RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE FANHDI 250 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione FANHDI 500 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione FANHDI 1000 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione FANHDI 1500 U.I. polvere e solvente per soluzione per infusione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Fanhdi è una polvere liofilizzata per soluzione per infusione, che contiene nominalmente 250 U.I., 500 U.I., 1000 U.I. o 1500 U.I. per flacone di fattore VIII umano della coagulazione del sangue. Il prodotto contiene approssimativamente 25, 50 o 100 U.I./ml di fattore VIII umano della coagulazione del sangue, dopo ricostituzione con: 10 ml di acqua per iniezione per le confezioni da 250, 500 e 1000 U.I.; 15 ml di acqua per iniezione per la confezione da 1500 U.I. L attività (U.I.) è determinata tramite saggio cromogenico, secondo la Farmacopea Europea. L attività specifica di Fanhdi, prima dell aggiunta di albumina, è > 100 U.I./mg di proteina. In Fanhdi il fattore VIII:C si presenta in forma di complesso con il fattore Von Willebrand (VWF). Sono presenti in Fanhdi quantità elevate (non meno di 500 U.I./1000 U.I. FVIII), standardizzate lotto per lotto, di multimeri di fattore Von Willebrand (VWF) a peso molecolare da intermedio ad alto, con attività Von Willebrand misurata col test dell attività del Cofattore della Ristocetina (RCo). Non sono evidenziabili (o, se evidenziabili, solo in tracce) proteine alloantigeniche come fibrinogeno, fibronectina, immunoglobuline A e G. FLACONE con prodotto liofilizzato: Principio attivo: Fattore VIII: 250 U.I. 500 U.I U.I U.I. VWF:RCo: 300 U.I. 600 U.I U.I U.I. Attività specifica FVIII:C dopo separazione U.I./mg di proteina da VWF: (Proteine totali: 90 mg 135 mg) Per gli eccipienti, vedere il punto FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione per infusione. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento e prevenzione di episodi emorragici in soggetti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). Fanhdi può essere usato nel trattamento del deficit acquisito di fattore VIII. Trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il fattore VIII (inibitori). Trattamento di soggetti con malattia di Von Willebrand. 1

2 4.2 Posologia e modo di somministrazione Il trattamento deve essere intrapreso sotto la responsabilità di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia. Posologia Le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall estensione dell emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma viene espressa o in percentuale (relativamente al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unità Internazionale (UI) di fattore VIII equivale alla quantità di fattore VIII in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore VIII si basa sulla evidenza empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII del 2,1 + 0,4% (ad esempio, 0,5 U.I./kg sono necessarie per aumentare di circa 1% i livelli plasmatici di fattore VIII). La dose necessaria si determina applicando la formula seguente: Unità necessarie = Peso corporeo x Aumento desiderato di fattore VIII x 0,5 (kg) (%) (U.I./dl) La quantità da somministrare e la frequenza delle somministrazioni devono sempre tendere al raggiungimento dell efficacia clinica nel singolo caso. Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica (in % del normale o UI/dl) nel tempo indicato. La seguente tabella può essere usata per guidare il dosaggio negli episodi emorragici e in chirurgia: Grado dell'emorragia. Tipo di procedura chirurgica Emorragia Emartrosi recente, emorragia intramuscolare o nel cavo orale. Emartrosi più estesa, emorragia intramuscolare o ematoma. Emorragie comportanti pericolo di vita. Chirurgia Minore (incluse le estrazioni dentarie) Livelli di fattore VIII necessari (%) (UI/dl) Maggiore (pre- e postoperatorio) Frequenza delle somministrazioni (ore). Durata della terapia (giorni) Ripetere ogni ore. Almeno 1 giorno, fino a quando l'episodio emorragico evidenziato dal dolore si è risolto, oppure si ha cicatrizzazione Ripetere l'infusione ogni ore per 3-4 giorni o più, finché non si risolvano il dolore e lo stato acuto di disabilità Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore, finché il pericolo non è stato sventato Ogni 24 ore, almeno 1 giorno, fino alla cicatrizzazione. Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino all'adeguata cicatrizzazione della ferita, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un'attività di fattore VIII da 30 a 60% (UI/dl). 2

3 Durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare accuratamente i livelli di fattore VIII, per aggiustare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. Nel caso di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia di sostituzione per mezzo di test della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I singoli pazienti possono dare risposte diverse per il fattore VIII, raggiungendo differenti livelli di recupero in vivo e mostrando emivite diverse. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, le dosi d'uso vanno da 20 a 40 U.I. di fattore VIII per kg di peso corporeo, ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei soggetti più giovani, può essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l altra o somministrare dosi più elevate. I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l uso di Fanhdi nei bambini di età inferiore a 6 anni. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se i livelli di attività plasmatica attesi per il fattore VIII non sono raggiunti, o se l'emorragia non è controllata con una dose appropriata, deve essere effettuato un test per determinare se è presente un inibitore del fattore VIII. In pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e bisognerà considerare altre opzioni terapeutiche. La gestione di tali pazienti va effettuata da medici con esperienza nella cura degli emofilici. Vedere anche il paragrafo 4.4. Terapia sostitutiva nella malattia di Von Willebrand Lo scopo della terapia sostitutiva con Fanhdi nella malattia di Von Willebrand è di aumentare i livelli circolanti dell attività del Cofattore della Ristocetina e del fattore VIII a più del 50% del normale, al fine di migliorare la funzione emostatica. Durante il trattamento vanno determinate e monitorate le attività plasmatiche di VWF:RCo, FVIII:Ag, la conta piastrinica ed il tempo di sanguinamento. Metodo di somministrazione Sciogliere il preparato come descritto al punto 6.6. Fanhdi va somministrato per via endovenosa. Studi di stabilità hanno dimostrato che il prodotto può essere somministrato per infusione continua. Fanhdi deve essere somministrato ad una velocità non superiore a 10 ml/minuto. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Come per tutti i prodotti endovenosi a base di proteine, sono possibili reazioni di tipo allergico. Fanhdi contiene tracce di proteine umane diverse da fattore VIII. I pazienti devono essere informati dei primi segni delle reazioni di ipersensibilizzazione, orticaria diffusa, costrizione al torace, sibilo, ipotensione e anafilassi. Se si presentano questi sintomi, i pazienti devono sapere che devono sospendere immediatamente l'uso del prodotto e contattare il loro medico. In caso di shock, si devono seguire le attuali linee guida per il trattamento dello shock. Le misure standard atte a prevenire infezioni conseguenti all uso di specialità medicinali derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il controllo delle 3

4 donazioni individuali e dei pool di plasma per specifici marcatori d infezione e l adozione di processi produttivi efficaci per l inattivazione/rimozione di virus. Nonostante ciò, quando si somministrano prodotti derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere totalmente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Tale principio si applica anche a virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati quali HIV, HBV e HCV e per il virus non capsulato HAV. Le misure adottate possono essere di valore limitato verso virus non capsulati quali il parvovirus B19. Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per gli individui con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (per esempio: anemia emolitica). La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei soggetti con emofilia A. Tali inibitori sono tipicamente immunoglobuline G dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma, usando il saggio modificato di Nijmegen. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all'esposizione al fattore VIII antiemofilico, con un rischio massimo entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente, gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione. Pazienti trattati con fattore VIII di coagulazione umano devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori tramite adeguate analisi cliniche e test di laboratorio. Vedere anche il punto 4.8. Effetti indesiderati. Si raccomanda la vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti che devono ricevere concentrati di fattore VIII derivati dal plasma. Si raccomanda, ogni volta che viene somministrato FANHDI ad un paziente, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, per mantenere una tracciabilità tra il paziente e il lotto del medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non si conoscono interazioni dei prodotti a base di fattoreviii di coagulazione umano con altri medicinali. 4.6 Gravidanza e allattamento Non sono stati condotti studi con fattore VIII sulla riproduzione animale. Dato che l'emofilia A si verifica raramente nelle donne, non c'è esperienza riguardo l'uso di fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Infrequentemente sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, infiammazione e dolore acuto nel sito d'iniezione, brividi, arrossamento, orticaria diffusa, mal di testa, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, sibilo), che possono in alcuni casi progredire in anafilassi grave (incluso lo shock). In rare occasioni, è comparsa febbre. 4

5 Pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII. Se si presentano tali inibitori, questa condizione si manifesterà come una risposta clinicamente insufficiente. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il punto Sovradosaggio Non sono stati segnalati sintomi da sovradosaggio con l uso di fattore VIII della coagulazione umano. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue. Codice ATC: B02BD02. Il complesso fattore VIII/Von Willebrand è composto da due molecole (fattore VIII e fattore Von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene somministrato ad un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore Von Willebrand in circolo. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, che converte la protrombina in trombina. La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e può così formarsi il coagulo. L'emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al sesso, dovuta a diminuiti livelli di fattore VIII:C e si manifesta in copiose emorragie nelle articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontaneamente che a seguito di traumi accidentali o interventi chirurgici. Tramite la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII vengono aumentati, permettendo dunque una correzione temporanea della carenza di fattore e della tendenza alle emorragie. Il fattore Von Willebrand (VWF) è un normale costituente del plasma, sotto forma di grandi glicoproteine multimeriche. Le sue proprietà consistono nello stabilizzare in circolo il fattore VIII e nel promuovere, nel contesto dell emostasi, l adesione delle piastrine al subendotelio dei vasi danneggiati. Nella malattia di Von Willebrand è presente un anomalia qualitativa o quantitativa del VWF, che risulta spesso in una diminuzione dei livelli di fattore VIII circolante ed in anomali tempi di sanguinamento. La somministrazione di VWF, contenuto in quantità elevate e standardizzate nel Fanhdi, può temporaneamente correggere questa anomalia. I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di Fanhdi nei bambini di età inferiore a 6 anni. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo somministrazione del prodotto, rimangono in circolo approssimativamente da due terzi a tre quarti di fattore VIII. L attività del fattore VIII raggiunta nel plasma è compresa tra l 80% ed il 120% dei valori previsti. L attività plasmatica del fattore VIII diminuisce in un modo esponenziale a due fasi: nella fase iniziale avviene una distribuzione tra il compartimento intravascolare ed altri compartimenti (fluidi corporei), con una emivita di eliminazione dal plasma di 3-6 ore; nella fase successiva, più lenta (riflette probabilmente il consumo di fattore VIII), l emivita varia tra 80 e 20 ore, con una media di 12 ore. Ciò sembra corrispondere alla vera emivita biologica. 5

6 Nei pazienti con emofilia A, infusi con Fanhdi nel contesto di uno studio clinico, l emivita del fattore VIII era stimata in 14,18 ± 2,55 ore. Il recupero medio dell attività del fattore VIII per questi pazienti era del 105,5 ± 18,5%, che equivale a circa 2,1 + 0,4 UI/dl per UI/kg somministrata (determinazioni effettuate col metodo cromogenico). Il tempo medio di permanenza in circolo (mean residence time: MRT) è di 20,6 + 4,8 ore. L'area sotto la curva (area under the curve: AUC) è 19,3 + 3,7 UI ora/ml. La clearance è 2,6 + 0,5 ml/ora/kg. Nei pazienti con malattia di Von Willebrand, infusi con U.I. RCo/kg, l attività del Fattore VIII e del RCo, un ora dopo l infusione, eccede del 50% i livelli normali. Viene inoltre osservata una completa o parziale correzione del tempo di sanguinamento. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Sicurezza virale Il processo produttivo di Fanhdi è stato validato per la rimozione/inattivazione virale, usando HIV e virus modello, sia provvisti che sprovvisti di involucro lipidico. Sono stati introdotti nel processo di produzione due step specifici per inattivare ogni virus eventualmente presente, consistente nel trattamento con solvente /detergente (Tri-N-Butil fosfato / Tween 80) e nel trattamento termico per 72 ore a 80 C. Inoltre due step del processo produttivo (precipitazione mediante glicole polietilenico e cromatografia di affinità) sono stati validati come capaci di inattivare o rimuovere i virus eventualmente presenti, con risultati significativi in ambedue i casi. L effetto singolo e globale dei trattamenti specifici e del procedimento di produzione è riassunto nelle tabelle seguenti: Virus con involucro lipidico Fattori di riduzione in log 10 Virus bersaglio HIV 1 e 2 Epatite B, Epatite B, Epatite C, G Herpes Herpes Virus modello HIV-1 (RNA) Herpes Bovino (DNA) Pseudorabies (DNA) Diarrea Bovina (RNA) Polietilenglicole < 1,0 < 1,0 n.d. <1,0 3,5% Solvente detergente > 4,15 (0 ) > 8,0 (1 ) > 4,96 (30 ) > 4,00 (30 ) (25 C, 6 h) Cromatografia 2 7,6 n.d. < 1,0 d affinità Liofilizzazione + > 4,42 3,4 2,65 > 4,41 (12h) 80 C, 72 h Riduzione totale* > 10,57 > 19,0 > 7,61 > 8,41 6

7 Virus senza involucro lipidico Fattori di riduzione in log 10 Virus bersaglio Epatite A Epatite A Parvovirus B19 Virus modello Poliovirus (RNA) Epatite A (RNA) Parvovirus Canino (DNA) Polietilenglicole 3,3 n.d. 1,2 3,5% Solvente detergente n.d. n.d. n.d. (25 C, 6 h) Cromatografia < 1 n.d. < 1,0 d affinità Liofilizzazione + > 5,9 (24h) > 5,84 (12h) 4,1 80 C, 72 h Riduzione totale* > 9,2 > 5,84 5,3 Parentesi: indica il tempo necessario all abbattimento del virus. n.d.: non determinato. I dati <1 non sono calcolati. Caratteristiche tossicologiche Negli animali, il test di tossicità per somministrazione unica è privo di significato perché le dosi elevate risultano solamente in un sovraccarico volumetrico. I test di tossicità per dosi ripetute negli animali non sono applicabili dato lo sviluppo di anticorpi a proteine eterologhe. Anche dosi molte volte superiori a quelle previste in clinica non hanno evidenziato effetti tossici sugli animali. Studi eseguiti con il metodo ELISA su antisieri sviluppati nel coniglio contro Fanhdi non hanno mostrato evidenza di nuovi determinanti antigenici generati dal trattamento termico. Dato che l esperienza clinica col fattore VIII da plasma umano non dà evidenza di effetti oncogeni e mutageni, studi sperimentali non sono da considerarsi necessari, soprattutto in specie eterologhe. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Istidina Arginina Albumina umana Acqua p.p.i. (solvente) 6.2 Incompatibilità Fanhdi non deve essere mescolato con altri medicinali. Vanno usati solo i set per infusione forniti: infatti, in certi dispositivi per infusione si potrebbe verificare l'adsorbimento del fattore VIII sulle superfici interne, con la conseguenza di invalidare il trattamento. 6.3 Periodo di validità Fanhdi ha una validità di 3 anni, in confezionamento integro, correttamente conservato. Il prodotto dopo ricostituzione ha una validità di 12 ore se conservato a temperatura di 25 C. 7

8 Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; se non è usato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell uso sono sotto la responsabilità dell utente e, di norma, non saranno più di 24 ore a ( ) C, a meno che la ricostituzione non sia stata realizzata in condizioni asettiche controllate e validate. Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Non utilizzare il prodotto dopo la data di scadenza. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura non superiore a 30 C. Non congelare. Tenere al riparo dalla luce. Non usare dopo la data di scadenza. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Fanhdi è fornito in flacone di vetro di tipo II, contenente 250, 500, 1000 o 1500 U.I. di FVIII liofilizzato, insieme ad una siringa preriempita di vetro di tipo I contenente 10 ml di acqua p.p.i. (solvente) per le confezioni da 250, 500 e 1000 U.I. e 15 ml di acqua p.p.i. (solvente) per la confezione da 1500 U.I. Ogni confezione di Fanhdi è accompagnata dai dispositivi necessari per la sua ricostituzione e somministrazione (un adattatore per flacone, un microfiltro, 2 tamponi disinfettanti e un set per infusione). 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non usare dopo la data di scadenza riportata sull etichetta. Il prodotto restante non deve mai essere usato in un secondo tempo, né conservato in frigorifero. Per preparare la soluzione: 1. Scaldare il flacone e la siringa preriempita, non superando i 30 C. 2. Inserire lo stantuffo nella siringa preriempita contenente il solvente. 3. Estrarre il filtro dal suo involucro. Rimuovere il tappo dal connettore della siringa preriempita e collegarla al filtro. 4. Estrarre l adattatore per flacone dal suo involucro e collegarlo al filtro sulla siringa preriempita. 5. Rimuovere la protezione in plastica dal flacone e pulire il tappo col tampone disinfettante fornito. 6. Perforare il tappo del flacone con l ago dell adattatore. 7. Trasferire tutto il solvente dalla siringa preriempita al flacone. 8. Ruotare il flacone senza agitare, fino a che tutto il prodotto non si è disciolto. Trattandosi di una soluzione per uso parenterale, non usare il prodotto se non si è disciolto completamente o se sono visibili delle particelle. 9. Separare velocemente la siringa col filtro dal flacone con l adattatore, in modo da perdere il vuoto. Procedere immediatamente al punto Col flacone in alto, aspirare la soluzione all interno della siringa. 11. Preparare il sito d iniezione, sconnettere la siringa e iniettare il prodotto usando il set con ago a farfalla fornito, oppure un ago sterile. La velocità d iniezione deve essere di 3 ml/min in vena e comunque mai sopra i 10 ml/min, per evitare reazioni vasomotorie. Non riutilizzare il set di somministrazione. 8

9 Tutto il prodotto che non viene usato o il materiale di scarto deve essere gettato secondo le vigenti norme in materia. La soluzione deve risultare chiara o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o che presentino depositi. I prodotti ricostituiti devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e lo scolorimento, prima della somministrazione. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Instituto Grifols, S.A. Can Guasch, 2 - Parets del Vallès Barcelona SPAGNA 8. NUMERI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Fanhdi 250 FLACONE 250U.I. AIC N : Fanhdi 500 FLACONE 500U.I. AIC N : Fanhdi 1000 FLACONE 1000U.I. AIC N : Fanhdi 1500 FLACONE 1500U.I. AIC N : DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Fanhdi 250, 500 and 1000 I.U.: 8 Giugno 1999 Fanhdi 1500 I.U.:17 Giugno DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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