RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO. (Guideline III/9163/89)

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO (Guideline III/9163/89) 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE Ancotil 2.5 g/250 ml soluzione per infusione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un flacone da 250 ml contiene: Principio attivo: flucitosina 2,5 g 3. FORMA FARMACEUTICA Ancotil è disponibile in flaconi per infusione endovenosa. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni Terapeutiche Ancotil è indicato per il trattamento delle seguenti gravi infezioni provocate da ceppi sensibili di miceti patogeni: - candidiasi generalizzata - criptococcosi - cromoblastomicosi. 4.2 Posologia e Modo di Somministrazione Via endovenosa In assenza di alterazioni della funzionalità renale la dose singola di Ancotil è di 37,5-50 mg/kg da ripetere ogni 6 ore mediante infusione endovenosa lenta (20-40 minuti). Insufficienza renale Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, le singole dosi dovranno essere somministrate ad intervalli maggiori, secondo lo schema seguente: Clearance della creatinina Intervallo tra dosi singole di 50 mg/kg (dose massima) Oltre 40 ml 6 ore ml/min 12 ore ml/min 24 ore meno di 10 ml/min Prima dose seguita a distanza di 12 ore dalla determinazione di flucitosina nel siero. Somministrazione delle dosi successive in modo da mantenere la concentrazione sierica fra 25 e 50 µg per ml (metodi di determinazione di Ancotil nei liquidi biologici descritto da Schönebeck e coll. Chemotherapy, 18, ,1973). Ancotil viene eliminato in gran parte con l'emodialisi e la dialisi peritoneale. Per tale motivo, nei pazienti sottoposti a trattamento dialitico, la somministrazione di Ancotil deve essere ripetuta dopo ogni seduta. 1

2 4.3 Controindicazioni Ancotil non deve essere somministrato a pazienti con accertata ipersensibilità al farmaco o verso qualcuno degli eccipienti. La somministrazione concomitante di Ancotil con farmaci nucleosidici antivirali (ad es. brivudina, sorivudina e i loro analoghi) è controindicata (vedi paragrafi 4.4 e 4.5). 4.4 Speciali Avvertenze e Precauzioni per l uso Il prodotto deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. In tutti i pazienti è necessario eseguire un accurato monitoraggio della funzionalità renale ed epatica e del quadro ematico prima di iniziare e durante il trattamento. Poiché Ancotil va usato con molta prudenza nei pazienti con disfunzioni renali, occorre in questi casi determinare la clearance della creatinina endogena prima di iniziare il trattamento: la posologia dovrà essere adattata allo schema indicato nella tabella (vedi paragrafo 4.2). Qualsiasi farmaco che riduca la filtrazione glomerulare determina inevitabilmente un allungamento del tempo di emivita biologica della flucitosina, essendo questa sostanza eliminata pressoché esclusivamente per via renale. In queste circostanze si rendono perciò indispensabili regolari controlli della clearance della creatinina e gli opportuni aggiustamenti posologici dell'ancotil in base ai valori trovati. Ancotil va somministrato con prudenza nei pazienti con depressione midollare e in quelli in cui esista il rischio di depressione midollare e cioè con malattie del sangue o sottoposti ad irradiazioni o infine sotto trattamento con farmaci mielotossici. Come regola generale, la terapia con Ancotil deve comportare frequenti controlli della funzionalità epatica e della formula ematica. Quest'ultima va controllata giornalmente allorchè Ancotil, che di per se stesso può provocare l'insorgenza di leucopenia (in particolare neutropenia con trombocitopenia), venga somministrato contemporaneamente a citostatici. A causa dell elevato contenuto di cloruro di sodio, Ancotil può essere dannoso per i pazienti che si devono sottoporre a una dieta povera di sodio. La flucitosina viene metabolizzata a 5-fluorouracile. La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) costituisce un enzima chiave coinvolto nel metabolismo e nella eliminazione di fluorouracile. Pertanto, il rischio di grave tossicità con il farmaco è aumentato quando Ancotil viene usato in soggetti con deficienza della DPD. La determinazione dell attività dell enzima DPD deve essere presa in considerazione quando la tossicità del farmaco è stata confermata o ve ne è il sospetto. Qualora vi sia il sospetto di tossicità dovuta al farmaco, deve essere presa in considerazione l interruzione del trattamento con Ancotil. Deve trascorrere un intervallo di almeno quattro settimane tra la sospensione del trattamento a base di brivudina, sorivudina o un loro analogo e la somministrazione di Ancotil. Nei pazienti che ricevono fenitoina ed Ancotil allo stesso tempo bisogna monitorare regolarmente i livelli plasmatici di fenitoina per escluderne un eventuale aumento (vedi paragrafo 4.5) Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini dei bambini. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L'associazione di Ancotil e di amfotericina B ha evidenziato, in numerosi ceppi, un reciproco potenziamento degli effetti singoli in vivo e in vitro delle due sostanze. Il potenziamento si manifesta con particolare evidenza nel caso di patogeni scarsamente sensibili alla flucitosina da sola. Il meccanismo del sinergismo dovrebbe essere riconducibile all'aumentata penetrazione della flucitosina attraverso le membrane cellulari dei miceti sotto l'influenza dell'amfotericina B. Di conseguenza l'azione nociva, esercitata dall'amfotericina B sulle membrane cellulari fungine, verrebbe potenziata dalla flucitosina. In caso di trattamento associato Ancotil-amfotericina B, i due farmaci vanno somministrati separatamente. L'attività antimicotica dell'ancotil è inibita dalla somministrazione del citostatico citarabina. 2

3 La brivudina, sorivudina ed i loro analoghi sono potenti inibitori della DPD, un enzima che metabolizza il fluorouracile. Dato che il fluoro uracile è un metabolita della flucitosina, la somministrazione concomitante di questi farmaci con Ancotil è controindicata ( vedi paragrafi 4.3 e 4.4). In seguito alla somministrazione concomitante di fenitoina e di fluoro uracile (metabolita della flucitosina) per via endovenosa, è stato segnalato un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina, che induce sintomi di intossicazione da fenitoina (vedi paragrafo 4.4). 4.6 Gravidanza ed Allattamento L'innocuità di Ancotil in gravidanza non è stata ancora comprovata: per questa ragione, prima di prescrivere il prodotto in caso di gravidanza, di allattamento e nelle donne in età feconda, gli eventuali rischi dovranno essere valutati rispetto ai vantaggi terapeutici. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull uso di macchinari Non sono stati finora segnalati effetti del farmaco su tali attività. 4.8 Effetti Indesiderati Durante il trattamento con Ancotil possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea ed esantemi. In qualche caso sono state segnalate alterazioni ematologiche, soprattutto anemia, leucopenia e trombocitopenia, come pure un aumento degli enzimi epatici. Meno frequentemente confusione, allucinazioni, cefalea, torpore e vertigini. In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità. 4.9 Sovradosaggio Non si conoscono casi di sovradosaggio volontario di Ancotil. Nei casi di sovradosaggio relativo, causati da disfunzioni renali esiste, nei pazienti predisposti, un maggior rischio di comparsa di effetti secondari sia come frequenza che gravità. Questi effetti secondari sono comunque di regola rapidamente reversibili con opportuni aggiustamenti posologici o con l'interruzione del trattamento. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE Proprietà farmacodinamiche Ancotil è attivo in vivo e in vitro contro Candida, Cryptococcus ed Aspergillus e contro gli agenti della cromoblastomicosi. Dopo essere stato assorbito dalle cellule patogene, viene trasformato in 5-fluoro-uracile, al quale è dovuta l'attività antimicotica. La maggior parte dei ceppi di miceti isolati in Europa da pazienti non ancora trattati con Ancotil (93% dei casi di candidiasi, oltre il 96% dei casi di criptococcosi) si è rivelata sensibile alla flucitosina. La concentrazione minima inibente nei confronti di questi microorganismi è generalmente compresa fra 0,03 e 12,5 µg/ml. Una resistenza alla flucitosina può svilupparsi, in corso di trattamento con Ancotil, in ceppi inizialmente sensibili. E' perciò consigliabile eseguire test di sensibilità all'inizio della terapia e ad intervalli regolari durante la terapia stessa: a tale scopo è assolutamente necessario utilizzare mezzi di coltura esenti da antagonisti, quali ad esempio i terreni colturali descritti da Scholer (Mycosen,13, ,1970) e Shadomy (Appl.Microbiol.,17, , 1969) Proprietà farmacocinetiche L'emivita della flucitosina è di 5 ore. Essa diffonde bene nei liquidi biologici, compreso il liquido cefalorachidiano. Nei soggetti con funzionalità renale normale, la flucitosina viene eliminata principalmente per via renale: l'escrezione avviene per filtrazione glomerulare senza assorbimento o secrezione tubulare. In media il 90% della dose somministrata viene eliminata con le urine nel giro di 48 ore, in forma pressoché totalmente immodificata. Piccolissime quantità sono state ritrovate nelle feci. 5.3 Dati preclinici di sicurezza 3

4 La tossicità acuta della flucitosina per os è stata valutata nel ratto, nel topo e nel coniglio. La DL50 nel topo e nel ratto è >4000 mg/kg; nel coniglio >300 mg/kg. La tossicità cronica è stata valutata somministrando per os a cani dosaggi giornalieri fino a 500 mg/kg per 4 settimane: è stata riscontrata lieve anemia accompagnata o meno da leucopenia; la somministrazione per os a scimmie cebus di dosaggi giornalieri fino a 400 mg/kg per 13 settimane non ha determinato manifestazioni patologiche. La somministrazione ripetuta nella ratta gravida ha provocato danni fetali. Non sono stati dimostrati fenomeni analoghi nel topo. 6. Informazioni farmaceutiche Lista degli eccipienti Un flacone da 250 ml contiene: trometamolo 305 mg sodio cloruro 2012,5 mg acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 250 ml Incompatibilità La soluzione di Ancotil infusione endovenosa non deve essere miscelata con altri farmaci. 6.3 Validità 2 anni: La data di scadenza si riferisce a confezionamento integro e correttamente conservato. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Ancotil flaconi da 250 ml per infusione endovenosa da conservarsi unicamente fra 18 e 25 C. - Conservazione al di sotto dei 18 C: si può avere la formazione di un precipitato. Non utilizzare in caso di formazione di precipitato. - Conservazione al di sopra dei 25 C: la flucitosina può trasformarsi in maniera non evidente in 5-fluorouracile, citostatico. 6.5 Natura e contenuto del contenitore: Flacone di vetro, chiuso con tappo perforabile di materiale elastomero ancorato al flacone mediante ghiera metallica anulare che ne impedisce l apertura. I flaconi sono racchiusi in un contenitore di polistirolo, a sua volta racchiuso in un astuccio di cartone, assieme al foglietto illustrativo. Ancotil flaconi da 250 ml per infusione endovenosa 5 flaconi (250 ml) di soluzione per infusione e.v. all'1% (pari a flucitosina 2,5 g.) 6.6 Istruzioni per l uso Nessuna particolare istruzione per l uso 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Meda Pharma SpA Via Felice Casati Milano 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Ancotil 5 flaconi da 250 ml AIC n : DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Ancotil 5 flaconi da 250 ml data del rinnovo: Giugno EVENTUALE TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO D.R.P. 309/90 Sostanza non soggetta alla disciplina del DPR 309/ REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO 4

5 La vendita avviene su presentazione di ricetta medica ripetibile. 12 DATA DELLA REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO 07/2011 5