UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MILANO. Facoltà di medicina e chirurgia Master Cure palliative al termine della vita

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Aniello Salerno
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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI MILANO Facoltà di medicina e chirurgia Master Cure palliative al termine della vita USO DI MELATONINA NELLA PALLIAZIONE DEI DISTURBI DEL RITMO SONNO/VEGLIA IN HOSPICE Tesi di : MARCO CERESA Medico Chirurgo Relatore : Dr. AGOSTINO ZAMBELLI Anno accademico

2 1.0 INTRODUZIONE La melatonina pare essere una delle principali sostanze implicate nella regolazione dei complessi ritmi secondo i quali l organismo umano organizza le strategie biochimiche atte a mantenere un corretto equilibrio delle proprie funzioni biologiche e psichiche in rapporto alle variazioni ritmiche ambientali che lo circondano. È frequente il constatare che quanto più l uomo si avvicina alla totale perdita delle proprie funzioni biologiche, con l approssimarsi della morte fisica, tanto più perde il controllo e la corretta ritmicità fisiologica. Sarebbe quindi interessante considerare il supporto, che potrebbe essere dato, dalla somministrazione esogena di melatonina, molecola implicata in vaste funzioni regolatorie, proprio nel momento in cui esse vengono progressivamente ad essere sempre più carenti. Recentemente è apparso un articolo sulla rivista America Journal of Hospice and Palliative care dal titolo The terapeutic application of melatonin in supportive care and palliative medicine (Mahmud et al. 2005), in cui vengono riportati i risultati di alcuni studi presenti in letteratura sull argomento, con l auspicio di stimolare ulteriori ricerche in questo campo, trattandosi di una molecola definita sicura, almeno nell uso a breve termine (Buscemi 2002) e con molti potenziali benefici. Secondo Mahmud infatti l intervento farmacologico sui ritmi circadiani e la gestione dei disordini di tali ritmi può essere promettente, quindi la melatonina,agendo da potente cronobiotico con la proprietà di resettare i ritmi circadiani, potrebbe avere importanti applicazioni. La sua somministrazione esogena in appropriato orario riproduce i livelli che normalmente dovrebbero esserci. Importanti eventi fisiologici quali divisione cellulare, apoptosi, funzione immunitaria, e tutti gli altri eventi biologici sarebbero regolarmente programmati in relazione ai ritmi circadiani dalla melatonina (Mahmud et al. 2005). Ne è nata quindi l idea di valutare, durante la somministrazione di melatonina, un possibile miglioramento della Qol percepita dai pazienti in condizioni di terminalità, soprattutto con l intento di valutare il ritmo sonno-veglia, la fatigue, lo stato d animo ecc. 3

3 2.0 FISIOLOGIA E MELATONINA La melatonina è una molecola onnipresente ed estesamente distribuita nel regno della natura, è funzionalmente attiva in animali, piante, ed organismi unicellulari. Può essere estratta da semi e da un certo numero di piante e la sua concentrazione in essi è di diversi ordini di grandezza più elevata del valore notturno nel plasma umano. Nella maggior parte dei vertebrati ed anche nell uomo, la melatonina è sintetizzata primariamente nella ghiandola pineale che la secerne in relazione al ritmo circadiano di luce/buio. I pinealociti svolgono funzione di "trasduttori neuroendocrini" che secernono melatonina durante la fase buia del ciclo giorno/notte, pertanto tale sostanza è stata definita l ormone dell oscurità. Essendo principalmente secreta di notte è inevitabilmente implicata, almeno nell uomo, nella regolamentazione del sonno, così come in un certo numero di altre attività fisiche cicliche. (Pandi et al 2006). In effetti fino a tempi recenti, il tempo del buio, per l uomo, corrispondeva a quello del riposo e del sonno ristoratore delle fatiche fisiche della giornata; la melatonina quindi potrebbe essere una sorta di segnale che comunica a tutto il corpo l inizio di un tempo meno attivo e più ristoratore delle energie spese. Essendo i cicli giorno/notte variabili in relazione alle stagioni, la melatonina eserciterebbe sia il ruolo di scandire "il tempo del giorno" ma anche "il tempo dell'anno" (avrebbe quindi entrambe le funzioni di orologio e calendario ) a tutti tessuti, sarebbe quindi il pace-maker cronologico del corpo. Non solo, considerando anche i diversi livelli secretivi di melatonina esistenti nei vari periodi della vita umana (maggiore secrezione durante l infanzia, poi in calo costante dal periodo puberale in poi, sino a livelli sempre più bassi nella vecchiaia), se ne deduce una diversa risposta adattativa del corpo sia alle variazioni stagionali che circadiane, in relazione all età. Un ruolo perturbativo, in questo equilibrio dinamico tra il corpo umano, in relazione alla sua età biologica, ai cicli ambientali quotidiani ed annuali lo eserciterebbero molte patologie. Infatti, variazioni importanti nei livelli secretivi di melatonina, si riscontrano nel corso di varie gravi malattie che possono colpire l uomo, in particolare esistono studi clinici che riscontrano diminuzioni del picco notturno di melatonina nei tumori, ma anche nell HIV. Probabilmente proprio tale alterazione è almeno concausa degli squilibri dei ritmi circadiani, frequenti in queste patologie ed aventi sicuro impatto negativo sulla qualità 4

4 della vita percepita, sia per l alterata ritmicità sonno/veglia, sia probabilmente per l alterazione delle funzioni biologiche esplicate dalle secrezioni ormonali notturne che vengono ad essere carenti; il risultato può essere una diminuita capacità dell organismo di affrontare lo stress correlato alle turbative dell omeostasi indotte dalla malattia. l omeostasi non è ovviamente una condizione di staticità, bensì un susseguirsi dinamico ritmico caratterizzato da un continuo passaggio da un equilibrio instabile ad un altro in maniera armoniosa. Probabilmente la ghiandola pineale ( sinergicamente a tutto il sistema neuroendocrino) con le sue secrezioni circadiane di almeno 4 sostanze indoliche diverse a seconda dei momenti della giornata (delle quali la più nota e disponibile è la melatonina, l unica secreta di notte) dispone il fisico al migliore adattamento possibile in quel momento. Va inoltre rilevato che, dall avvento dell illuminazione artificiale, sono intervenute importanti alterazioni dei ritmi secretivi di melatonina nel corpo umano, infatti tale secrezione è interrotta dalla luce artificiale, in particolare da quelle luci che contengono lunghezza d onda nell ambito del blu (lunghezza d onda ben rappresentata nelle lampade non ad incandescenza). Più precisamente, il livello ematico di melatonina, viene ridotto in maniera dose dipendente a partire da una intensità luminosa di 200 lux, sino ad arrivare al blocco secretivo completo con luminosità >2500 lux. 2.1 Ghiandola Pineale e melatonina La melatonina è prodotta in diverse aree dell organismo, ma i suoi livelli nel sangue sono regolati anzitutto dalla secrezione pinealica. La ghiandola pineale è una ghiandola endocrina delle dimensioni di una nocciola, situata tra i due emisferi cerebrali, di fronte al cervelletto nell area posterodorsale del diencefalo, essa secerne, con ritmicità circadiana, varie sostanze ormonali (di notte la melatonina e di giorno in successione altri 3 sostanze indoliche). La melatonina venne isolata nel 1958 da estratti di ghiandola pineale come sostanza che risultò in grado di schiarire la pelle di anfibi e pesci agendo sui melanociti, da qui derivò il suo nome. corrisponde alla molecola N-acetil-5-metossiserotonina. 5

5 Le modalità con cui la presenza di luce inibisce la sintesi di melatonina, mentre la sua assenza la stimola, sono peculiari. La luce recepita dalla retina genera segnali elettrici che attraverso i nuclei paraventricolari raggiungono i nuclei soprachiasmatici che a loro volta inviano fibre nel midollo spinale per poi proseguire nel ganglio cervicale superiore del SNS ed infine terminare a livello dei pinealociti. L assenza di luce risulta in un aumento della secrezione di NA che, agendo su recettori beta-adrenergici espressi sui pinealociti, attiva due enzimi: la N-acetiltrasferasi e l idrossi-o-metiltrasferasi che convertono la serotonina in melatonina. (Pandi-Perumal, Srinivasan, Maestroni et al. 2006). Và rilevato che il meccanismo nervoso che regola il ritmo circadiano della melatonina non ha come punto di partenza la funzione visiva. Infatti, recentemente (Berson 2002) è stato scoperto che nella parte anteriore della retina esiste un terzo tipo di cellule sensibili alla radiazione luminosa: tali cellule, a differenza dei coni e bastoncelli siti nella parte posteriore della retina, sono di tipo neuronale e contengono un pigmento, la melanopsina, sensibile alla luce nella lunghezza d onda del blu ( nm). Sono queste cellule ganglionari della retina, non implicate nella visione, che quando eccitate dalla luce blu, lanciano stimoli attraverso i loro assoni connessi ai nuclei sopraschiasmatici e da essi attraverso le descritte vie simpatiche beta adrenergiche stimolano la ghiandola pineale, interrompendo la produzione di melatonina (Berson 2003, Berson, Dunn et al. 2002, Berson 2002). L incremento secretivo notturno di melatonina inizia intorno alle ore 20, cresce fino ai valori massimi delle 3-4 del mattino, per poi scendere ai minimi livelli diurni. Come già accennato tale secrezione varia a seconda dell età. Al di sotto dei 3 mesi la secrezione di melatonina è molto scarsa. Nell infanzia la secrezione aumenta e diviene circadiana con un picco notturno più alto tra 1-3 anni (325 pg/ml), dopo di che essa declina gradualmente sino a quando ha un deciso calo in 6

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