con il Prof. Michele Maio, Italia leader e Siena tra i primi centri al mondo

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1 Numero speciale La nuova frontiera per la cura dei tumori IMMUNONCOLOGIA 1 Giugno-Luglio 2016 con il Prof. Michele Maio, Italia leader e Siena tra i primi centri al mondo

2 2 Direttore responsabile Franco Nobile Segretaria Daniela Pilli Grafica e Impaginazione Stefania Foderi Stampa Industria Grafica Pistolesi Editrice Il Leccio S.r.l. Loc. Badesse - Monteriggioni (SI) legatumori senese Via Massetana Romana, Siena Tel Fax info@legatumori.siena.it ISCRIZIONE AL REGISTRO DEI PERIODICI Presso il Tribunale di Siena n. 673 del 22/3/1999 IL CONSIGLIO DI legatumori senese FRANCO NOBILE (presidente) oncologo GAIA TANCREDI (vicepresidente) giornalista DANIELA PILLI (consigliere) direttrice C.P.O. NICOLA MARINI (consigliere) magistrato GIORGIA ROMEO (consigliere) naturalista ANGELA ANNESE (presidente onorario) magistrato SINDACI REVISORI STEFANO ANDREADIS MARCO FOSSI PAOLA SERPI L immuno-oncologia parla italiano. Il nostro Paese ha guidato i più importanti studi clinici con questa nuova arma e Siena è la capofila a livello mondiale. In dieci anni nella città toscana più di 700 pazienti sono stati trattati con queste terapie innovative che stimolano il sistema immunitario a combattere il cancro. Il melanoma ha rappresentato l apripista in sperimentazioni che si sono poi allargate a molti tipi di tumore, da quelli del polmone, del rene, della prostata, del colon-retto e del cervello, fino al mesotelioma e ad altre neoplasie rare. L immunoterapia Oncologica del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena, diretta dal prof. Michele Maio, è tra i primi centri al mondo per numero di patologie trattate con questo nuovo approccio. Proprio la città toscana ha ospitato il XIII Congresso NIBIT (Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori) con la partecipazione dei più importanti esperti a livello internazionale. E da Siena arriva l appello dei ricercatori perché queste terapie innovative siano subito disponibili per i pazienti. Il nostro centro è nato dieci anni fa spiega Maio, che è anche presidente del NIBIT e della Fondazione NIBIT. All inizio poteva sembrare una sfida. Oggi l immuno-oncologia si è affermata come la quarta arma disponibile per sconfiggere il cancro in grado di generare grandi benefici sia nei tumori solidi che in quelli ematologici. Il primo farmaco immuno-oncologico approvato, ipilimumab, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza a lungo termine nel melanoma in fase avanzata: nel 20% dei pazienti la malattia si ferma o scompare del tutto, e aumenta la sopravvivenza a lungo termine: in questo tumore della pelle è ormai possibile evitare la chemioterapia. Un passaggio che avverrà a breve anche nel tumore del polmone, con importanti vantaggi per i pazienti perché oggi uno su cinque trattato con un nuovo farmaco immuno-oncologico, nivolumab, è vivo a tre anni. Siamo di fronte a un risultato straordinario in una delle patologie a maggior impatto, con nuove diagnosi stimate in Italia nel Il 21 luglio scorso la Commissione Europea ha approvato nivolumab nel tumore del polmone non a piccole cellule squamoso localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattato con la chemioterapia. Il 22 settembre l AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha inserito il farmaco nella lista prevista dalla legge 648/96, consentendo così a pazienti colpiti da questa forma di neoplasia non inclusi nel programma di uso compassionevole, di poter disporre del trattamento a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale. Nivolumab, così come un altro anticorpo diretto contro PD-1, pembrolizumab, però non è stato ancora approvato nel nostro Paese nel melanoma. E importante che anche i pazienti con questo tipo di tumore della pelle, che nel 2015 in Italia colpirà circa persone possano accedere quanto prima alla terapia innovativa continua il prof. Maio Studi recenti hanno dimostrato l efficacia della combinazione di ipilimumab e nivolumab. L associazione ha evidenziato una riduzione delle dimensioni del tumore, cioè tassi di risposta non solo maggiori rispetto ai due farmaci somministrati in monoterapia ma anche più veloci e duraturi. Il regime di combinazione nel melanoma è stato approvato recentemente negli Stati Uniti dall ente regolatorio americano, la Food and Drug Administration (FDA), ma spesso i pazienti italiani devono attendere molti mesi prima di poter accedere a queste armi. Chiediamo alle Istituzioni di prevedere approvazioni accelerate quando si tratta di terapie realmente innovative. L obiettivo di cronicizzare la malattia già raggiunto in alcuni pazienti con melanoma, potrà essere esteso a altri tipi di tumore grazie all associazione di queste molecole.

3 I risultati degli studi nel melanoma rafforzano le nostre convinzioni che le future terapie consisteranno nella combinazione di più farmaci immuno-oncologici, tra cui nivolumab e ipilimumab, che possono modulare il sistema immunitario per offrire ai pazienti con tumore opzioni di maggiore efficacia, più di quanto si possa ottenere con gli attuali approcci terapeutici sottolinea il prof. Giorgio Parmiani, past president NIBIT e già direttore dell Unità Immuno-Bioterapia del Melanoma e Tumori Solidi dell Istituto Scientifico Fondazione San Raffaele. Nel 2011, la sopravvivenza a lungo termine in pazienti con melanoma metastatico era un risultato impensabile, ma l introduzione di ipilimumab ha aiutato a rendere questo obiettivo una realtà per il 20% dei pazienti. Ora stiamo incrementando questi successi con nivolumab, il primo inibitore di PD-1 a dimostrare un aumento benefico in termini di sopravvivenza. Inoltre l utilizzo delle tecniche di genomica consente oggi di identificare gli antigeni, cioè i bersagli verso cui il paziente può sviluppare una risposta immunologica efficace attivata dagli anticorpi immunomodulanti. Stiamo assistendo a risultati importanti anche nel tumore del rene-continua il prof. Parmiani Nivolumab infatti ha dimostrato di ridurre il rischio di morte del 27% nelle persone colpite dalla malattia in fase metastatica rispetto alla terapia standard. L utilizzo di queste terapie non comporta necessariamente un incremento dei costi per il sistema sanitario nazionale. Infatti si tanno indentificando marcatori tumorali per indentificare in anticipo i pazienti in cui i farmaci immuno-oncologici potranno essere efficaci. Così sarà possibile risparmiare risorse continua il prof. Maio Ad esempio nel tumore del colon-retto è stata identificata una sottopopolazione di pazienti con specifiche caratteristiche molecolari che rispondono molto bene all immunoterapia. Il carcinoma del colon-retto finora non è stato considerato un modello di sperimentazione per l immunoterapia perché ritenuto poco immunogenico, ma oggi i dati preliminari stanno evidenziando risultati impressionanti in determinate categorie di pazienti. Uno degli obiettivi del NIBIT è proprio quello di promuovere sperimentazioni pre-cliniche e cliniche in grado di portare risultati immediati al letto del paziente. Il NIBIT riunisce in rete le più importanti strutture italiane, circa 50, che si occupano di bioterapia dei tumori. Questo ente - conclude il prof. Maio vuole sviluppare studi spontanei con finalità non commerciali che si occupano di alcune patologie di nicchia. Partendo dai dati generali dal nostro centro a Siena nel corso di sperimentazioni spontanee sono nati studi registrativi internazionali ad esempio nel mesotelioma, per il quale la prossima settimana partirà da Siena uno studio clinico che combinerà i due anticorpi tremelimumab e durvalumab diretti contro le molecole CTLA- 4 e PD-1. 3

4 DAI NOSTRI INVIATI AL CONGRESSO ASCO Chicago, 3 giugno Al 52 congresso annuale dell ASCO American Society of Clinical Oncology a Chicago, la Fondazione NI- BIT Network Italiano per la Bioterapia Tumori presenta due anteprime assolute nella ricerca in immuno-oncologia: nella sessione Trial in Progress, dedicata ai trial in fase iniziale di sviluppo clinico e con pazienti già arruolati, saranno presentati NIBIT-M4, studio disegnato per valutare per la prima volta la combinazione di un farmaco immunoterapico e di un farmaco epigenetico nel trattamento del melanoma metastico, e lo studio NIBIT- Meso-1, primo trial al mondo che valuterà l associazione di due anticorpi immunomodulanti nel trattamento del mesotelioma maligno. Entrambi gli studi sono stati disegnati per patologie nelle quali c è grande bisogno di esplorare nuovi approcci terapeutici e sono una conferma ulteriore che la Ricerca Italiana è capofila nell immunoterapia dei tumori a livello Internazionale, afferma il Presidente della Fondazione NIBIT Michele Maio, Direttore della U.O:C. Immunoterapia Oncologica della Azienda Ospedaliera Universitaria Senese. NIBIT NETWORK ITALIANO PER LA BIOTERAPIA DEI TUMORI NIBIT Network Italiano Per La Bioterapia Dei Tumori c/o U.O.C. Immunoterapia Oncologica Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Viale Bracci, SIENA Il NIBIT è una rete cooperativa che raggruppa e coordina l attività dei diversi gruppi che, in Italia, si occupano di bioterapia dei tumori. Dal 2006 il NIBIT si è costituito come Associazione senza scopo di lucro svolgendo una attività di promozione e di sviluppo clinico di nuove e più efficaci strategie di bioterapia delle neoplasie maligne. In particolare. Il NIBIT ha lo scopo di: a) favorire e sviluppare l interazione scientifica, professionale ed operativa tra professionisti di vari settori (accademia, industria, agenzie regolatorie) coinvolti nella bioterapia dei tumori; b) mettere a punto e condurre studi clinici di bioterapia dei tumori; c) sviluppare iniziative tese ad indirizzare ed informare i pazienti oncologici su trials clinici attivi nel network. 4

5 ESTRATTO DAL CURRICULUM VITAE DEL PROF. MICHELE MAIO Curriculum degli Studi e Professionale 1982 Laurea in Medicina e Chirurgia presso la 2 a Facolta di Medicina e Chirurgia dell Universita degli Studi di Napoli, conseguita il Tesi sperimentale su Forte associazione tra carcinoma tiroideo e sistema HLA. Votazione 110/110 e lode. dal 1983 Iscritto all Albo dell Ordine dei Medici-Chirurghi di Salerno Equiparazione del curriculum degli studi svolti in Italia e del Titolo di Medico Chirurgo al Titolo di Doctor of Medicine conseguibile presso College o Università accreditate negli U.S.A Internato pre/post laurea presso il Laboratorio di Immunologia della 2 a Facolta di Medicina e Chirurgia dell Università degli Studi di Napoli (Direttore: Prof. S. Zappacosta) Internato post-laurea presso la Divisione di Ematologia dell Ospedale A. Cardarelli di Napoli (Primario: Prof. R. Montuori) Corso di Specializzazione in Ematologia Generale, Clinica e Laboratorio conseguita presso l Universita Cattolica di Roma il Tesi sperimentale su Effetto degli analoghi della citidina sull espressione degli antigeni HLA- DR in cellule leucemiche umane. Votazione 70/70 e lode Post-doctoral fellow presso il Department of Microbiology and Immunology, New York Medical College, Valhalla, N.Y. (Chairman: Prof. S. Ferrone) Corso di Specializzazione in Oncologia conseguita presso la 2 a Facolta di Medicina e Chirurgia dell Universita degli Studi di Napoli il Tesi sperimentale su Immunoterapia attiva specifica in pazienti affetti da melanoma avanzato con anticorpi monoclonali murini antiidiotipo generati con anticorpi singenici diretti verso lo High Molecular Weight-Melanoma Associated Antigen Medico contrattista e successivamente assistente medico di ruolo presso la Divisione di Oncologia Sperimentale 2, del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano. dal 1990 Aiuto medico incaricato e successivamente di ruolo presso la Divisione di Oncologia Sperimentale 2, del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano Responsabile delle attività funzionali e gestionali della Unità Terapie Immunologiche Innovative del Centro di Riferimento Oncologico di Aviano, successivamente ridenominata U.O. Bioimmunoterapia dei Tumori ed inserita nel Dipartimento di Oncologia Medica. dal 2003 Direttore U.O.C. Immunoterapia Oncologica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese. 5

6 Incarichi di insegnamento presso atenei e istituti di ricerca, esteri e internazionali, di alta qualificazione Cultore della Materia, Immunologia,Facoltà di Medicina e Chirurgia, Universita degli Studi di Udine Adjunct Associate Professor of Microbiology and Immunology, presso il New York Medical College, Valhalla, NY, U.S.A Insegnamento Adjunct Professor, College of Science and Biotechnology, Center for Biotechnology, Temple University, Philadelphia, PA, U.S.A. dal 2006 Docente dell insegnamento Tecniche Complementari in Chirurgia Oncologica del 6 anno della Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale-Indirizzo Chirurgia Generale, della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell Università di Siena. dal 2010 Membro del Collegio della Scuola di Dottorato di ricerca in Genetica, Oncologia e Medicina Clinica Riconoscimenti per l attivita scientifica svolta 2004 Vincitore del Premio Internazionale Città di Afragola Ruggero II il Normanno, XIV Edizione, come testimonianza della sua grande operosità profusa nel campo socio-medico-scientifico, 12 Novembre, Afragola Vincitore del Premio Internazionale S. Caterina Oro Città di Siena 2009, per la sua ricerca ed i risultati terapeutici nel settore della ricerca e cura del melanoma, 28 Febbraio, Siena Vincitore del Premio della Scuola Medica Salernitana alla Ricerca in Medicina, 18 Dicembre, Salerno. Il prof. Michele Maio 6

7 Periodi di permanenza per qualificazione all estero 1981 Permanenza di 4 settimane presso il Dipartimento di Genetica Umana dell Universita di Leiden, Olanda (Supervisore: Prof. P. Meera Kahn) Summer School presso il Dipartimento di Ematologia dell Universita di Cambridge, Inghilterra (Supervisore: Prof. F. J. G. Hayhoe) Permanenza di 4 settimane presso l Istituto di Immunologia dell Universita di Monaco, Germania (Supervisore: Dr. T. Meo) Post-doctoral Fellow, Department of Microbiology and Immunology, N.Y. Medical College, Valhalla, N.Y. (Chairman Prof. S. Ferrone) Permanenza di 8 settimane presso il Department of Microbiology and Immunology, N.Y. Medical College, Valhalla, N.Y. (Chairman Prof. S. Ferrone). La consegna del premio S. Caterina d Oro nel 2009 L immunoncologia è un innovativo oncologica presenta aspetti differenziali impor- strumento terapeutico che si affianca alle armi tanti. Il primo, è che non agisce direttamente tradizionali fino a oggi utilizzate per la cura dei sulla distruzione della massa tumorale, ma sui tumori, come la chemioterapia, la radioterapia e meccanismi di difesa messi in atto dal sistema la chirurgia. L obiettivo dell immunoncologia è immunitario; il secondo dipende dal meccanismo d azione e riguarda gli effetti anti-tumorali combattere il tumore stimolando il sistema immunitario che è il meccanismo di difesa presente dell immunoterapia che si manifestano in tempi nel nostro organismo. Le cellule che appartengono al sistema immunitario in genere si attivano to della massa tumorale, seguito in un secondo più lunghi: spesso si osserva un iniziale aumen- contro tutto ciò che riconoscono come estraneo, tempo, anche dopo settimane dall ultima ad esempio le cellule tumorali. Nel caso dei tumori, le cellule impazzite adottano stratagem- L immunoterapia ha effetti collaterali diversi da somministrazione, dalla regressione del tumore. mi per ingannare il controllo del sistema immunitario ed aumentare indisturbate di numero. sono a carico del sistema gastroenterico (diar- quelli tipici della chemioterapia. I più frequenti L immunoterapia oncologica si è dimostrata in rea, ecc.) e della cute (prurito e dermatite). Anche grado di bloccare il meccanismo di mascheramento delle cellule tumorali e quindi il sistema meno immediato rispetto a ciò che succede con il tempo di insorgenza di questi sintomi è diverso, immunitario, non più ingannato, riesce a colpire la chemioterapia tradizionale tanto che possono efficacemente il tumore. passare alcune settimane dalla somministrazione del farmaco Rispetto alla chemioterapia, l immunoterapia immunoterapico. 7

8 CON L IMMUNONCOLOGIA, LA LOTTA AI TUMORI SI FA FURBA di Michele Maio (presidente Nibit e Fondazione Nibit, direttore Uoc Immunoterapia Oncologica Aou Senese Policlinico S.Maria alle Scotte) 8 L immunoncologia parla italiano. Il nostro Paese ha guidato i più importanti studi clinici con questa nuova arma e Siena è la capofila a livello mondiale. In dieci anni nella città toscana più di 700 pazienti sono stati trattati con queste terapie innovative che stimolano il sistema immunitario a combattere il cancro. Il melanoma ha rappresentato l apripista in sperimentazioni che si sono poi allargate a molti tipi di tumore, da quelli del polmone, del rene, della prostata, del colon-retto e del cervello, fino al mesotelioma e ad altre neoplasie rare. L immunoterapia Oncologica del Policlinico Santa Maria alle Scotte di Siena è tra i primi centri al mondo per numero di patologie trattate con questo nuovo approccio. Proprio la città toscana dall 8 al 10 ottobre 2015 ha ospitato il XIII Congresso Nibit (Network italiano per la Bioterapia dei tumori) con la partecipazione dei più importanti esperti a livello internazionale. E da Siena arriva l appello dei ricercatori perché queste terapie innovative siano subito disponibili per i pazienti. Il centro senese è nato dieci anni fa, all inizio poteva sembrare una sfida. Oggi l immuno-oncologia si è affermata come la quarta arma disponibile per sconfiggere il cancro, in grado di generare grandi benefici sia nei tumori solidi che in quelli ematologici. Il primo farmaco immuno-oncologico approvato, ipilimumab, ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza a lungo termine nel melanoma in fase avanzata: nel 20% dei pazienti la malattia si ferma o scompare del tutto, e aumenta la sopravvivenza a lungo termine. In questo tumore della pelle è ormai possibile evitare la chemioterapia. Un passaggio che avverrà a breve anche nel tumore del polmone, con importanti vantaggi per i pazienti perché oggi uno su cinque trattato con un nuovo farmaco immuno-oncologico, nivolumab, è vivo a tre anni. Siamo di fronte a un risultato straordinario in una delle patologie a maggiore impatto, con nuove diagnosi stimate in Italia nel Il 21 luglio scorso la Commissione europea ha approvato nivolumab nel tumore del polmone non a piccole cellule squamose localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattato con la chemioterapia. Il 23 settembre l Aifa ha inserito il farmaco nella lista prevista dalla legge 648/96, consentendo così a pazienti colpiti da questa forma di neoplasia, non inclusi nel programma di uso compassionevole, di poter disporre del trattamento a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale, Nivolumab, così come un altro anticorpo diretto contro il PD-1, pembrolizumab, però non sono stati ancora approvati nel nostro Paese per il melanoma. E importante che anche i pazienti con questo tipo di tumore della pelle, che nel 2015 in Italia colpirà circa persone, possano accedere quanto prima alla terapia innovativa. Studi recenti hanno dimostrato l efficacia della combinazione di ipilimumab e nivolumab. L associazione ha evidenziato una riduzione delle dimensioni del tumore, cioè tassi di risposta non solo maggiori rispetti ai due farmaci somministrati in monoterapia ma anche più veloci e duraturi. Il regime di combinazione nel melanoma americano è stato approvato recentemente negli Stati Uniti dalla Food ad Drug Administration (FDA), ma spesso i pazienti italiani devono attendere molti mesi prima di poter accedere a queste armi. Chiediamo alle Istituzioni di prevedere approvazioni accelerate quando si tratta di terapie realmente innovative. L obiettivo di cronicizzare la malattia,

9 già raggiunto in alcuni pazienti con melanoma, potrà essere esteso ad altri tipi di tumore grazie all associazione di queste molecole. I risultati degli studi nel melanoma rafforzano le nostre convinzioni che le future terapie consisteranno nella combinazione di più farmaci immuno-oncologici, tra cui nivolumab e ipilimumab, che possono modulare il sistema immunitario per offrire ai pazienti con tumore opzioni di maggiore efficacia, più di quanto si possa ottenere con gli attuali approcci terapeutici. Nel 2011, la sopravvivenza a lungo termine in pazienti con melanoma metastatico era un risultato impensabile, ma l introduzione di ipilimumab ha aiutato a rendere questo obiettivo una realtà per il 20% dei pazienti. Ora stiamo incrementando questi successi con nivolumab, il primo inibitore di PD-1 a dimostrare un aumentato beneficio in termini di sopravvivenza. Stiamo assistendo a risultati importanti anche nel tumore del rene. Nivolumab infatti ha dimostrato di ridurre il rischio di morte del 27% nelle persone colpite dalla malattia in fase metastatica rispetto alla terapia standard. Gli studi di fase I sono fondamentali per implementare questo tipo di conoscenze, anche se in Italia sono in netto calo. Il ruolo del Nibit. Uno degli obiettivi del Nibit (Network italiano per la bioterapia dei tumori) è proprio quello di promuovere sperimentazioni pre-clinche e cliniche in grado di portare risultati immediati al letto del paziente. Il Nibit riunisce in rete le più importanti strutture italiane, circa 50, che si occupano di bioterapia dei tumori. Nel 2012, da una costola del network è nata la Fondazione Nibit. Questo ente vuole sviluppare studi spontanei con finalità non commerciali che si occupano di alcune patologie di nicchia. Partendo dai dati generati dal nostro centro a Siena nel corso di sperimentazioni spontanee sono nati studi registrativi internazionali, ad esempio nel mesotelioma, per il quale partirà nella città del Palio uno studio clinico che combinerà i due anticorpi tremelimumab e durvalumab diretti contro le molecole Ctla- 4 e Pd-1. L Abc dell immunoterapia oncologica L immunoterapia applicata al trattamento dei tumori è la nuova arma di disposizione dell oncologo medico: si affianca alle terapie tradizionali chirurgia, radioterapia e chemioterapia e contrasta la malattia attraverso la stimolazione del sistema immunitario. Nel cancro, le cellule maligne possono evadere attraverso vari meccanismi il controllo immunitario, arrestando la risposta immune e continuando a replicarsi. Il tempo di latenza. Un farmaco immuno-oncologico non genera risultati visibili nell immediato, poiché non colpisce direttamente le cellule tumorali, ma va ad attivare il sistema immunitario per ottenere la risposta desiderata. Il reale beneficio clinico non deve quindi essere valutato nei tempi e con le metodiche standard della terapia oncologica classica. Infatti è possibile notare un iniziale aumento della massa tumorale, seguito solo in un secondo tempo da una riduzione. In alcuni casi, possono trascorrere anche settimane perché si possa evidenziare radiologicamente una risposta. Una volta che ciò è avvenuto, però, si instaura una memoria immunologica, per cui le risposte o le stabilità di malattia possono essere durature nel tempo, con un chiaro impatto sulla sopravvivenza dei pazienti. Un altra differenza importante rispetto alle terapie classiche è che, col tempo, queste ultime possono selezionare ceppi di cellule tumorali con una maggiore resistenza ai farmaci, con una conseguente evoluzione rapida della neoplasia. Nel caso dell immunoterapia, invece, non agendo direttamente sulla cellula tumorale, ma sul sistema immunitario, non avviene tale selezione e, anche quando la malattia progredisce, l evoluzione tende a essere più lenta. 9

10 In entrambe le foto la biologa Erica Bertocci valuta l effetto di farmaci demetilanti sulle cellule di melanoma A375 I LINFOCITI T escape immunitario, che permette al tumore Le cellule che il sistema immunitario produce per di diffondersi. Un aspetto della ricerca immuno-oncologica include inoltre lo studio di come scovare e distruggere i microorganismi che causano la malattia sono chiamate cellule T. Le terapie immuno-oncologiche interagiscono con il distruzione e non essere riconosciuti dal sistema i tumori riescono ad adattarsi per evitare la loro sistema immunitario per stimolare la produzione immunitario, limitando così l efficacia di alcuni e l attivazione delle cellule T (o linfociti T), che a trattamenti. Analogamente, i ricercatori stanno loro volta identificano e distruggono le cellule anche studiando vie che possano potenziare la tumorali per prevenire la diffusione del tumore. produzione di cellule T, così come quelle vie che Talvolta, tuttavia le cellule tumorali riescono ad inibiscono la rapida crescita delle stesse cellule adattarsi e non sono riconosciute dal sistema T e la loro capacità di distruggere le cellule tumorali. immunitario, secondo un processo denominato 10

11 Faccia a Faccia fra Giovanni Minoli e Michele Maio Il medico che dirige l Immunoncologia di Siena risponde alle domande del fondista su Radio 24 Perché l immunoterapia riesce dove la chemio e la radio non ce la fanno? L immunoterapia rieduca il nostro sistema immunitario a tenere sotto controllo il tumore. Come funziona? Utilizziamo dei farmaci somministrati per via endovenosa, che non devono distruggere le cellule tumorali ma devono attivare il sistema immunitario aiutandolo a tenere sotto controllo la malattia. E il risveglio del sistema immunitario? Molte volte il sistema immunitario di ciascuno di noi elimina le cellule trasformate. Ma può succedere che nel corso della nostra vita tali cellule si modifichino e sfuggano al controllo, così con l immunoterapia riattiviamo le possibilità dell organismo di reagire e colpire le cellule modificate. La chemio invece distrugge anche le cellule sane? Con la chemio si agisce in maniera indiscriminata, distruggendo anche le cellule normali. I capelli cadono perché distruggiamo le cellule che li producono, la chemio ha effetti collaterali importanti. Gli effetti collaterali della chemio sono pesanti e quelli dell immunoterapia? Gli effetti collaterali sono molto diversi, per esempio non cadono i capelli, non c è nausea, né vomito. Con l immunoterapia gli effetti collaterali possono essere anche importanti, legati al meccanismo di attivazione del sistema immunitario ma sappiamo comunque tenerli sotto controllo. Che effetti si possono riscontrare? Diarrea, alterazioni della funzionalità epatica, manifestazioni endocrine cutanee e neurologiche, ma in percentuali molto ridotte. E vero che funziona meglio contro i tumori più aggressivi? I maggiori risultati si sono ottenuti con il melanoma cutaneo. Di questo tumore fino a qualche anno fa si moriva senza scampo, ora abbiamo allungato le aspettative di vita dei pazienti e in alcuni casi verosimilmente abbiamo ottenuto la guarigione. Abbiamo sentito un paziente curato nel suo centro che presentava tumori dappertutto con moltissimi linfonodi colpiti, metastasi al cervello e alle ossa, ora è guarito. Non c è più traccia di tumore da nessuna parte in questo paziente? Una volta questi si chiamavano miracoli No, non parlerei di miracoli, è il risultato della terapia grazie alla quale il paziente non presenta più malattia. Quanti pazienti ha in cura? Tanti, centinaia e centinaia. A Siena vediamo pazienti che vengono da tutta Italia e dall estero, perché abbiamo una ampia gamma di sperimentazioni cliniche e possiamo trattare la maggior parte dei tumori. Di quanto si allunga la prospettiva di vita? L immunoterapia tende a migliorare la sopravvivenza, quando funziona, per molti mesi. L obbiettivo ultimo è di aumentare la sopravvivenza a lunghissimo termine. 11

12 Monitoraggio delle sperimentazioni clinico-farmaceutiche nell Immunoncologia di Siena Allungare la vita apre il cuore anche a voi? L obbiettivo è quello di cercare di aumentare la percentuale dei pazienti che tornano alla vita di prima o a una nuova vita Un ascoltatore chiede se funziona con il tumore al cervello? I tumori al cervello sono stati sempre esclusi dall immunoterapia. Oggi il concetto sta cambiando, proprio in questo periodo stiamo sperimentando una cura per un tumore che nasce nel cervello, mentre da tempo stiamo curando pazienti con metastasi cerebrali di melanoma con ottimi risultati. I farmaci che lei usa hanno un nome? Sono degli anticorpi che si legano a molecole del sistema immunitario e le attivano. E vero che c è un vaccino in Germania che cura il tumori? I vaccini che attivano il sistema immunitario si usano da anni, come certi ricercatori tedeschi che conosco molto bene Dica la verità i tedeschi hanno speso la sua invenzione? Hanno speso una possibilità terapeutica che noi conosciamo da molto tempo, l hanno comunicata in maniera efficace, in modo da fare notizia. Perchè si parla di loro e non di voi? Credo che sia colpa di tutti noi, una corretta informazioni sulle tante cose competitive che facciamo in Italia in molto casi manca. Lei ha studiato in America e poi è tornato in Italia. Sono rientrato in Italia perché volevo mettere in piedi un programma sull immunoterapia in cui credevo molto. Non è stato facilissimo, ma ora i risultati si vedono. Le sue nuove sfide quali sono? Dalla fine dell anno avremo nuovi farmaci, nuove molecole che utilizzeremo verso nuovi bersagli immunologici, saremo ancora più forti nel rispondere al tumore. 12

13 L INTERVISTA CON LA LILT A Chicago abbiamo presentato lo studio unico al mondo per la cura del mesotelioma In arrivo nuove molecole per sconfiggere i tumori: il lavoro di Michele Maio e del suo staff Al 52 congresso annuale dell ASCO, American Society of Clinical Oncology, che si è appena concluso a Chicago è stato protagonista assoluto il centro diretto dal dottor Michele Maio di Immunoncologia di Siena: l unico esistente in Italia. Lo ha intervistato Gaia Tancredi, vicepresidente di Legatumori Senese. Quali nuove possibilità di cura avete illustrato alla comunità scientifica mondiale? Abbiamo presentato due studi importanti e soprattutto unici al mondo. Il primo studio è finalizzato alla cura del mesotelioma pleurico, tumore per il quale non abbiamo nessun altra cura possibile. La cura combina due anticorpi diversi che hanno entrambi la capacità di attivare il sistema immunitario agendo su due fronti. Non abbiamo presentato i risultati dello studio, lo faremo l anno prossimo, visto che abbiamo già inserito nella sperimentazione trenta pazienti dei quaranta affetti da mesotelioma pleurico che si sono rivolti al nostro centro per la cura. Siena si è distinta anche per un altro studio molto importante e anch esso unico al mondo, di che cosa si tratta? Lo studio anch esso unico al mondo combina un farmaco immunoterapico che sappiamo funziona bene nel melanoma con un farmaco epigenetico. I farmaci epigenetici agiscono sul DNA delle cellule tumorali, rendendole visibili al sistema immunitario. L idea è quella di usare un farmaco epigenetico e attivare con l anticorpo, che conosciamo molto bene, il sistema immunitario. La sequenza dei trattamenti può dare risultati notevoli. Il futuro dell Immunoterapia del resto va verso la combinazione di farmaci che possano potenziarsi reciprocamente. Il grande merito di queste possibilità terapeutiche è quello di saper attrarre un gran numero di pazienti su Siena che provengono da altri bacini, come accade solo per le eccellenze. A cura di Gaia Tancredi Vice Presidente LILT siena Il mesotelioma è una malattia che praticamente non esiste a Siena, quindi tutti i pazienti che abbiamo provengono dal resto d Italia e dall estero. La notorietà del centro senese cresce ogni giorno di più. Riusciamo a far fronte a tutte le richieste? Ce la facciamo solo se riusciamo a lavorare tutti nella direzione in cui bisogna lavorare, dobbiamo potenziare il sistema per dare una risposta a una percentuale sempre maggior di pazienti che si rivolgono a noi e che vengono da tutta Italia e da molte parti del mondo. Sanno di trovare una fortissima competenza nella cura e nelle ricerca per le sperimentazioni cliniche. Dopo l estate avremo a disposizione nuove molecole e nuovi farmaci mai utilizzati a Siena per la cura di alcuni tumori, sarà uno dei tre centri in Europa a poterli sperimentare. Ma abbiamo 550 pazienti in lista, potenziare diventa primario per poter accogliere tutte le richieste. In alto: Gaia Tancredi intervista il Prof. Maio In basso: Maio confronta con i propri collaboratori i metodi di identificazione degli antigeni con la citofluorimetria 13

14 UTILIZZO DEI VACCINI IN ONCOLOGIA Michele Maio, Luana Calabrò, Arianna Burigo U.O.C. Immunoterapia Oncologica Azienda Ospedaliera Universitaria Senese INTRODUZIONE L oncologia è una disciplina medica in continua e rapida evoluzione grazie ai numerosi progressi che la ricerca scientifica sta compiendo nella cura dei tumori sia a livello pre-clinco che clinico. Oggi disponiamo di più opzioni terapeutiche che prevedono, in aggiunta alle terapie convenzionali di provata efficacia clinica (chirurgia, chemioterapia, radioterapia, ormonoterapia), nuovi approcci di bioterapia dei tumori derivati dalla conoscenza di molteplici meccanismi coinvolti nella trasformazione neoplastica e nella progressione di malattia. Tra le differenti strategie di bioterapia, attualmente utilizzate prevalentemente nell ambito di studi clinici, la vaccinoterapia altrimenti detta immunoterapia attiva specifica, rappresenta un trattamento che mira ad indirizzare l attività del sistema immunitario del paziente affetto da cancro contro le proprie cellule tumorali. Tale approccio terapeutico, largamente utilizzato in clinica, rappresenta un trattamento in continua evoluzione grazie alle sempre più approfondite conoscenze dei meccanismi immunologici che regolano l interazione tumore-ospite, cioè l interazione tra la malattia ed il sistema immunitario del paziente affetto da tumore. IN BREVE Cos è la vaccinoterapia: è una strategie terapeutica innovativa utilizzata nella terapia dei tumori. Come funziona: il vaccino addestra il sistema immunitario del paziente a riconoscere e combattere le cellule tumorali con maggiore efficacia. Quando si utilizza: nel caso dei tumori la vaccinoterapia è una strategia terapeutica di norma utilizzata in presenza di malattia. COS E LA VACCINOTERAPIA ANTI-TUMORALE La vaccinoterapia in oncologia non ha lo scopo di prevenire l insorgenza del tumore bensì di curare pazienti che ne sono già affetti pertanto è più correttamente definita come vaccinazione terapeutica. Al contrario, la vaccinazione diretta contro agenti infettivi, ad esempio nel caso del vaccino anti-influenzale, è una modalità terapeutica intrapresa per prevenire la malattia. Solamente nel caso del carcinoma della cervice uterina e dell epatocarcinoma il vaccino può essere impiegato, in ambito oncologico, con finalità preventiva proprio perché, in questi casi, agisce contro l agente infettivo coinvolto nell insorgenza di tali specifici tipi di tumore. L obiettivo principale della vaccinoterapia è di stimolare una risposta immunitaria anti-tumorale nel paziente affetto da cancro, tramite l utilizzo di antigeni tumorali che vengono somministrati in forme diverse. Ciò significa che il sistema immunitario viene addestrato a rispondere e a combattere il tumore più efficacemente. COME FUNZIONA? Le cellule tumorali possono presentare sulla loro superficie alcune proteine o frammenti di proteine denominati antigeni tumore-associati (TAA) che possono essere riconosciuti come estranei da parte del sistema immunitario dell ospite, stimolando quindi una specifica ed efficacie risposta immunitaria diretta contro le stesse cellule tumorali che li esprimono. Tuttavia, il sistema immunitario, soprattutto nel corso della progressione neoplastica, non riesce sempre a riconoscere e distruggere le cellule neoplastiche per cause che dipendono: dalla capacità delle cellule neoplastiche di adattarsi ad un microambiente sfavorevole eludendo quindi la sorveglianza immunitaria; da alterazioni del sistema immune del paziente affetto da tumore. Questo significa che il sistema immunitario non è sempre in grado di svolgere efficacemente la sua funzione ovvero di eliminare le cellule tumorali, le quali possono continuare a crescere e a svilupparsi indisturbate con una conseguente progressione di malattia. La vaccinoterapia agisce inducendo o aumentando il riconoscimento specifico delle cellule neoplastiche da parte del sistema immunitario del paziente affetto da tumore, rompendo questo stato di tolleranza immunologica indotto dal tumore, e generando risposte cellulari e/o anticorpali, dirette verso gli antigeni tumore-specifici, in grado di eliminare le cellule trasformate. TIPI DI VACCINI UTILIZZATI IN CLINICA I vaccini anti-tumorali possono essere costituiti da cellule tumorali autologhe o allogeniche, lisati cellulari, anticorpi anti-idiotipici, cellule dendritiche caricate con peptidi (piccoli frammenti proteici) tumorali antigenici e/o DNA. Questi vaccini sono in genere somministrati insieme ad adiuvanti, cioè in associazione a sostanze che potenziano la risposta immunitaria. APPLICAZIONE CLINICA DELLA VACCINOTERAPIA Nell ultimo decennio la maggior parte dei dati clinici relativi all utilizzo della vaccinoterapia anti-tumorale è stata prodotta nel melanoma cutaneo. Questa neoplasia, per l assenza di valide opzioni terapeutiche quando è metastatica e per l approfondita conoscenza della immunobiologia delle cellule neoplastiche, rappresenta, infatti, il modello principale di sperimentazione clinica dei vaccini terapeutici. Peraltro, esperienze cliniche condotte inizialmente nel melanoma cutaneo sono frequentemente trasferite ad altre neoplasie umane di diverso istotipo. Differenti approcci di vaccinoterapia sono attualmente attivi, nell ambito di studi clinici di fase II o di fase III, in pazienti affetti da melanoma cutaneo, tumore del polmone, della prostata, del rene, della mammella, dell ovaio e nelle neoplasie ematopoietiche. Peraltro, nuovi studi clinici sono in fase di attivazione per altri tumori. MODALITA DI SOMMINISTRAZIONE DEL VACCINO La via di somministrazione del vaccino dipende sostanzialmente dal tipo di vaccino utilizzato, tuttavia, nella maggior parte dei casi, la via intramuscolare, sottocutanea o intradermica è quella principalmente utilizzata. QUANDO E A CHI PROPORRE LA VACCINOTERAPIA? La vaccinoterapia può essere di norma utilizzata in tutte le fasi della malattia oncologica, dagli stadi iniziali fino alla 14

15 malattia avanzata. Tuttavia, emerge sempre più chiaramente dall esperienza clinica che per ottenere validi risultati terapeutici con la vaccinoterapia è necessaria un accurata selezione dei pazienti. I punti critici possono schematicamente riassumersi in: caratterizzazione biologica della lesione tumorale e delle caratteristiche immunologiche del paziente: grazie a sofisticate tecniche di alta specializzazione, è possibile stabilire il profilo genotipico, fenotipico ed immunologico del tumore e/o del paziente, che ne rende possibile da parte dell oncologo l inserimento nel trattamento più adeguato. valutazione clinica ed identificazione del tempo ottimale per l inizio della vaccinoterapia: I migliori candidati ad un trattamento di vaccinoterapia sono generalmente i pazienti che hanno un ridotto quantitativo di malattia o che non ne hanno evidenza clinica (ad es. dopo rimozione chirurgica del tumore o dopo remissione clinica del tumore in seguito a trattamento chemioterapico) ma con alto rischio di ripresa di malattia. Infatti, a differenza della chemioterapia il cui diretto effetto tumoricida si può osservare rapidamente, anche dopo 1-2 mesi di trattamento, la vaccinoterapia, in virtù del differente meccanismo di azione, necessita di un tempo più lungo per indurre il sistema immunitario del paziente a combattere le cellule tumorali. Può pertanto accadere nelle fasi iniziali della vaccinoterapia, di osservare un aumento delle lesioni tumorali in quanto il vaccino ha bisogno di ulteriore tempo per produrre i suoi effetti. STRATEGIA TERAPEUTICA La vaccinoterapia si sta sempre più integrando nel percorso terapeutico complessivo del paziente oncologico, contribuendo a creare un approccio terapeutico multimodale che prevede l utilizzo combinato o sequenziale di diverse strategie terapeutiche (es. chirurgia, radioterapia, chemioterapia). Un esempio è rappresentato dalla recente attivazione di studi clinici che prevedono l utilizzo di vaccini antitumorali dopo completa rimozione chirurgica della neoplasia seguita o meno da chemioterapia (es. nel tumore del polmone o nel melanoma cutaneo). EFFETTI COLLATERALI La vaccinoterapia è una modalità terapeutica mirata, cioè in grado di distruggere esclusivamente o prevalentemente le cellule tumorali, minimizzando quindi la tossicità sulle cellule sane. Pertanto, gli effetti collaterali relativi ad un trattamento di vaccinoterapia, hanno una durata limitata nel tempo e la loro comparsa ed intensità varia da soggetto a soggetto. Schematicamente essi possono essere suddivisi in locali e sistemici: effetti collaterali locali: arrossamento cutaneo di diverso grado, prevalentemente nel punto di somministrazione del vaccino, talora associato a prurito. E in genere transitorio (2-3 giorni). Se persistente o di grado severo può essere praticata terapia con antistaminici e/o cortisonici. effetti collaterali sistemici: a) Sindrome simil-influenzale (febbre, cefalea, mialgie) che può essere efficacemente risolta con assunzione di paracetamolo; b) Reazioni allergiche di vario grado fino, molto raramente, allo shock anafilattico. Quest ultimo evento avverso si manifesta solitamente nelle fasi iniziali della somministrazione del vaccino. Per questo motivo i pazienti in trattamento sono sottoposti ad attento monitoraggio dei parametri funzionali ( pressione arteriosa, battito cardiaco, temperatura corporea, ecc.) durante il trattamento stesso, al fine di garantire una immediata gestione ed un adeguato trattamento di eventuali effetti collaterali che potrebbero insorgere. CONCLUSIONI I risultati fino ad oggi ottenuti con la vaccinazione terapeutica dei tumori nell ambito di studi clinici sono promettenti, e suggeriscono fortemente che in un prossimo futuro l identificazione di nuovi antigeni tumorali e di metodologie di vaccinazione più efficaci la renderanno un trattamento standard in molte neoplasie, sia singolarmente che in associazione ad altre modalità terapeutiche. A lato: il dr. Antonello Lamboglia allestisce i campioni biologici dei pazienti iscritti nella sperimentazione clinica Sotto: Le biologhe Patrizia Tunici ed Erica Bertocci valutano la crescita delle culture cellulari (ingrandimento a fianco) 15

16 Legatumori per Siena......Siena per Legatumori Centro Prevenzione Siena Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale (ONLUS) con la qualifica di Impresa Sociale (IS) Strada Massetana Romana, Siena Tel Fax info@legatumori.siena.it