Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali Corso di Laurea Magistrale in Biotecnologie Molecolari e Industriali TESI DI LAUREA

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1 Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali Corso di Laurea Magistrale in Biotecnologie Molecolari e Industriali TESI DI LAUREA PROGETTAZIONE, PREPARAZIONE E CARATTERIZZAZIONE STRUTTURALE E BIOLOGICA DI SUPPORTI POLIMERICI TRIDIMENSIONALI PER APPLICAZIONI DI INGEGNERIA TISSUTALE Candidato: Alessandro Pirosa Relatore: Dr.ssa Federica Chiellini Anno Accademico

2 INTRODUZIONE 1. INTRODUZIONE 1.1 I BIOMATERIALI I biomateriali, tradizionalmente definiti come materiali utilizzati in dispositivi medici, sono stati usati dall uomo fin dall antichità, ma recentemente il loro grado di sofisticatezza è aumentato significativamente. I biomateriali prodotti oggigiorno incorporano spesso elementi biologicamente attivi di derivazione naturale ed hanno un ruolo importante nella medicina ma anche in altre applicazioni non biomediche Definizione e classificazione Durante gli anni 60 e 70 è stata sviluppata una prima generazione di materiali da utilizzare in dispositivi medici all interno del corpo umano; questi sviluppi hanno posto le basi nel campo dei biomateriali [1]. L obiettivo dei biomateriali era di fornire buone prestazioni meccaniche, compatibili con i tessuti circostanti nel sito d impianto, e di essere bioinerti, cioè non interagire con l organismo ospite per prevenire il rigetto biologico. Tuttavia col progredire delle conoscenze in biologia e nelle scienze dei materiali, l approccio alla progettazione ed utilizzo dei biomateriali è cambiato [2] : dagli anni 80 è stata sviluppata una seconda generazione di biomateriali, denominati bioattivi, ovvero capaci di esercitare un azione controllata nei confronti dell ambiente fisiologico, e bioriassorbibili, cioè in grado di degradarsi in maniera controllata e venire sostituti dai tessuti dell organismo [3]. Nel 1991, in occasione della II International Consensus Conference on Biomaterials tenutasi a Chester (U.K.), è stata proposta una definizione di biomateriale, sulla quale attualmente esiste il più ampio consenso, che lo descrive come un materiale concepito per interfacciarsi con i sistemi biologici per valutare, trattare, aumentare, dare supporto o sostituire un qualsiasi tessuto, organo o funzione del corpo. Questa definizione di tipo funzionale si presta a diverse interpretazioni: quella più restrittiva limita il concetto di biomateriale ai soli materiali strutturali, mentre una più ampia e generalmente accettata include i materiali, soprattutto polimerici, usati come componenti di sistemi per il rilascio controllato di farmaci o come supporto di molecole bioattive. Dal 2000 è in corso lo sviluppo di una terza generazione di biomateriali progettati per stimolare specifiche risposte cellulari a livello molecolare [4].

3 Alessandro Pirosa - Tesi di Laurea Attualmente i biomateriali sono spesso progettati per mimare, almeno in parte, le proprietà chimico-fisiche dei tessuti biologici. Sempre più la natura, infatti, ispira non solo i materiali da produrre ma anche il modo in cui fabbricarli: mentre i materiali sintetici sono tipicamente prodotti su scala millimetrica o maggiore e poi fresati per avere caratteristiche su scala microo nano-metrica, i materiali naturali spesso presentano già una organizzazione micronanostrutturata che facilita l ottenimento di sistemi complessi [5]. Il principale fattore limitante lo sviluppo di nuovi biomateriali è la biocompatibilità, cioè la capacità di un materiale di non provocare, da parte del sistema vivente nel quale è impiegato, reazioni sfavorevoli che ne possano pregiudicare l utilizzo (vedi 1.1.2). I materiali attualmente utilizzati per applicazioni biomediche possono essere classificati, da un punto di vista chimico, come segue [6] : Figura Classificazione dei biomateriali da un punto di vista chimico. Metalli (acciai inossidabili, titanio e leghe, leghe di cobalto, leghe Ti-Ni a memoria di forma): circa il 30%. Sono utilizzati in applicazioni ortopediche (protesi di arti, chiodi e viti), per valvole cardiache e contenitori di pacemaker, in odontoiatria (protesi dentarie e amalgami). Hanno buone proprietà meccaniche e di resistenza all usura ma sono suscettibili alla degradazione per corrosione, un processo che causa il rilascio di ioni, composti chimici o particolati che potrebbero essere dannosi per l organismo. 2

4 INTRODUZIONE Ceramici (ossidi di alluminio, alluminati di calcio, ossidi di titanio, carboni, vetri bioattivi): circa il 5%. Le ceramiche sono materiali composti da elementi metallici e non metallici legati da legami ionici e/o covalenti; vengono utilizzate in applicazioni di chirurgia maxillo-facciale, ortopedia e impianti dentari. Hanno buona biocompatibilità e inerzia chimica ma, sebbene siano abbastanza resistenti alla corrosione, sono suscettibili ad altri tipi di degradazione causata dall ambiente fisiologico, sono molto fragili e difficili da lavorare, hanno scarse proprietà meccaniche, soprattutto in compressione e flessione. Polimerici sintetici (Tabella 1.1): circa il 45%. Sono materiali organici composti da grandi macromolecole costituite da molte unità ripetenti, dette monomeri, legate covalentemente tra loro. Sono i materiali più utilizzati in applicazioni biomediche, infatti, trovano largo impiego in ortopedia, impianti emocompatibili, oftalmologia, ricostruzione di tessuti molli, suture e adesivi. Le loro proprietà dipendono dalla composizione, struttura e arrangiamento delle molecole che li costituiscono. In generale mostrano una buona biocompatibilità, sono facili da lavorare, possono essere modificati chimicamente e/o fisicamente per immobilizzare cellule o molecole bioattive al loro interno o sulla superficie. Tuttavia possono rilasciare sostanze dannose per l organismo (monomeri, catalizzatori, additivi, ecc), assorbire acqua o biomolecole dai tessuti circostanti e a volte sono difficili da sterilizzare senza alterarne le proprietà strutturali. Materiali di derivazione biologica (Tabella 1.2): circa il 5%. La loro sintesi avviene per opera di catalizzatori enzimatici attraverso reazioni di polimerizzazione a crescita di catena di monomeri attivati che si formano all interno delle cellule a seguito di processi metabolici complessi. Sono utilizzati in combinazione con materiali sintetici, specialmente in dermatologia come materiali eparinizzanti, rivestimenti e/o per funzionalizzare superfici, sono anche alla base di prodotti per la sutura di ferite e per il trapianto di pelle e arterie. Sono caratterizzati da buona bioattività e rinnovabilità, bassa tossicità, sebbene in certi casi possano provocare risposte immunitarie e presentano, spesso, difficoltà di trattamento e conservazione. Compositi (metalli rivestiti con ceramici, matrici rinforzate con fibre): circa il 15%. I materiali compositi sono costituiti da più materiali semplici differenti. Essi sono utilizzati in ortopedia e impianti dentari. Hanno buona biocompatibilità e inerzia chimica ma possono presentare una scarsa coesione tra i componenti e difficoltà di lavorazione.

5 Alessandro Pirosa - Tesi di Laurea Tabella Polimeri sintetici utilizzati in applicazioni biomediche e farmaceutiche. Polimeri sintetici Poliesteri alifatici Poli(acido lattico), poli(acido glicolico), e loro componenti Poli(idrossibuttirati), poli(ε-caprolattone) e loro componenti Poliammidi (nylon) Polianidridi Principali applicazioni Usati in suture, rilascio di farmaci e ingegneria tissutale. Biodegradabili, spesso copolimerizzati per regolare il tempo di degradazione. Biodegradabili, usati come matrici per il rilascio di farmaci. Le loro proprietà possono essere variate con modifiche chimiche, copolimerizzazione e miscele. Suture, membrane per emofiltrazione. Biodegradabili, usate in ingegneria tissutale e per il rilascio di molecole bioattive. Poli(orto esteri) Polimeri a superficie erodibile, rilascio di farmaci, oftalmologia. Poli(ciano)acrilati Biodegradabili, secondo la lunghezza della catena alchilica. Polifosfazeni Poliuretani termoplastici Polietilene Poli(idrossietil metacrilato) Poli(tetrafluoroetilene) (Teflon ) Polidimetilsiloxilani Polivinilcloruro Polistirene Poli(etilen ossido) Poliacrilati Possono essere modellati con funzionalità versatile dei gruppi laterali. Utilizzati in film e idrogeli. Applicazioni in rilascio di farmaci. Buone proprietà meccaniche. Modellati da vari materiali di partenza. Usati in dispositivi medici impiantati in modo permanente (protesi, innesti vascolari), cateteri e rilascio di farmaci. Candidati principali per il cuore artificiale. Materiale ortopedico. Idrogeli usati come lenti a contatto morbide, rilascio di farmaci. Copolimeri usati per impianti dentali e sostituzioni ossee. Innesti vascolari, suture, rivestimenti. Tubi, cateteri, ricostruzione di tessuti molli, valvole cardiache. Substrati per colture cellulari. Copolimeri utilizzati in applicazioni biomediche. Protesi dentali e maxillofacciali, cementi per ossa. 4

6 INTRODUZIONE Tabella Polimeri naturali utilizzati in applicazioni biomediche e farmaceutiche. Polimeri naturali Proteine e polimeri basati su proteine Collagene Albumina Poliamminoacidi Polisaccaridi e derivati di origine vegetale Carbossimetilcellulosa Cellulosa solfato Principali applicazioni Assorbibili, biocompatibili, non tossici, disponibili in natura, materiali elastici usati come impianti e in Ingegneria tissutale. Suture assorbibili, microsfere per rilascio di farmaci. Usate in microincapsulazione di farmaci. Non tossici, non antigenici e biocompatibili. Usato come trasportatori di farmaci oligomerici. Immobilizzazione cellulare per combinazione di congelamento ionotropico e formazione di complessi polielettrolitici, rilascio di farmaci membrane da membrane. Componenti di complessi polielettrolitici per immunoisolamento. Agarosio Alginati Usato come materiale di supporto in analisi clinica e come immobilizzante della matrice. Eccellenti nella formazione di gel, biocompatibili. Usati nell immobilizzazione della matrice per cellule ed enzimi, rilascio controllato di sostanze bioattive, microcapsule iniettabili per trattamento di malattie neurodegenerative e deficienze ormonali. Polisaccaridi di origine umana/animale Acido ialuronico Eparina e glicosaminoglicani Eparino-simili Eccellente lubrificante, potenziale agente terapeutico. Proprietà trombolitiche e anticoagulanti. Usato in chirurgia, usati per congelamento ionotropico e formazione di capsule. Chitina e suoi derivati Polisaccaridi microbici Destrano e suoi derivati Biocompatibile, non tossica, capace di formare gel e film, policatione naturale. Usati in sistemi a rilascio controllato. Eccellenti proprietà reologiche, espandenti plasmatici, largamente usati come trasportatori di farmaci.