Rosa Anna Vacca Daniela Valenti Lidia de Bari Domenico De Rasmo Domenico Marzulli

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1 IL SISTEMA OXPHOS MITOCONDRIALE E VIE DI REGOLAZIONE: TARGET PER NUOVI FARMACI NELLE MALATTIE DEL NEUROSVILUPPO E PROLIFERATIVE Personale IBBE Rosa Anna Vacca Daniela Valenti Lidia de Bari Domenico De Rasmo Domenico Marzulli Finanziamenti Molecular determinants and mitochondrial bioenergetics in Down syndrome ( ) Oxidative stress and mitochondrial dysfunctions in Down Syndrome ( ) PRIN-MIUR ( ) Regolazione genica e metabolica dell equilibrio redox nella sindrome di Down FIRB-MERIT ( ) FaReBio di Qualità ( ) Farmaci Innovativi Collaborazioni Sindrome di Down Sergio Papa Associato IBBE Anna Signorile Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari Alexandra Herrion-Caude INSERM UMR 163, Università Descartes di Parigi Leonardo Rossi Dipartimento di Morfologia Umana e Biologia Applicata, Università di Pisa Andrea Contestabile Dipartimento di Neuroscienze e Brain Technology, IIT, Genova Sindrome di Rett e X-Fragile Giovanni Laviola e Bianca De Filippis Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità, Roma Maria Vincenza Catania Istituto di Scienze Neurologiche (ISN-CNR), Catania Malattie proliferative Laura Moro Dipartimento di Scienze del Farmaco, Università del Piemonte orientale Amedeo Avogadro, Novara

2 STUDI IN VITRO ED EX VIVO Identificazione di nuove molecole ad azione antitumorale che agiscono attraverso la modulazione del metabolismo energetico mitocondriale Cellule umane di mesotelioma pleurico maligno epitelioide (REN) e bifasico (MSTO-211H) Sistemi modello utilizzati Cellule umane di cancro prostatico androgeno insensibile (PC-3) and androgeno sensibile (LNCaP) Studio dei meccanismi molecolari responsabili di disfunzioni mitocondriali e stress ossidativo in malattie genetiche associate a disabilità intellettiva. Identificazione di new drugs per contrastare il deficit di energia e lo stress ossidativo che hanno come target il sistema OXPHOS mitocondriale Fibroblasti isolati da cute e linfociti isolati da sangue periferico di pazienti con sindrome di Down Progenitori dei neuroni isolati dall ippocampo di un modello murino di sindrome di Down Sistemi modello utilizzati Aree del cervello (corteccia ippocampo, cervelletto e striato) isolate da modelli murini di sindrome di Rett e X-Fragile Drugs: epigallocatechina 3-gallato (EGCG), resveratrolo, omega-3 fish oil, CNF1, LP211 STUDI PRECLINICI Effetto di molecole selezionate in vitro, in modelli murini di sindrome di Rett e di Down: azione sulle abilità cognitive e su parametri di stress ossidativo e bioenergetica Collaborazione con IIT (sindrome di Down) Collaborazione con ISS (sindrome di Rett)

3 The energy metabolism in normal DS e EGCG-trated DS cells

4 RICERCA APPLICATA CLINICA Trial Clinico in gruppi di soggetti con sindrome di Down (età pediatrica e giovani adulti) Studio degli effetti della supplementazione dietetica con nutraceutici Valutazione: tollerabilità; quadro clinico generale; parametri di stress ossidativo e funzionalità mitocondriale; aspetto cognitivo/comportamentale Collaborazioni Dipartimento di Pediatria Università Federico II, Napoli; Dipartimento di Medicina Specialistica, Diagnostica e Sperimentale, Università di Bologna BIOTECNOLOGICA Progettazione biotecnologica di nuovi farmaci mediante incapsulamento con matrici vegetali di principi attivi naturali: studi funzionali e di stabilità Collaborazione Istituto di Scienze delle Produzioni Alimentari (ISPA- CNR), Lecce

5 Sindrome di Down Pubblicazioni 1. Valenti D, de Bari L, de Rasmo D, Signorile A, Henrion-Caude A, Contestabile A, Vacca RA. (2016) The polyphenols resveratrol and epigallocatechin-3-gallate restore the severe impairment of mitochondria in hippocampal progenitor cells from a Down syndrome mouse model. Biochim Biophys Acta. 1862(6): Valenti D, Vacca RA (2015) Green tea EGCG plus fish oil omega-3 dietary supplements rescue mitochondrial dysfunctions and are safe in a Down's syndrome child. Clin Nutr. 34: Valenti D, de Bari L, De Filippis B, Henrion-Caude A, Vacca RA (2014) Mitochondrial dysfunction as a central actor in intellectual disability-related diseases: an overview of Down syndrome, autism, Fragile X and Rett syndrome. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 46: Valenti D, de Bari L, De Filippis B, Ricceri L, Vacca RA (2014) Preservation of mitochondrial functional integrity in mitochondria isolated from small-cryopreserved mouse brain areas. Anal Biochem 444: Valenti D, De Rasmo D, Signorile A, Rossi L, de Bari L, Scala I, Granese B, Papa S, Vacca RA (2013) Epigallocatechin-3-gallate prevents oxidative phosphorylation deficit and promotes mitochondrial biogenesis in human cells from subjects with Down's syndrome. Biochim Biophys Acta (BBA-DIS) 1832:542-52; 6. Granese B, Scala I, Spatuzza C, Valentino A, Coletta M, Vacca RA, De Luca P, Andria G (2013) Validation of microarray data in human lymphoblasts shows a role of the ubiquitin-proteasome system and NF-kB in the pathogenesis of Down syndrome. BMC Med Genomics 6: Valenti D, Manente GA, Moro L, Marra E, Vacca RA (2011) Deficit of complex I activity in human skin fibroblasts with chromosome 21 trisomy and overproduction of reactive oxygen species by mitochondria: involvement of camp/pka signaling pathway. Biochem. J. 435: Valenti D, Tullo A, Caratozzolo MF, Merafina RS, Scartezzini P, Marra E, Vacca RA (2010) Impairment of F1F0-ATPase, adenine nucleotide translocator and adenylate kinase causes mitochondrial energy deficit in human skin fibroblasts with chromosome 21 trisomy. Biochem. J. 431: Sindrome di Rett 1. De Filippis B, Valenti D, de Bari L, De Rasmo D, Musto M, Fabbri A, Ricceri L, Fiorentini C, Laviola G, Vacca RA (2015) Mitochondrial free radical overproduction due to respiratory chain impairment in the brain of a mouse model of Rett syndrome: protective effect of CNF1. Free Radic Biol Med. 83: De Filippis B, Valenti D, Chiodi V, Ferrante A, de Bari L, Fiorentini C, Domenici MR, Ricceri L, Vacca RA, Fabbri A, Laviola G (2015) Modulation of Rho GTPases rescues brain mitochondrial dysfunction, cognitive deficits and aberrant synaptic plasticity in female mice modeling Rett syndrome. Eur Neuropsychopharmacol 25: Malattie proliferative 1. Valenti D, Vacca RA, de Bari L. 3-Bromopyruvate induces rapid human prostate cancer cell death by affecting cell energy metabolism, GSH pool and the glyoxalase system. (2015) J Bioenerg Biomembr. 47(6): Valenti D, de Bari L, Manente GA, Rossi L, Mutti L, Moro L, Vacca RA (2013) Negative modulation of mitochondrial oxidative phosphorylation by epigallocatechin-3 gallate leads to growth arrest and apoptosis in human malignant pleural mesothelioma cells. Biochim Biophys Acta (BBA-DIS) 1832: Manente AG, Valenti D, Pinton G, Jithesh PV, Daga A, Rossi L, Gray SG, O'Byrne KJ, Fennell DA, Vacca RA, Nilsson S, Mutti L, Moro L (2013) Estrogen receptor β activation impairs mitochondrial oxidative metabolism and affects malignant mesothelioma cell growth in vitro and in vivo. Oncogenesis 2:e72.

6 ATTIVITÀ DI TERZA MISSIONE Divulgazione scientifica dei risultati della ricerca a mezzo di: Comunicati stampa Interviste radiofoniche e per testate giornalistiche Partecipazioni attive a incontri pubblici organizzati da associazioni ONLUS in varie città italiane e nell ambito del Festival della Scienza di Genova Progetti didattico-formativi rivolto agli studenti delle scuole primarie e secondarie di primo e secondo grado