteri, allil carbonati, allil uretani etc. Il complesso di π-allil palladio reagisce anch'esso con nucleofili (come i complessi σ visti in precedenza), ma l'attacco può avvenire su entrambi i lati del sistema allilico. Inoltre il nucleofilo può essere non solo un composto organometallico, ma anche un'ammina o l'anione di un composto a metileni attivi (anzi di solito si usano questi) STS_mod2_07_2_31

+ 14 e (0) addizione ossidativa 16 e = I, Br, Cl, S 2, C, C, C u u 16 e (0) attacco nucleofilo tipo S 2 16 e 18 e attacco nucleofilo tipo S 2' u u = 2, 2, EWG EWG u + decomplessazione 14 e (0) u 16 e (0) decomplessazione u + 14 e (0) STS_mod2_07_2_32

Per esempio: Br + C 2 Et (0) cat. C 2 Et Sorge spontanea una domanda. Ma qual è il vantaggio di usare il palladio per una reazione del genere, che può essere fatta in ottime rese anche senza? Vediamo quindi dei casi in cui l'uso del palladio può essere vantaggioso: A B Quando l'uso di allil esteri o allil carbonati (anziché allil alogenuri) presenta vantaggi sintetici (ad esempio per reazioni intramolecolari) Quando con la catalisi di palladio è possibile avere un maggior controllo regio- e stereochimico ESEMPI 2 2 C 3 2 Ph 2 S 2 2 (dba) 3 Ph 2 S Usando le condizioni tradizionali ci sarebbero parecchi problemi: 1) Un alogenuro allilico sarebbe incompatibile con il gruppo amminico e gli altri azoti nucleofilici 2) a reazione potrebbe dare miscele di regioisomeri 3) Ammesso che l'alogenuro allilico non epimerizzi facilmente e la reazione sia stereospecifica (S 2), si avrebbe inversione e non ritenzione STS_mod2_07_2_33

Aspetti regiochimici e stereochimici delle allilazioni catalizzate da (0) a) e reazioni sono spesso regioselettive privilegiando l'attacco sul carbonio meno sostituito del sistema allilico b) e reazioni procedono con totale ITEZIE Il palladio attacca dalla parte opposta al gruppo uscente (completa inversione) C 3 2 u u Il nucleofilo attacca dalla parte opposta al palladio (completa inversione). In totale si ha dunque ITEZIE 2 ATI ESEMPI Si ha "ritenzione" anche quando la sostituzione è di tipo S 2' PhC (PPh 3 ) 4 PhC C 2 C 2 Me Me 2 C C 2 Me C 2 Me a, (dba) 2 Me 2 C Ac C 2 Me PPh 3, 65 C, TF C 2 Me questo centro stereogenico è controllato termodinamicamente (equatoriale) STS_mod2_07_2_34

Altri nucleofili molto usati in reazioni con complessi di π-allil palladio sono le ammine, specialmente per reazioni intramolecolari Ac Ac 2 + Ac (PPh 3 ) 4 benzene-tf 2 (dba) 3 CCl 3 (Me) 3 P si noti che anche gli epossidi allilici possono reagire a reattività dei derivati allilici con (0) ha permesso di progettare gruppi protettori per acidi carbossilici, alcoli, ammine rimovibili in condizioni ortogonali con molte altre protezioni 2 allil esteri allil uretani allil carbonati Queste protezioni sono stabili agli acidi, basi, ossidanti (non però all'idrogenazione catalitica!), ma vengono sbloccate in condizioni blande e quasi neutre con (0) e vari nucleofili STS_mod2_07_2_35

S (PPh 3 ) 4 S Dato che il nucleofilo va usato in largo eccesso, la scelta tiene conto della facilità di rimozione eliminabile per estrazione acida (PPh 3 ) 4 allil uretani 2 eliminabile per estrazione basica dimedone 2 tbume 2 Si (PPh 3 ) 4 dimedone tbume 2 Si STS_mod2_07_2_36

8. eazioni "metallo-ene" I complessi di π-allil palladio possono reagire anche con altri tipi di nucleofili. Di particolare interesse sono le reazioni intramolecolari con doppi legami olefinici. Un'olefina è un nucleofilo piuttosto debole e pertanto la reazione sembra "strana". Tuttavia essa è agevolata dalla tendenza dei doppi legami a dare inserzione con complessi di (II) (si veda la reazione di eck). Esempio S 2 Ph S 2 Ph (dba) 2 / PPh 3 20 C S 2 Ph + Ac Cl S 2 Ph S 2 Ph Ac S 2 Ph (dba) 2 / PPh 3 Ac, 80 C reazione "metallo-ene" si noti che il cloruro è sostituito prima dell'acetato inserzione (migrazione ligando-metallo) + coordinazione Ac 16 e no = +2 β-eliminazione 2 Ac 2 14 e no = 0 Ac 2 Ac Ac addizione ossidativa 16 e no = +2 π σ 18 e no = +2 Ac Ac dissociazione + coordinazione 2 18 e no = +2 σ π 16 e no = +2 STS_mod2_07_2_37

e reazioni "metallo-ene" sono dette così perché dal punto di vista sintetico ricordane le "enereactions" cioé le ciclizzazioni indotte da carbocationi importanti anche dal punto di vista biogenetico (si veda la sintesi dei terpeni): GEAI PIFSFAT PP PP IMEE In natura questa reazione è sfruttata anche in complesse policiclizzazioni (si veda la ciclizzazione dello squalene a lanosterolo) Anche la "metallo-ene" può essere usata per ciclizzazioni multiple: Me 2 C Me 2 C C 2 Me C 2 Me Me 2 C Me 2 C C 2 Me C 2 Me Ac Me 2 C C 2 Me Me 2 C C 2 Me Me 2 C C 2 Me Me 2 C C 2 Me 2 Ac 2 Ac STS_mod2_07_2_38

EAZII DMI a reazione vista in precedenza può essere considerata una reazione DMI e reazioni DMI sono processi "one-pot" in cui il primo prodotto che si forma ha una struttura tale da subire nelle stesse condizioni di reazione un ulteriore reazione e così via. Come si può concettualmente progettare una reazione domino catalizzata da palladio? Se osserviamo le reazioni sopra descritte, si compongono di tre fasi: Un'addizione ossidativa in cui il si ossida da (0) a (II) A) B) Una serie di stadi che convertono un derivato di σ-alchil palladio (o σ-aril, alchenil, allil etc.) in un derivato differente di σ-alchil (o σ-acil) palladio con formazione di nuovi legami C-C C) Un processo di terminazione che avviene con eliminazione riduttiva o β-eliminazione (seguita da eliminazione riduttiva di ) o sost. acilica (seguita da eliminazione riduttiva di ) e che ripristina la specie di (0) Si riesce a realizzare una reazione domino quando l'intermedio di σ-alchil o σ-acil palladio derivante dalla prima reazione può subire una seconda reazione prima che abbia luogo lo stadio di terminazione. el caso precedente la seconda inserzione di olefina è più veloce della β-eliminazione che troncherebbe il processo. AT ESEMPI DI EAZIE DMI C 2 Me I (PPh 3 ) 2 Cl 2 Me/C 3 C/benzene Et 3, C (40 atm) 3 nuovi legami C-C (in nero) Introduzione di due C da 2 C= E' una sequenza domino di 3 reazioni STS_mod2_07_2_39

I 2 2 I C 2 I l'inserzione di C= è più veloce dell'inserzione di olefina (eck) addizione ossidativa inserzione di C= 'intermedio di σ-acilpalladio può fare tre cose in teoria: a) subire sostituzione acilica (terminazione); b) subire inserzione di C=; c) subire inserzione dell'olefina Ma i complessi di σ-acil palladio reagiscono con olefine più velocemente che con C=!! 'inserzione intramolecolare tipo eck prevale 2 I inserzione di olefina 2 I Attenzione! ra il complesso di σ-alchil palladio può subire facile β-eliminazione. Solo con elevate pressioni si riesce a rendere favorita un'ulteriore inserzione di C= E' preferito, come di consueto, l'attacco exo-trig a basse pressioni di C= è più veloce la β-eliminazione e la reazione domino viene troncata prima β-eliminazione inserzione di C= C Me 2 I Me 2 I I sostituzione nucleofila acilica 2 STS_mod2_07_2_40

elle domino che accoppiano inserzione di C= e di olefina si sfrutta il fatto che l'inserzione di C= è più veloce di quella dell'olefina. Analogamente si può sfruttare il fatto che l'inserzione di un alchino è più veloce di quella di un'olefina Br + tbume 2 Si SiMe 2 tbu 2 (dba) 3 CCl 3 PPh 3, nbu 4 F add. ossid. Si tratta di una doppia eck seguita da deprotezione in situ β-eliminazione Br 2 inserzione su alchino coordinazione con doppio legame P Br P inserzione su olefina P P 2 Br I tripli legami sono particolarmente convenienti nelle eck domino, in quanto danno derivati di alchenil σ palladio, che non possono dare β- eliminazione STS_mod2_07_2_41

Una doppia eck domino può essere realizzata in casi particolari anche con due funzioni olefiniche, quando è intramolecolare ed una delle due olefine è più reattiva per motivi entropici I 2 I importante! on può dare β-eliminazione Se la prima reazione fornisce un intermedio σ che non può dare β-eliminazione, esso può essere intrappolato anche da reazioni relativamente lente, come una Stille intermolecolare P Br + 3 Sn 4 P Bn P P Bn 2 Br P vviamente la reazione di transmetallazione costituisce sempre una terminazione Bn Quindi, per poter avere una reazione domino, il primo passaggio deve sempre essere un'inserzione (C= o eck) STS_mod2_07_2_42

Un'altra reazione che può fungere da terminazione è l'attacco di un nucleofilo ad un complesso di palladio C 2 Et I C 2 Et (Ac) 2, PPh 3 C, 80 C C 2 Et S 2 Ph C 2 Et 2 I S 2 Ph C 2 Et C 2 Et C 2 Me + Ar S 2 Ph base Ar C 2 Me Ar 2 eck C 2 Me C 2 Me Questo complesso non può dare β-eliminazione Ar C 2 Me C 2 Me Eliminazione riduttiva C 2 Me C 2 Me STS_mod2_07_2_43

EAZII CATAIZZATE DA PAADI(II) I complessi di palladio (II) coordinativamente insaturi si legano rapidamente con le olefine mediante un legame π + 2 2 2 2 a stabilità di tali complessi dipende: A dall'ingombro sterico: 2 C C 2 > C C 2 > > le olefine tetrasostituite non complessano > > B da fattori elettronici: dato che il palladio (II) è elettrofilo, le olefine elettronricche complessano meglio Tuttavia i complessi meno stabili sono anche più reattivi per i passaggi successivi; pertanto, a parte le olefine tetrasostituite, tutte possono dare reazione Qual è la reattività dei complessi π-olefinici di palladio (II)? a complessazione rende l'olefina elettrofila, attivandola all'attacco di nucleofili. Si ha quindi una unpolung di reattività 2 2 + u 2 u 'intermedio di σ-alchilpalladio così ottenuto può quindi dare le reazioni già viste, quali: β-eliminazione, inserzione di C=, transmetallazione, etc. STS_mod2_07_2_44

Analogie e differenze con la reazione di eck entrambe le reazioni usano come substrato un'olefina 2 Ar 2 Ar 2 2 2 2 2 u Ar u 2 Questi due composti hanno reattività simile: si tratta in entrambi i casi di specie di σ- alchilpalladio Per entrambi gli intermedi la reazione più logica è la β-eliminazione a dare nuovamente un'olefina. Si ottiene alla fine un'olefina più sostituita di quella di partenza 2 Ar 2, Ar u 2, u 2 A parte queste analogie, vi sono però delle importanti differenze: A B a eck necessita di temperature più alte e l'intermedio subisce subito (quando può) la β-eliminazione. E' difficile poter avere reazioni alternative 'addizione nucleofila a complessi olefinici di (II) avviene già a basse temperature ( 20 C) e quindi l'intermedio può sopravvivere quanto basta per subire reazioni alternative alla β-eliminazione. ella eck in genere il nuovo sostituente si lega al lato meno sostituito del doppio legame ell'addizione nucleofila a complessi olefinici di (II), il nucleofilo si lega al carbonio più sostituito 2 u δ ello stato di transizione, il carbonio che si lega al nucleofilo ha parziale carattere carbocationico STS_mod2_07_2_45

C ella eck il nuovo sostituente che si lega al doppio legame è un elettrofilo (Ar ). Inoltre è sempre un sostituente al carbonio ell'addizione nucleofila a complessi olefinici di (II) il nuovo sostituente è un nucleofilo. ucleofili all'ossigeno (acqua, alcoli), all'azoto (ammine, solfonammidi), alogenuri, vanno benissimo. Invece i nucleofili al carbonio (carbanioni stabilizzati) possono essere usati, ma presentano alcuni problemi. I nucleofili utilizzabili devono legarsi all'olefina e non al palladio! I carbanioni tendono a legarsi al palladio 1 2 2 2 1 + 2 2 2 2 2 2 2 D ella eck vengono spesso usate le fosfine come ligandi ell'addizione nucleofila a complessi olefinici di (II) le fosfine inibiscono la reazione E last but not least ella eck la β-eliminazione finale rigenera il catalizzatore di (0) ell'addizione nucleofila a complessi olefinici di (II) la β-eliminazione finale genera un complesso di (0). Il processo globale richiede quindi (II) stechiometrico, a meno di non realizzare un sistema che consenta il riciclo. Sistemi comunemente impiegati per la riossidazione di (0) a (II): p-benzochinone K 2 S 2 8 (potassio persolfato) CuCl 2 (stechiometrico) CuCl 2 (catalitico) + 2 STS_mod2_07_2_46

ESEMPI DI APPICAZII ucleofili all'ossigeno: processo Wacker e reazioni correlate 2 C C 2 Cl 2 (cat.), CuCl 2 (cat.), 2, 2 3 C C in generale questa reazione può servire ad ossidare olefine terminali a metll chetoni S Cl 2, CuCl 2, 2 DMF, 2 S Cl 2 ossidazione S complessazione eliminazione riduttiva S Cl S = solvente Cl S Cl S β- eliminazione attacco nucleofilo al doppio legame Cl S S STS_mod2_07_2_47

Un'utile variante della reazione di Wacker è l'addizione nucleofila intramolecolare di alcoli o fenoli: 'intermedio di σ-alchilpalladio può essere intrappolato tramite un'inserzione di C prima che avvenga la β- eliminazione: npr 5% Cl 2, CuCl 2 (2 eq.) C, Me npr 87% C 2 Me npr npr Cl Cl STS_mod2_07_2_48

Mentre l'inserzione di C è più veloce della β-eliminazione, l'inserzione di olefina è più lenta. Tuttavia, in casi particolari, quando la β-eliminazione è in qualche modo impedita, o l'inserzione è intramolecolare, si possono realizzare interessanti reazioni domino Et tbume 2 Si Wacker intermolecolare (Ac) 2 (1,5 eq.) Et (4 eq.) (20 eq.) tbume 2 Si 3 nuovi legami C-C 2 nuovi centri stereogenici (trascurando quello dell'acetale) unione di 3 olefine differenti! inserzione di olefina intermolecolare Et Ac inserzione di olefina intramolecolare (più veloce della β-eliminazione) Et la β-eliminazione non è possibile perché non ci sono sin a tbume 2 Si tbume 2 Si Ac a reazione funziona anche perché la complessazione di (II) con olefine elettronricche è favorita rispetto a quella con olefine elettronpovere. a configurazione del primo centro stereogenico è decisa nel secondo stadio (eck intramolecolare). a configurazione del secondo va di conseguenza grazie alla stereospecificità delle due inserzioni. Il prodotto così ottenuto è un intermedio nella sintesi di prostaglandine STS_mod2_07_2_49

ltre agli alcoli, anche gli acidi carbossilici possono fungere da nucleofili (come carbossilati) in queste reazioni. Un'interessante applicazione è la bis-acetossilazione di dieni Ac Ac (Ac) 2, iac p-benzochinone (Ac) 2, iac, icl p-benzochinone Ac Come funziona? Ac Ac Ac Ac S S Ac Ac attacco da sopra Ac addizione nucleofila S + Cl Ac Ac S Ac S S (0) Ac β-eliminazione Ac Ac Cl si tratta quindi di un'addizione nucleofila al doppio legame seguita da una addizione nucleofila ad un sistema di π-allil palladio Ac (0) Ac β-eliminazione Ac Ac STS_mod2_07_2_50

eazione dei complessi π olefine-palladio con nucleofili all'azoto e ammine alifatiche non possono essere usate in quanto sono ligandi migliori delle olefine per il palladio e quindi sostituiscono il ligando invece di attaccare l'olefina. Si possono invece usare ammine aromatiche o solfonammidi (Ac) 2, piridina Ts toluene 87% Ts Quando il doppio legame presenta un gruppo alcolico o etereo in posizione allilica, il decorso è leggermente diverso. In questi casi la reazione è catalitica in (II) anche senza usare un riossidante Boc (C 3 C) 2 Cl 2 (cat) TF Boc la differenza è che invece di avere un idruro di palladio, che forma (0) per perdita di, si forma in questo caso un derivato di (II) 2 Cl() Boc Cl Boc Cl Cl Questa reazione sembra simile alle sostituzioni alliliche promosse da (0), ma ci sono delle differenze sost. cat. da (0) sost. cat. da (II) il gruppo uscente deve essere alogeno, Ac, C etc. ammine meglio di ammidi e solfonammidi il gruppo uscente deve essere o ammidi e solfonammidi meglio di ammine STS_mod2_07_2_51

Un processo simile, anch'esso catalitico in (II), è l'isomerizzazione degli acetati allilici Ac (C 3 C) 2 Cl 2 Ac 2 Cl 2 C 3 C 3 2 Cl 2 Cl 2 Cl 2 2 Cl Cl STS_mod2_07_2_52