ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Ziagen 300 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene 300 mg di abacavir come abacavir solfato. Per gli eccipienti vedi FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite con film Le compresse biconvesse e a forma di capsula sono gialle e recano l incisione GX623 su un lato. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ziagen è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell Immunodeficienza Umana (HIV). La dimostrazione dell utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di studi condotti in pazienti mai sottoposti a trattamento che ricevevano una terapia di combinazione con lamivudina e zidovudina (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell infezione da HIV. La dose raccomandata di Ziagen negli adulti è di 300 mg (una compressa) due volte al giorno. Ziagen può essere assunto con o senza cibo. Ziagen è disponibile anche in soluzione orale per quei pazienti per i quali non sono adatte le compresse. Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con disfunzione renale. Tuttavia, Ziagen deve essere evitato in pazienti con malattia renale all ultimo stadio (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Compromissione epatica: l abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con moderata compromissione epatica. Dati per supportare la posologia raccomandata in pazienti con moderata compromissione epatica non sono attualmente disponibili, pertanto la somministrazione di Ziagen deve essere evitata in tali pazienti. Ziagen è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica. Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. 2

3 4.3 Controindicazioni Ziagen è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all abacavir o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti di Ziagen compresse. Ziagen è controindicato in pazienti con grave compromissione. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Reazione di ipersensibilità: Negli studi clinici circa il 3% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese. Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento sistemico multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati più frequentemente includono sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea, o dolori addominali, stato di torpore e malessere (vedi 4.8 Effetti indesiderati). Le reazioni di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con abacavir mediante consultazione medica ogni due settimane. Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Questo perchè potrebbe essere difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir. I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia, DEVONO sospendere immediatamente il trattamento. Ziagen NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità provoca un immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità I pazienti devono essere informati della possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte. I pazienti devono essere avvisati dell importanza di assumere regolarmente Ziagen. I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE. Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Ziagen. Un cartellino di avvertimento è anche incluso in questa confezione. Si deve ricordare ai pazienti l importanza di rimuoverlo e di portarlo sempre con loro. Per evitare la riassunzione di Ziagen, si deve richiedere ai pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità, di restituire al farmacista le compresse o la soluzione orale di Ziagen rimanenti. 3

4 Con l uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Il trattamento deve essere interrotto in caso di rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad eziologia ignota. Sintomi non gravi a carico dell apparato digerente come nausea, vomito, dolore addominale, potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti. I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare l uso di Ziagen nei bambini. In questa popolazione le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare. I dati a supporto dell uso di Ziagen in pazienti con compromissione epatica moderata non sono attualmente disponibili, pertanto, la somministrazione di Ziagen deve essere evitata in questi pazienti. Ziagen non deve essere somministrato in pazienti con malattia renale all ultimo stadio (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche). I pazienti che ricevono Ziagen od altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all HIV. I pazienti vanno avvertiti che l attuale terapia antiretrovirale, Ziagen compreso, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'hiv ad altri soggetti, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate precauzioni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi clinici non è stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina. Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell etanolo. I composti retinoidi sono eliminati attraverso l alcool deidrogenasi. L interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata. 4

5 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza: la sicurezza d impiego di abacavir durante la gravidanza umana non è stata stabilita. E stato dimostrato nell animale che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati. Nel ratto, ma non nel coniglio, si è verificata tossicità per l embrione in sviluppo e per il feto. Le rilevazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale, un incremento delle modificazioni/malformazioni dell apparato scheletrico, morti precoci intra-uterine e nati morti. Non è raccomandato l uso di Ziagen in donne in gravidanza. Allattamento: abacavir ed i suoi metaboliti sono secreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Ci si aspetta che questi siano secreti anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza dell abacavir somministrato a bambini di età inferiore a 3 mesi. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Ziagen. Inoltre, gli esperti raccomandano che ove è possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell HIV. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine. 4.8 Effetti indesiderati Per molti degli eventi avversi, non è chiaro se essi siano correlati a Ziagen a causa dell ampia gamma di medicinali usati nel trattamento della malattia da HIV o se siano conseguenza della malattia stessa. I seguenti effetti indesiderati, verificatisi in più del 10% dei pazienti sono probabilmente correlabili a Ziagen: nausea, vomito, stato di torpore ed affaticamento. Altri eventi avversi comunemente riportati sono stati febbre, cefalea, diarrea ed anoressia. In generale, gli effetti indesiderati erano di natura transitoria e non costituivano una limitazione al trattamento. La maggioranza era di gravità lieve o moderata. Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo. Con l uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica. Ipersensibilità: Negli studi clinici, circa il 3% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome. Altri segni e sintomi osservati più frequentemente includono sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e dolori addominali) e stato di torpore o malessere. Le reazioni di ipersensibilità potevano verificarsi senza rash o febbre. Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori (dispnea, tosse, respiro corto), sintomi muscoloscheletrici (mialgia, artralgia), cefalea, parestesie ed edema. Altre rilevazioni all esame obiettivo, possono includere linfoadenopatia ed occasionalmente lesioni delle membrane mucose (congiuntivite ed ulcerazione della bocca) ed ipotensione. Le anomalie di laboratorio che possono accompagnare l ipersensibilità all abacavir comprendono alterazione dei parametri di funzionalità epatica, creatin-fosfochinasi, creatinina o linfopenia. Insufficienza renale e anafilassi sono stati riportati in associazione con le reazioni di ipersensibilità. Si considerava inizialmente che alcuni pazienti con reazione di ipersensibilità avessero infezioni virali come la sindrome simil influenzale, gastroenteriti, o sindromi respiratorie, e pertanto i pazienti con tali sindromi devono essere attentamente controllati. I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni 5

6 momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane. I fattori di rischio che possono predire l evento o la gravità dell ipersensibilità all abacavir non sono stati identificati. Tuttavia è probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell importanza di assumere regolarmente Ziagen. I sintomi correlati a tale reazione di ipersensibilità peggiorano con la continuazione della terapia e generalmente si risolvono alla sospensione di Ziagen. La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. I pazienti che sviluppano reazione di ipersensibilità DEVONO interrompere Ziagen e NON DEVONO PIÙ riassumerlo. Ogni paziente deve essere avvertito riguardo alla reazione di ipersensibilità all abacavir (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). 4.9 Sovradosaggio Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg, senza rilevare reazioni avverse inattese. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico, codice ATC: J05A F06 Abacavir è un analogo nucleosidico inibitore della trascrittasi inversa. E un antivirale selettivo contro il virus HIV-1 e HIV-2, compresi gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilità alla zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il suo meccanismo di azione in relazione all HIV consiste nella inibizione dell enzima trascrittasi inversa dell HIV, che conduce alla terminazione dell allungamento della catena ed alla interruzione del ciclo di replicazione virale. Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina, lamivudina e stavudina. Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale all abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro ed in vivo, poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC 50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico. Isolati resistenti all abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina. 6

7 E improbabile la resistenza crociata fra abacavir e gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. E stata dimostrata una ridotta sensibilità all abacavir in ceppi isolati in clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano resistenti. I ceppi isolati in clinica con tre o più mutazioni associate agli inibitori nucleosidici della trascrittasi sono difficilmente suscettibili all abacavir. Esperienza clinica Nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali, trattati con abacavir in associazione con lamivudina e zidovudina, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 70% (analisi su intention to treat a 48 settimane) con un corrispondente aumento delle cellule CD4. In uno studio clinico della durata di 48 settimane in pazienti mai sottoposti a trattamento, l associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale simile all associazione con indinavir, lamivudina e zidovudina. In pazienti esposti in maniera moderata alla terapia antiretrovirale l aggiunta di abacavir alla terapia antiretrovirale di associazione ha fornito un modesto beneficio nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano 0,44log 10 copie/ml a 16 settimane). In pazienti pesantemente pretrattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, l efficacia di abacavir è molto bassa. Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di associazione, dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell HIV-1 con una resistenza crociata all abacavir. La tollerabilità e l efficacia di Ziagen in diversi regimi di differenti associazioni di più farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in particolare nella combinazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). L abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche) e ha mostrato di ridurre i livelli di HIV-1RNA nel liquor. Tuttavia non si è visto alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche quando esso veniva somministrato in pazienti con dementia complex da HIV. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: abacavir è ben assorbito ed in maniera rapida dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta dell abacavir orale negli adulti è di circa l 83%. Dopo somministrazione orale, il tempo medio (t max ) per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero di abacavir è di circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazione in soluzione. Non sono state osservate differenze fra la AUC delle compresse o della soluzione. A dosi terapeutiche (300 mg due volte al giorno), la C max allo stato stazionario di abacavir compresse è di circa 3 μg/ml e la AUC in un intervallo posologico di 12 ore è circa 6 μg/ora/ml. La C max della soluzione orale è leggermente più elevata di quella delle compresse. Il cibo ha ritardato l assorbimento e diminuito la C max di abacavir ma non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC). Pertanto Ziagen può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume apparente di distribuzione è risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavir penetra liberamente nei tessuti corporei. Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato la buona penetrazione dell abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC 50 di abacavir che è di 0,08 μg/ml o 0,26 μm. 7

8 Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche. Metabolismo: abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell uomo sono rappresentate dall alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5 -carbossilico e del 5 -glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine. Eliminazione: l emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l 83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione è eliminata nelle feci. Popolazioni speciali: Soggetti con compromissione epatica: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. L analisi dei dati di tollerabilità sostiene l uso di abacavir 300 mg due volte al giorno in pazienti con moderata compromissione epatica. I dati per supportare la dose raccomandata in pazienti con moderata compromissione epatica non sono attualmente disponibili, pertanto la somministrazione di Ziagen deve essere evitata in tali pazienti. Ziagen è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica. Soggetti con compromissione renale: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale. Sulla base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato nei pazienti con malattia renale all ultimo stadio. Bambini: secondo studi clinici condotti in bambini, abacavir è rapidamente e ben assorbito in forma di soluzione orale somministrata ai bambini. I parametri farmacocinetici globali nei bambini sono confrontabili a quelli degli adulti, con una più ampia variabilità nelle concentrazioni plasmatiche. La dose raccomandata per i bambini di età compresa fra tre mesi e 12 anni è di 8 mg/kg due volte al giorno. I dati disponibili sulla tollerabilità sono insufficienti per raccomandare l uso di abacavir nei bambini. Anziani: la cinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Abacavir non si è dimostrato mutageno nei test sui batteri, ma mostrava attività in vitro nel test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel test sul linfoma di topo, e nel test sul micronucleo in vivo. Ciò è in accordo con la nota attività di altri analoghi nucleosidici. Tali risultati indicano che abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni. Non ci sono ancora informazioni sul rischio di insorgenza di tumori negli animali, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento. Negli studi di tossicologia preclinica il trattamento con abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico. Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e femminile. 8

9 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, magnesio stearato, silice colloidale anidra Rivestimento: triacetina, metilidrossipropilcellulosa, titanio biossido, polisorbato 80, ossido di ferro giallo 6.2 Incompatibilità Non pertinente 6.3 Periodo di validità 2 anni 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30 C 6.5 Natura e contenuto della confezione Ziagen compresse è disponibile in blister di PVC/alluminio contenenti 60 compresse. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 9

10 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Ziagen 20 mg/ml soluzione orale 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Soluzione orale contenente 20 mg/ml di abacavir come abacavir solfato. Per gli eccipienti vedi FORMA FARMACEUTICA Soluzione orale La soluzione orale è una soluzione acquosa giallastra da limpida a leggermente opalescente con un aroma di fragola e banana. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ziagen è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell Immunodeficienza Umana (HIV). La dimostrazione dell utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di studi condotti in pazienti mai sottoposti a trattamento che ricevevano una terapia di combinazione con lamivudina e zidovudina.(vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell infezione da HIV. La dose raccomandata di Ziagen negli adulti è di 15 ml (300 mg) due volte al giorno. Ziagen può essere assunto con o senza cibo. Ziagen è disponibile anche in compresse. Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con disfunzione renale Tuttavia, Ziagen deve essere evitato in pazienti con malattia renale all ultimo stadio (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Compromissione epatica: l abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non è richiesto alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con moderata compromissione epatica. Dati per supportare la posologia raccomandata in pazienti con moderata compromissione epatica non sono attualmente disponibili, pertanto la somministrazione di Ziagen deve essere evitata in tali pazienti. Ziagen è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica. Anziani: Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. 10

11 4.3 Controindicazioni Ziagen è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all abacavir o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti della soluzione orale. Ziagen è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Reazione di ipersensibilità: Negli studi clinici circa il 3% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese. Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento sistemico multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati più frequentemente includono sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea, o dolori addominali, stato di torpore e malessere (vedi 4.8 Effetti indesiderati). Le reazioni di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con abacavir mediante consultazione medica ogni due settimane. Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). Questo perchè potrebbe essere difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir. I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità durante la terapia, DEVONO sospendere immediatamente il trattamento. Ziagen NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità provoca un immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità I pazienti devono essere informati della possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte. I pazienti devono essere avvisati dell importanza di assumere regolarmente Ziagen. I pazienti che sviluppino sintomi o segni possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilità DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE. Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Ziagen. Un cartellino di avvertimento è anche incluso in questa confezione. Si deve ricordare ai pazienti l importanza di rimuoverlo e di portarlo sempre con loro. Per evitare la riassunzione di Ziagen, si deve richiedere ai pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilità, di restituire al farmacista le compresse o la soluzione orale di Ziagen rimanenti. Con l uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Il trattamento deve essere interrotto in caso di rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolico/lattica ad eziologia ignota. Sintomi non gravi a carico dell apparato digerente come nausea, vomito, dolore addominale, potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. 11

12 Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti. I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare l uso di Ziagen nei bambini. In questa popolazione le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare. I dati a supporto dell uso di Ziagen in pazienti con compromissione epatica moderata non sono attualmente disponibili, pertanto, la somministrazione di Ziagen deve essere evitata in questi pazienti. Ziagen non deve essere somministrato in pazienti con malattia renale all ultimo stadio (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Ziagen soluzione orale contiene 340 mg/ml di sorbitolo. Quando viene somministrato secondo le dosi raccomandate, ogni dose di 15 ml contiene circa 5 g di sorbitolo. Questo prodotto non è raccomandato per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio. Il sorbitolo può causare disturbi di stomaco e diarrea. I pazienti che ricevono Ziagen od altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all HIV. I pazienti vanno avvertiti che l attuale terapia antiretrovirale, Ziagen compreso, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'hiv ad altri soggetti, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono, pertanto, continuare ad adottare le adeguate precauzioni. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir, e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi clinici non è stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina. Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital, e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell etanolo. I composti retinoidi sono eliminati attraverso l alcool deidrogenasi. L interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata. 12

13 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza: la sicurezza d impiego di abacavir durante la gravidanza umana non è stata stabilita. E stato dimostrato nell animale che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati. Nel ratto, ma non nel coniglio, si è verificata tossicità per l embrione in sviluppo e per il feto. Le rilevazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale, un incremento delle modificazioni/malformazioni dell apparato scheletrico, morti precoci intra-uterine e nati morti. Non è raccomandato l uso di ziagen in donne in gravidanza. Allattamento: abacavir ed i suoi metaboliti sono secreti nel latte delle femmine di ratto che allattano. Ci si aspetta che questi siano secreti anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza dell abacavir somministrato a bambini di età inferiore a 3 mesi. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Ziagen. Inoltre, gli esperti raccomandano che ove è possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell HIV. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine. 4.8 Effetti indesiderati Per molti degli eventi avversi, non è chiaro se essi siano correlati a Ziagen a causa dell ampia gamma di medicinali usati nel trattamento della malattia da HIV o se siano conseguenza della malattia stessa. I seguenti effetti indesiderati, verificatisi in più del 10% dei pazienti sono probabilmente correlabili a Ziagen: nausea, vomito, stato di torpore ed affaticamento. Altri eventi avversi comunemente riportati sono stati febbre, cefalea, diarrea ed anoressia. In generale, gli effetti indesiderati erano di natura transitoria e non costituivano una limitazione al trattamento. La maggioranza era di gravità lieve o moderata. Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo. Con l uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica. Ipersensibilità: Negli studi clinici, circa il 3% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e /o rash ( generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome. Altri segni e sintomi osservati più frequentemente includono sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e dolori addominali) e stato di torpore o malessere. Le reazioni di ipersensibilità potevano verificarsi senza rash o febbre. Altri segni e sintomi possono includere sintomi respiratori (dispnea, tosse, respiro corto), sintomi muscoloscheletrici (mialgia, artralgia), cefalea, parestesie ed edema. Altre rilevazioni all esame obiettivo, possono includere linfoadenopatia ed occasionalmente lesioni delle membrane mucose (congiuntivite ed ulcerazione della bocca) ed ipotensione. Le anomalie di laboratorio che possono accompagnare l ipersensibilità all abacavir comprendono alterazione dei parametri di funzionalità epatica, creatin-fosfochinasi, creatinina o linfopenia. Insufficienza renale e anafilassi sono stati riportati in associazione con le reazioni di ipersensibilità. 13

14 Si considerava inizialmente che alcuni pazienti con reazione di ipersensibilità avessero infezioni virali come la sindrome simil-influenzale, gastroenteriti, o sindromi respiratorie, e pertanto i pazienti con tali sindromi devono essere attentamente controllati. I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane. I fattori di rischio che possono predire l evento o la gravità dell ipersensibilità all abacavir non sono stati identificati. Tuttavia è probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell importanza di assumere regolarmente Ziagen. I sintomi correlati a tale reazione di ipersensibilità peggiorano con la continuazione della terapia e generalmente si risolvono alla sospensione di Ziagen. La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. I pazienti che sviluppano reazione di ipersensibilità DEVONO interrompere Ziagen e NON DEVONO PIÙ riassumerlo. Ogni paziente deve essere avvertito riguardo alla reazione di ipersensibilità all abacavir (vedi 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego). 4.9 Sovradosaggio Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg, senza rilevare reazioni avverse inattese. Gli effetti di dosi più elevate non sono noti. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi. 5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico, codice ATC: J05A F06 Abacavir è un analogo nucleosidico inibitore della trascrittasi inversa. E un antivirale selettivo contro il virus HIV-1 e HIV-2, compresi gli isolati HIV-1 con ridotta suscettibilità alla zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il suo meccanismo di azione in relazione all HIV consiste nella inibizione dell enzima trascrittasi inversa dell HIV, che conduce alla terminazione dell allungamento della catena ed alla interruzione del ciclo di replicazione virale. Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e zidovudina. Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, zalcitabina, lamivudina e stavudina. Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F). La resistenza virale all abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro ed in vivo, poiché richiede mutazioni multiple per raggiungere un aumento di 8 volte della IC 50 sul virus selvaggio, che possa essere significativo a livello clinico. Isolati resistenti all abacavir possono anche mostrare ridotta sensibilità alla lamivudina, zalcitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina ed alla stavudina. 14

15 E improbabile la resistenza crociata fra abacavir e gli inibitori della proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. E stata dimostrata una ridotta sensibilità all abacavir in ceppi isolati in clinica di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi ed erano resistenti. I ceppi isolati in clinica con tre o più mutazioni associate agli inibitori nucleosidici della trascrittasi sono difficilmente suscettibili all abacavir. Esperienza clinica Nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali, trattati con abacavir in associazione con lamivudina e zidovudina, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (<400copie/ml) era approssimativamente del 70% (analisi su intention to treat a 48 settimane) con un corrispondente aumento delle cellule CD4. In uno studio clinico della durata di 48 settimane in pazienti mai sottoposti a trattamento, l associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale simile all associazione con indinavir, lamivudina e zidovudina. In pazienti esposti in maniera moderata alla terapia antiretrovirale l aggiunta di abacavir alla terapia antiretrovirale di associazione ha fornito un modesto beneficio nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano 0,44log 10 copie/ml a 16 settimane). In pazienti pesantemente pre-trattati con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, l efficacia di abacavir è molto bassa. Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di associazione, dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell HIV-1 con una resistenza crociata all abacavir. La tollerabilità e l efficacia di Ziagen in diversi regimi di differenti associazioni di più farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in particolare nella combinazione con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa). L abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche)e ha mostrato di ridurre i livelli di HIV-1RNA nel liquor. Tuttavia non si è visto alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche quando esso veniva somministrato in pazienti con dementia complex da HIV. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: abacavir è ben assorbito ed in maniera rapida dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta dell abacavir orale negli adulti è di circa l 83%. Dopo somministrazione orale, il tempo medio (t max ) per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero di abacavir è di circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazione in soluzione. Non sono state osservate differenze fra la AUC delle compresse o della soluzione. A dosi terapeutiche (300 mg due volte al giorno), la C max allo stato stazionario di abacavir compresse è di circa 3 μg/ml e la AUC in un intervallo posologico di 12 ore è circa 6 μg/ora/ml. La C max della soluzione orale è leggermente più elevata di quella delle compresse. Il cibo ha ritardato l assorbimento e diminuito la C max di abacavir ma non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC). Pertanto Ziagen può essere assunto con o senza cibo. Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume apparente di distribuzione è risultato circa 0,8 l/kg, ad indicare che abacavir penetra liberamente nei tessuti corporei. Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato la buona penetrazione dell abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%. Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC 50 di abacavir che è di 0,08 μg/ml o 0,26 μm. 15

16 Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche. Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche. Metabolismo: abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato. Le vie metaboliche principali nell uomo sono rappresentate dall alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5 -carbossilico e del 5 -glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine. Eliminazione: l emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir. L eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. I metaboliti e l abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l 83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione è eliminata nelle feci. Popolazioni speciali: Soggetti con compromissione epatica: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato. L analisi dei dati di tollerabilità sostiene l uso di abacavir 300 mg due volte al giorno in pazienti con moderata compromissione epatica. I dati per supportare la dose raccomandata in pazienti con moderata compromissione epatica non sono attualmente disponibili, pertanto la somministrazione di Ziagen deve essere evitata in tali pazienti. Ziagen è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica. Soggetti con compromissione renale: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato. La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale. Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale. Sulla base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato nei pazienti con malattia renale all ultimo stadio. Bambini: secondo studi clinici condotti nei bambini, abacavir è rapidamente e ben assorbito in forma di soluzione orale somministrata ai bambini. I parametri farmacocinetici globali nei bambini sono confrontabili a quelli degli adulti, con una più ampia variabilità nelle concentrazioni plasmatiche. La dose raccomandata per i bambini di età compresa fra tre mesi e 12 anni è di 8 mg/kg due volte al giorno. I dati disponibili sulla tollerabilità sono insufficienti per raccomandare l uso di abacavir nei bambini. Anziani: la cinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Abacavir non si è dimostrato mutageno nei test sui batteri, ma mostrava attività in vitro nel test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel test sul linfoma di topo, e nel test sul micronucleo in vivo. Ciò è in accordo con la nota attività di altri analoghi nucleosidici. Tali risultati indicano che abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni. Non ci sono ancora informazioni sul rischio di insorgenza di tumori negli animali, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento. Negli studi di tossicologia preclinica il trattamento con abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta. Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico. Inoltre non è stata osservata nell uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico. Uno studio di fertilità nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilità maschile e femminile. 16

17 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Sorbitolo 70%, saccarina sodica, sodio citrato, acido citrico anidro, metil paraidrossibenzoato, propil paraidrossibenzoato, glicole propilenico, maltodestrina, acido lattico, gliceril triacetato, aromi naturali e artificiali di fragola e banana, acqua depurata 6.2 Incompatibilità Non pertinente 6.3 Periodo di validità 2 anni Eliminare la soluzione orale due mesi dopo la prima apertura 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30 C 6.5 Natura e contenuto della confezione Ziagen soluzione orale è fornito in flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino, contenente 240 ml di soluzione orale. Alla confezione sono acclusi anche una siringa dosatrice in polipropilene da 10 ml ed un adattatore in polietilene 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione Per la misurazione accurata della dose prescritta di soluzione orale viene fornita una siringa dosatrice. Le istruzioni per l uso sono incluse nella confezione. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 17