FOYE S Principi di Chimica Farmaceutica: L ESSENZIALE

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1 FOYE S Principi di Chimica Farmaceutica: L ESSENZIALE

2 Dello stesso Editore: ABBOTTO/PAGANI Chimica eterociclica ALBERGHINA Questionario di chimica e biochimica ALESCIO Biologia dinamica AMEND/MUNDY/ARMOLD Chimica generale, organica e biologica ARANEO Chimica ARIENTI Le basi molecolari della nutrizione ARIENTI Un compendio di biochimica per le lauree triennali BAUER/BIRK/MARKS Introduzione alla chimica BELLINI/MANUZIO Fisica per le scienze della vita BERCHIESI/SANTINI L acustica molecolare in chimica BERSANI et al. Elementi di fisica BERSANI et al. Fisica biomedica BOLOGNANI Bioenergetica BOLOGNANI/VOLPI Tavole metaboliche BRUNI Farmacognosia generale BRUNI/NICOLETTI Dizionario di erboristeria e di fitoterapia CABRAS/MARTELLI Chimica e tecnologia degli alimenti CABRAS/TUBEROSO Analisi dei prodotti alimentari CALDERA/BURTI Manuale di chimica e biochimica clinica CASTINO/ROLETTO Statistica applicata COOPER La cellula. Un approccio molecolare COZZANI/DAINESE Biochimica degli alimenti e della nutrizione D ISCHIA La chimica inorganica in laboratorio DEWICK Chimica, biosintesi e bioattività delle sostanze naturali DUFF Principi di geofisica DURANTI/PAGANI Enzimologia EVANGELISTI/RESTANI Prodotti dietetici FABBRI La trasformazione chimica FANTONI/BOZZARO/DEL SAL/FERRARI Biologia cellulare e genetica FURLANUT Farmacologia generale e clinica per le lauree triennali GALLI Tossicologia GALZIGNA Introduzione alla biochimica clinica e patologica GALZIGNA Principi di enzimologia GARRETT Biochimica HAGE/CARR Chimica analitica ed analisi quantitativa HEIMLER/BANDINELLI Chimica inorganica JOHNSTONE/WEBB Energia, caos e reazioni chimiche KAMAL 1000 problemi svolti in fisica classica KATZUNG Farmacologia generale e clinica LEPORATTI/FODDAI/TOMASSINI Testo-atlante di anatomia vegetale e delle piante officinali LEWIS Genetica umana MADER Biologia. L essenziale MAFFEI Biochimica vegetale MARZONA Chimica delle fermentazioni MASTERTON/HURLEY Chimica: principi e reazioni MATHEWS - Biochimica MAUGINI Botanica farmaceutica McMURRY Chimica organica MICHELIN LAUSAROT/VAGLIO Stechiometria per la chimica generale MIESSLER/TARR Chimica inorganica MORASSI/SPERONI Il laboratorio chimico NEVE Chimica di coordinazione PASQUA Biologia cellulare e biotecnologie vegetali PASQUA/ABBATE/FORNI Botanica generale e diversità vegetale PEDULLI Metodi fisici in chimica organica PETRUCCI Chimica generale PONTICELLI/USAI Chimica generale e inorganica con elementi di chimica organica (per lauree triennali) RADAELLI/CALAMAI Chimica del terreno SAMAJA/PARONI Chimica e biochimica per le lauree triennali dell area biomedica SANTAGADA/CALIENDO Peptidi e peptidomimetici SANTANIELLO/ALBERGHINA/COLETTA MARINI Principi di chimica generale e organica SAVELLI/BRUNO Analisi chimica farmaceutica SENATORE Biologia cellulare e botanica farmaceutica SICA/ZOLLO Chimica dei composti eterociclici farmacologicamente attivi SILIPRANDI/TETTAMANTI Biochimica medica SLOWINSKI/WOLSEY/MASTERTON Esperimenti di laboratorio di chimica generale e inorganica con analisi qualitativa per il I anno SPANDRIO Principi e tecniche di chimica clinica TINTI Biochimica e biologia molecolare WADE Fondamenti di chimica organica WHITTEN/DAVIS/PECK/STANLEY Chimica ZIEGLER Conoscenze attuali in nutrizione

3 FOYE S Principi di Chimica Farmaceutica: L ESSENZIALE Thomas L. Lemke, PhD Professor Emeritus College of Pharmacy University of Houston Houston, Texas S. William Zito, PhD Professor of Pharmaceutical Sciences College of Pharmacy and Allied Health Professions St. John s University Jamaica, New York Victoria F. Roche, PhD Professor of Pharmacy Sciences School of Pharmacy and Health Professions Creighton University Omaha, Nebraska David A. Williams, PhD Professor Emeritus of Chemistry School of Pharmacy MCPHS University Boston, Massachusetts Edizione italiana a cura di: A. CHILIN e G. ZAGOTTO Con la collaborazione di: R. AMOROSO G. CALIENDO G. CIRRINCIONE C. DE MICHELI P. DIANA R. DI SANTO C. FRANCHINI B. GATTO A. MINARINI E. NOVELLINO A. PINTO A. RITIENI M. N. ROMANELLI G. RONSISVALLE S. RONSISVALLE V. SANTAGADA R. SILVESTRI V. STRANIERO E. VALOTI

4 Questa è una traduzione autorizzata di ESSENTIALS OF FOYE S PRINCIPLES OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1e a cura di Thomas L. Lemke, S. William Zito, Victoria F. Roche e David A. Williams Copyright 2017 Wolters Kluwer published by arrangement with Wolters Kluwer Health, Inc., USA Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title and therefore it does not take any responsibility for any inaccuracy or errors of this translation Opera coperta dal diritto d autore tutti i diritti sono riservati. Questo testo contiene materiale, testi ed immagini, coperto da copyright e non può essere copiato, riprodotto, distribuito, trasferito, noleggiato, licenziato o trasmesso in pubblico, venduto, prestato a terzi, in tutto o in parte, o utilizzato in alcun altro modo o altrimenti diffuso, se non previa espressa autorizzazione dell editore. Qualsiasi distribuzione o fruizione non autorizzata del presente testo, così come l alterazione delle informazioni elettroniche, costituisce una violazione dei diritti dell editore e dell autore e sarà sanzionata civilmente e penalmente secondo quanto previsto dalla L. 633/1941 e ss.mm. AVVERTENZA Indicazioni accurate, effetti collaterali, e dosaggi per i farmaci sono indicati nel libro, ma poiché le scienze mediche sono in continua evoluzione è possibile che cambino. Il lettore deve esaminare le informazioni contenute nel foglietto illustrativo dei prodotti medicinali menzionati. Questo lavoro è solo uno strumento di riferimento e non sostituisce la valutazione complessiva dei singoli pazienti da parte dei professionisti del settore sanitario che dovrebbe tenere conto, tra le altre cose, anche dell età, del peso, del genere, dell anamnesi, dei medicinali assunti, dei dati di laboratorio e di altri fattori specifici per ciascun paziente. Gli autori, curatori, editori e distributori non sono responsabili per errori od omissioni o per qualsiasi conseguenza derivante dall applicazione delle informazioni di quest opera e non danno nessuna garanzia, esplicita o implicita, rispetto al contenuto della pubblicazione. Gli autori, curatori, editori e distributori non si assumono nessuna responsabilità per eventuali lesioni o danni a persone o cose derivanti da questa pubblicazione. ISBN Stampato in Italia 2017 by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova

5 Presentazione dell edizione italiana Un gruppo di docenti di Chimica Farmaceutica italiani ha accettato con piacere l invito dell Editore Piccin a tradurre il testo Essentials of Foye s Principles of Medicinal Chemistry, un ottimo compendio del più completo testo di riferimento FOYE S Principi di Chimica Farmaceutica. L Essenziale del FOYE, deriva da e aggiorna la sesta edizione italiana, settima americana, del testo di riferimento modificandone anche, seppur leggermente, la struttura e costituisce un aiuto agile, opportuno e di qualità elevata al processo di apprendimento della chimica farmaceutica da parte dello studente. I farmaci sono strumenti essenziali per la salute e il benessere delle persone e sono parte del nostro quotidiano a tal punto che la loro disponibilità ed efficacia sembrano ovvie alla maggior parte delle persone. In realtà la chimica farmaceutica non è una branca della scienza ormai fossilizzata, ma una disciplina attiva e che richiede un continuo sforzo per estrarre da essa ciò che può ancora offrire. Per questo ancora oggi sono estremamente necessari professionisti capaci di catalizzare i progressi nella scoperta di nuovi farmaci, nuovi usi di sostanze note o nuove tecniche di somministrazione delle forme farmaceutiche. Al contempo, sono richiesti professionisti in grado di distribuire i farmaci alle persone in modo che queste ne traggano il massimo beneficio. Per la sua agilità e qualità FOYE S Principi di Chimica Farmaceutica L Essenziale è un utilissimo strumento per chiunque sia interessato a capire i meccanismi d azione dei farmaci e le caratteristiche che, presenti in queste molecole, ne influenzano l assorbimento, la distribuzione nell organismo, l interazione con altri farmaci o con gli alimenti, la durata d azione e gli effetti collaterali. Queste informazioni sono utili non solo al farmacista ma anche a chi prescrive i farmaci, ad esempio medici ed altri professionisti della salute. Infatti, come nel FOYE S Principi di Chimica Farmaceutica, anche in questo compendio vengono evidenziati e commentati gli usi clinici dei farmaci in modo da favorire un proficuo dialogo tra medici, infermieri e farmacisti. Vogliamo concludere con un espressione presa a prestito dall introduzione del testo di riferimento: Un particolare ringraziamento alla Dottoressa Antonella Noventa e alla Casa Editrice Piccin, che con competenza e professionalità hanno risolto i problemi editoriali e linguistici stabilendo un fattivo rapporto di collaborazione con i vari traduttori. Un sincero grazie va anche a quei Colleghi che hanno tracciato il solco in particolare i Proff. Paolo Da Re, Sergio Caffieri e Francesco Dall Acqua. Infine va ricordato il contributo di William O. Foye, la cui capacità di cogliere il grande sviluppo della chimica farmaceutica ha reso possibile la realizzazione di queste opere. Adriana Chilin Giuseppe Zagotto V

6 Dedica a William O. Foye VI William O. Foye, Sawyer Professor di Chimica Farmaceutica alla MCPHS University (già Massachusetts College of Pharmacy) di Boston, MA, nacque nel 1923 nel Massachusetts occidentale. Conseguì la laurea (1944) in Chimica al Dartmouth College e il PhD in Chimica Organica (M. Carmack) alla Indiana University nel Prestò servizio militare nella Marina degli Stati Uniti durante la Seconda Guerra Mondiale come istruttore di armi chimiche. Entrò in DuPont (Delaware) come ricercatore, quindi nel 1950 entrò alla School of Pharmacy della University of Wisconsin come assistente di chimica farmaceutica. Nel 1955 si trasferì alla MCPHS University di Boston come Professore di Chimica, dove portò una nuova visione della chimica farmaceutica (medicinal chemistry) nel corso di farmacia. Come direttore di dipartimento, fu sostenitore della chimica organica farmaceutica nel corso di farmacia. La spinta per la realizzazione di un nuovo testo di chimica farmaceutica, basato sui due volumi di Chimica Farmaceutica di Alfred Burger, venne dal Dr. Norman Doorenbos del College of Pharmacy della University of Maryland (Baltimora), che stipulò un accordo con Lea & Febiger (predecessore della Lippincott Williams and Wilkins) per la pubblicazione di un testo integrativo del Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry di Wilson & Gisvold. Poiché il Dr. Doorenbos si stava trasferendo al nuovo Pharmacognosy Department nella School of Pharmacy della University of Mississippi, lasciò il lavoro di editing del libro al Dr. Foye. In quel periodo molti docenti e ricercatori di chimica farmaceutica sentivano l esigenza di un testo riguardante i farmaci, che includesse il meccanismo d azione biochimico, rivolto principalmente a studenti universitari. In quel periodo erano presenti altri libri di chimica farmaceutica (The Chemistry of Organic Medicinal Products, di Jenkins e Hartung, e Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, di Wilson e Gisvold), ma gli autori avevano organizzato i loro testi secondo lo schema ampiamente accettato di classificazione chimica dei più importanti composti medicinali organici, dei loro metodi di sintesi, proprietà, uso e vie di somministrazione. Perciò, questo testo di Principi fornì le basi moderne per la conoscenza biochimica dell azione dei farmaci includendo i principi delle relazioni strutturaattività e il metabolismo dei farmaci. Il Dr. Foye riunì autori esperti nel proprio campo specifico e pubblicò la prima ediziome di Principi di Chimica Farmaceutica nel Gli autori della settima edizione di Foye s Principi di Chimica Farmaceutica hanno mantenuto il concetto originale di libro di testo di principi di chimica farmaceutica per studenti universitari in grado di aiutare i lettori a mettere insieme le conoscenze chimiche sull azione dei farmaci e a riconoscerne la concreta importanza nella moderna pratica professionale. Dato che gli studenti di chimica farmaceutica hanno spesso espresso il desiderio di un testo breve e mirato che riassuma gli elementi chimici più importanti delle classi di farmaci terapeuticamente rilevanti, il testo di Foye s Principi di Chimica Farmaceutica L ESSENZIALE è stato costruito per soddisfare questa esigenza. Gli autori si augurano che questo libro non solo venga incontro alle vostre esigenze a breve termine di una istruzione mirata in chimica farmaceutica, ma stimoli anche il desiderio a lungo termine di approfondire le conoscenze su come agiscono le sostanze chimiche che noi chiamiamo farmaci. Il Dr. Foye ebbe una carriera lunga e creativa nel campo della chimica farmaceutica con più di 150 pubblicazioni scientifiche e capitoli di libri e come editor della serie di monografie del Cancer Chemotherapeutic Agents ACS. Le sue ricerche riguardarono numerosi ambiti, tra cui SAR di composti organosolforici

7 anti-radiazioni, agenti antitumorali e chelazione come meccanismo d azione di farmaci. Fu nominato membro di AAPS, di APhA, ricevette l APhA Foundation Research Achievement Award per la Chimica Farmaceutica e fu membro emerito di AAAS, ACS, AphA e AAPS. Fu uno dei soci fondatori del Gruppo di Chimica Farmaceutica della Sezione Nordest dell American Chemical Society (1968). Si ritirò nel Oltre a ricoprire la carica di Direttore del Department of Chemistry, fu anche il Preside di Facoltà e Rettore alla MCPHS University. Il Dr. Foye viaggiò molto e fu invitato a numerosi congressi. Il Dr. Foye non fu solo un illustre scienziato, ma anche un appassionato pescatore, amante dello sport all aria aperta e ambientalista. Pubblicò alcuni libri sulle terre selvagge del Massachusetts occidentale, Trout Waters: Reminiscence with Description of the Upper Quabbin Valley (1992) e North Quabbin Wilds: A populous Solitude (2005). Fu un sostenitore impegnato delle arti a Boston. Si sposò con Lila Siddons nel 1974, ebbe un figlio, Owen, e un figlio acquisito, Kenneth. Il Dr. Foye morì nel David A. Williams, PhD. William O. Foye ( ) VII

8 Revisori Docenti Kimberly Beck Assistant Professor Butler University Indianapolis, Indiana Marc W. Harrold Professor of Medicinal Chemistry Duquesne University Pittsburgh, Pennsylvania Studenti William Cooper Union University School of Pharmacy Heather Gegenhuber Pacific University School of Pharmacy Letetia Jones Hampton University Philip Kerr Senior Lecturer Charles Sturt University Bathurst, Australia John Malkinson Senior Lecturer University College London School of Pharmacy London, United Kingdom Emily Li University of Alberta Sebastian Nguyen Harding University College of Pharmacy Hemina Patel Ferris State University Amjad Qandil Associate Professor King Saud bin Abdulaziz University for Health Sciences Riyadh, Saudi Arabia Alex White Associate Professor Cardiff University Cardiff, United Kingdom Anna Recker Butler University Aesha Shah Roosevelt University Nathan Watson Butler University VIII

9 Ringraziamenti Questo libro è stato concepito e reso possibile grazie a Sirkka Howes della Lippincott Williams and Wilkins che ci ha parlato della sua idea e che poi ha ottenuto l approvazione del progetto. Desideriamo ringraziare per il suo aiuto anche il Dr. Marc Harrold della Duquesne University che ha fornito la sua consulenza come revisore e ci ha dato dei consigli utili per dare uniformità al testo. IX

10 Indice generale 1 L essenziale del Foye 1 2 Introduzione alla chimica farmaceutica: recettori e metabolismo dei farmaci 4 3 Agenti colinergici 33 4 Agenti adrenergici 48 5 Farmaci usati per trattare le malattie neuromuscolari 65 6 Agenti respiratori 76 7 Farmaci antipsicotici e ansiolitici 99 8 Sedativi-ipnotici Anestetici generali e anestetici locali Farmaci anticonvulsivanti Antidepressivi Analgesici e antagonisti oppioidi Farmaci cardiovascolari Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina Antiperlipidemici Anticoagulanti, antipiastrinici e fibrinolitici Insulina e farmaci per il trattamento del diabete Steroidi: adrenocorticoidi, androgeni, estrogeni e relativi composti non steroidei Funzioni e farmaci tiroidei 361 X

11 INDICE GENERALE XI 20 Omeostasi del calcio Farmaci antinfiammatori non steroidei Antistaminici ed agenti antiallergici e antiulcera correlati Agenti antimicrobici Agenti antifungini Agenti antiparassitari Chemioterapia antitumorale Chemioterapia: agenti antivirali e antiretrovirali Obesità e nutrizione 598 Abbreviazioni 628 Risposte 632 Indice analitico 633 Indice dei farmaci 643