FARMACI BIOLOGICI vs FARMACI BIOEQUIVALENTI

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1 FARMACI BIOLOGICI vs FARMACI BIOEQUIVALENTI nelle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali Dr.ssa Valentina CASINI ASST Bergamo EST Bolognini Seriate (BG)

2 FARMACO BIOLOGICO FARMACO BIOSIMILARE

3 DI COSA PARLIAMO? In gastroenterologiaad oggisono statiapprovatidue farmacibiologiciper il trattamento delle Malatttie Infiammatorie Croniche Intestinali: - infliximab - adalimumab Entrambi sono mab anti-tnf. Attulamenteè scadutosolo il brevettodi infliximab e ad oggiin Europa sono stati approvati 18 biosimilari per infliximab.

4 RAZIONALE costo elevato della terapia con farmaci biologici originali accesso limitato alla terapia con farmaci biotecnologici a causa delle restrizioni di budget (sostenibilità del SSN) prodotto biotecnologico simile e comparabile in termini di qualità, efficacia, sicurezza ad un prodotto biotecnologico di riferimento già approvato

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7 Grande Torre, Pieter Bruegel il Vecchio, 1563

8 DEFINIZIONE farmaco biologico... i medicinali biologici sono farmaci il cui principio attivo è rappresentato da una sostanza prodotta naturalmente da un organismo biologico oppure derivata da una sorgente biologica attraverso procedimenti di biotecnologia, comprendenti le tecnologie di DNA ricombinante, l'espressione controllata di geni codificanti proteine biologicamente attive nei procarioti e negli eucarioti...

9 COMPLESSITA BIOLOGICA Farmaci biologici molecole più grandi e complesse delle piccole molecole sintetizzate chimicamente Insulina 5,700 Daltons mab 150,000 Daltons Aspirina (Acetylsalicylic acid) 180 Daltons =

10 2 COMPLESSITA BIOLOGICA mab 150,000 Daltons Ab monoclonali = mab Ab identici tra loro (prodotti da linee cellulari provenienti da un solo tipo di cellula immunitaria - clone cellulare) legano specificamente un Ag quando questi anticorpi monoclonali vengono utilizzati in campo terapeutico il nome dell anticorpo termina con suffisso -mab

11 DEFINIZIONE farmaco biosimilare AIFA... i prodotti biologici, il cui principio attivo è analogo, ma non identico per caratterizzazione e produzione, a quello del medicinale di riferimento, sono denominati biosimilari e più raramente biosimili o biogenerici. Con il termne biosimilare viene, quindi, indicato un medicinale simile ad un prodotto biologico... EMA... similar biological or 'biosimilar' medicine is a biological medicine that is similar to another biological medicine that has already been authorised for use does not have any meaningful differences from the reference medicine in terms of quality, safety or efficacy... FDA... biological products that are demonstrated to be biosimilar to or interchangeable with a licensed biological product.notwithstanding minor differences in clinically inactive components.there are no clinically meaningful WHO... a biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product...

12 3 DEFINIZIONE farmaco biosimilare medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato (medicinale di riferimento o originator) principio attivo è di fatto la stessa sostanza biologica possono essere presenti differenze minori dovute alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione approvazione se tale variabilità non influenza la sicurezza o l efficacia del farmaco

13 PRODUZIONE FARMACI BIOLOGICI

14 BIOSIMILARE BIOIDENTICO Microeterogenicità effetto della variabilità intrinseca del sistema biologico utilizzato per la produzione prodotto risultante è una miscela di forme diverse della stessa proteina Modificazioni post-trasduzionali glicosilazione, metilazione, ossidazione, deaminazione possono verificarsi dopo un cambiamento di linea cellulare o processo di produzione prodotto risultante è molto simile, ma non identico all'originator

15 4 BIOSIMILARE BIOIDENTICO farmaci biologici sono sensibili a modifiche nel processo produttivo queste modifiche avvengono anche dopo la loro approvazione ANCHE I PRODOTTI ORIGINATOR SONO CONDIZIONATI DALLE STESSE VARIABILITÀ...nella stessa linea produttiva ma in lotti diversi possono potrebbero ritrovarsi molecole simili ma non identiche Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72:315-8 GLI STESSI FARMACI ORIGINATOR SONO ESSENZIALMENTE BIOSIMILARI DEL LORO PRODOTTO ORIGINALE

16 5 VARIAZIONI PROCESSO PRODUTTIVO ORIGINATOR dopo approvazione Numero di variazioni nella produzione post-approvazione MabThera (rituximab) Remicade (infliximab) Enbrel (etanercept) Humira (adalimumab) Orencia (abatacept) RoActemra (tocilizimab) Simponi (golimumab) Cimzia (certolizumab pegol) Ilaris (canakinumab) Benlysta (belimumab) Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change Ann Rheum Dis 2013;72;

17 REQUISITI REGOLATORI Farmaci generici Accertamento qualità fornisce informazioni sulla qualità del medicinale Accertamento farmacocinetica dimostra che il generico si distribuisce con le stesse concentrazioni ematiche e tissutali del principio attivo del farmaco di riferimento EMA. Generic medicines. [Accessed May 2014].

18 REQUISITI REGOLATORI Farmaci biosimilari Comparazione qualità confronto della struttura molecolare e funzionalità del biosimilare e dell originator caratterizzazione analitica completa, studi di legame recettoriali e test biologici Comparazione non-clinica Compazione clinica garantire che non ci siano differenze di sicurezza ed efficacia tra il biosimilaree l'originator European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. A consensus information document. [Accessed May 2014].

19 6 REQUISITI REGOLATORI Qualità e Pre-Clinica Clinica Studi Clinici Fase I, II e III Ipotesi-Driven (Esplorare ipotesi clinica del MOA) Dati BIOSIMILARI Studi Pre-clinici (Determinare simile qualità e MOA) ORIGINATORS Dati FOCUS ON THE DRUG, NOT ON THE DISEASE Studi Clinici Fase I e III (Confermare similarità clinica) Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012

20 COMPARABILITA prodotti non identici ma similari i produttori devono dimostrare che anche minime variazioni non alterano la sicurezza e l'efficacia clinica del prodotto biologico mediante l'esercizio di comparabilità tra il pre e post-variazione del processo produttivo se gli studi analitici e non clinici dimostrano che il biosimilare è paragonabile al prodotto di riferimento saranno effettuati studi clinici comparativi Schiesti M et al. Nat. Biotechnol, 2011;29: Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72:315-8

21 ESTRAPOLAZIONE DELLE INDICAZIONI RAZIONALE The primaryrationaleforextrapolationisto avoid unnecessary studiesin the target populationforethicalreason, forefficiencyand toallocate resources to areas where studies are the most needed. EMA Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development. EMA/129698/2012,2013

22 ESTRAPOLAZIONE DELLE INDICAZIONI dimostrare similarità non il beneficio clinico di per sé, che è già stato dimostrato per il medicinale di riferimento l estrapolazione è possibile esercizio di comparabilità se il meccanismo d'azione e/o i recettori coinvolti sono gli stessi escluso un inaccettabile livello di immunogenicità

23 7 LETTER TO THE EDITOR ECCO position challenged by European drug regulators Due studi clinici sono stati condotti in pazienti con artrite reumatoide o spondilite anchilosante, mostrando efficacia, sicurezza, e profili di immunogenicità comparabili nelle due dosi raccomandate per il prodotto innovatore, in monoterapia e in combinazione con metotrxate(planetas PLANETRA). Nessuna problematica di farmacocinetica o di sicurezza è nota per essere specifica per le IBD e la popolazione più reattiva (artrite reumatoide) è stata utilizzata per indagare l immunogenicità; questi risultati clinici consentono pertanto l'estrapolazione dei dati di farmacocinetica e di sicurezza per i pazienti con IBD. KurkiP. et al Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 258

24 8 Primary Endpoints AUCsteady state Cmax, ss(daw22 a W30) Secondary Endpoints: Farmacocinetica aggiuntiva Efficacia(ASAS20 e ASAS40 a W14 e W30) Tollerabilità Immunogenicità Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:

25 FARMACOCINETICA Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:

26 EFFICACIA ASA 20 ASA 40 BASDAI, BASFI, BASMI, espansione del torace Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:

27 IMMUNOGENICITA (Anti-Drug Antibodies) Assessed by Electrochemoluminescence Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:

28 EVENTI AVVERSI la maggior parte dei TEAE(Treatment-Emergent Advers Event) sono stati di intensità lieve-moderata % simili di eventi avversi gravi tra i due gruppi Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72: Studio proseguito fino a W54 e W102 Risultati sovrapponibili per efficacia, immunogenicità ed eventi avversi Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72(suppl3):516

29 9 ECCO 2015

30 ECCO 2015

31 2012 SWITCH dall originator al biosimilare

32 SWITCH dall originator al biosimilare 2016 STUDIO NOR-SWITCH studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli valutazione della sicurezza e dell'efficacia del passaggio da infliximab originator a infliximabbiosimilare rispetto al trattamento continuato con infliximab originator inizio chiusura patologie: artrite reumatoide, spondiloartrite, artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi cronica

33 CONCLUSIONI BIOSIMILARI opportunità essenziale per ottimizzazione dell efficacia dei sistemi sanitari e assistenziali possono soddisfare crescente domanda di salute contribuiscono allo sviluppo di un mercato competitivo e concorrenziale (sostenibilità del sistema sanitario) mantengono garanzie di sicurezza e qualità per i pazienti

34 10 ESPERIENZA ASST BERGAMO EST 2015 ORIGINATOR BIOSIMILARE N flaconi * Spesa prevista RISPARMIO * inizio ORIGINATOR BIOSIMILARE N flaconi Spesa prevista RISPARMIO

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37 2 COMPLESSITA BIOLOGICA mab 150,000 Daltons Ab monoclonali = mab Ab identici tra loro (prodotti da linee cellulari provenienti da un solo tipo di cellula immunitaria - clone cellulare) legano specificamente un Ag quando questi anticorpi monoclonali vengono utilizzati in campo terapeutico il nome dell anticorpo termina con suffisso -mab

38 3 DEFINIZIONE farmaco biosimilare medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato (medicinale di riferimento o originator) principio attivo è di fatto la stessa sostanza biologica possono essere presenti differenze minori dovute alla loro natura complessa e alle tecniche di produzione approvazione se tale variabilità non influenza la sicurezza o l efficacia del farmaco

39 4 BIOSIMILARE BIOIDENTICO farmaci biologici sono sensibili a modifiche nel processo produttivo queste modifiche avvengono anche dopo la loro approvazione ANCHE I PRODOTTI ORIGINATOR SONO CONDIZIONATI DALLE STESSE VARIABILITÀ...nella stessa linea produttiva ma in lotti diversi possono potrebbero ritrovarsi molecole simili ma non identiche Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72:315-8 GLI STESSI FARMACI ORIGINATOR SONO ESSENZIALMENTE BIOSIMILARI DEL LORO PRODOTTO ORIGINALE

40 5 VARIAZIONI PROCESSO PRODUTTIVO ORIGINATOR dopo approvazione Numero di variazioni nella produzione post-approvazione MabThera (rituximab) Remicade (infliximab) Enbrel (etanercept) Humira (adalimumab) Orencia (abatacept) RoActemra (tocilizimab) Simponi (golimumab) Cimzia (certolizumab pegol) Ilaris (canakinumab) Benlysta (belimumab) Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change Ann Rheum Dis 2013;72;

41 6 REQUISITI REGOLATORI Qualità e Pre-Clinica Clinica Studi Clinici Fase I, II e III Ipotesi-Driven (Esplorare ipotesi clinica del MOA) Dati BIOSIMILARI Studi Pre-clinici (Determinare simile qualità e MOA) ORIGINATORS Dati FOCUS ON THE DRUG, NOT ON THE DISEASE Studi Clinici Fase I e III (Confermare similarità clinica) Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012

42 7 LETTER TO THE EDITOR ECCO position challenged by European drug regulators Due studi clinici sono stati condotti in pazienti con artrite reumatoide o spondilite anchilosante, mostrando efficacia, sicurezza, e profili di immunogenicità comparabili nelle due dosi raccomandate per il prodotto innovatore, in monoterapia e in combinazione con metotrxate(planetas PLANETRA). Nessuna problematica di farmacocinetica o di sicurezza è nota per essere specifica per le IBD e la popolazione più reattiva (artrite reumatoide) è stata utilizzata per indagare l immunogenicità; questi risultati clinici consentono pertanto l'estrapolazione dei dati di farmacocinetica e di sicurezza per i pazienti con IBD. KurkiP. et al Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 258

43 8 Primary Endpoints AUCsteady state Cmax, ss(daw22 a W30) Secondary Endpoints: Farmacocinetica aggiuntiva Efficacia(ASAS20 e ASAS40 a W14 e W30) Tollerabilità Immunogenicità Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:

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45 10 ESPERIENZA ASST BERGAMO EST 2015 ORIGINATOR BIOSIMILARE N flaconi * Spesa prevista RISPARMIO * inizio ORIGINATOR BIOSIMILARE N flaconi Spesa prevista RISPARMIO