GLI ELEMENTI CONTRATTILI

Corso Integrato di Fisiologia Umana GLI ELEMENTI CONTRATTILI Anno Accademico 2007-2008

Il muscolo scheletrico Elementi contrattili 2

Struttura dell apparato contrattile Elementi contrattili 3

Struttura dell apparato contrattile Elementi contrattili 4

I filamenti muscolari Filamenti spessi: miosina (catene pesanti e catene leggere); sito di legame per l actina; sito si idrolisi dell ATP (miosina ATPasi) Filamenti sottili: actina (actina G e actina F); siti di legame per la miosina tropomiosina troponina (troponine T, I e C) Elementi contrattili 5

L organizzazione dei filamenti nel sarcomero La struttura delineata da due linee Z costituisce il sarcomero (unità funzionale dei muscoli) Banda A: contiene filamenti spessi di miosina Bande I: sono formate dai filamenti sottili di actina, dalle proteine filamentose associate alle linee Z Linee Z: delimitano le estremità del sarcomero Zona H Linea M: M contiene proteine che tengono unite le parti centrali dei filamenti spessi Elementi contrattili 6

I tubuli trasversi e il reticolo sarcoplasmatico I tubuli trasversi: permettono il propagarsi della depolarizzazizione dalla superficie verso l interno della cellula; stabiliscono contatto con le cisterne terminali del reticolo sarcoplasmatico e contengono una proteina voltaggio-dipendente (recettore diidropiridinico) Il reticolo sarcoplasmatico: costituisce il punto di immagazzinamento e di rilascio degli ioni Ca 2+ per l accoppiamento eccitazionecontrazione; il reticolo sarcoplasmatico è fornito di un canale per la liberazione degli ioni Ca 2+ (recettore per la rianodina) Gli ioni Ca 2+ si accumulano nel reticolo sarcoplasmatico mediante l azione di una pompa Ca 2+ /ATPasi Nel sistema sarcoplasmatico gli ioni Ca 2+ si legano alla calsequestrina Elementi contrattili 7

I recettori diidropiridinico e rianodinico Elementi contrattili 8

La pompa Ca 2+ /ATPasi Elementi contrattili 9

L accoppiamento eccitazionecontrazione nel muscolo scheletrico Elementi contrattili 10

Evoluzione degli eventi nell accoppiamento eccitazione-contrazione nel muscolo scheletrico L accoppiamento eccitazionecontrazione è il meccanismo che media la trasformazione del potenziale d azione in produzione di tensione Il potenziale d azione precede sempre l aumento della concentrazione intracellulare di ioni calcio che, a sua volta, precede sempre la contrazione Elementi contrattili 11

Le basi molecolari della contrazione nel muscolo scheletrico 1. I potenziali d azioned della membrana della cellula muscolare si propagano ai tubuli a T mediante diffusione di correnti locali 2. La depolarizzazione dei tubuli a T provoca un cambiamento di conformazione nel recettore diidropiridinico voltaggio-dipendente. Ciò determina l apertura dei canali del reticolo sarcoplasmatico che lasciano passare gli ioni calcio a livello del recettore rianodinico 3. Quando i canali rianodinici si aprono gli ioni calcio vengono rilasciati dal reticolo sarcoplasmatico e riversati all interno della fibrocellula muscolare con conseguente aumento della concentrazione intracellulare (10-6 M) 4. Gli ioni calcio si legano alla troponina C sul filamento sottile causando una modificazione della conformazione del complesso troponinico 5. Il cambiamento di conformazione del complesso troponinico sposta verso l esterno la tropomiosina e ciò rende possibile l interazione tra miosina e actina Elementi contrattili 12

6. L actina e la miosina si legano formando i ponti trasversi. Le teste della miosina impegnate nel ponte trasverso si inclinano facendo scorrere i filamenti sottili e spessi gli uni sugli altri con un movimento a cerniera e producendo così sviluppo di tensione 7. L evento meccanico che viene definito come scossa produce quindi una tensione che è proporzionale al numero di ponti trasversi formati 8. Il legame actina-miosina attiva inoltre la miosina ATPasi per cui simultaneamente si verifica l idrolisi dell ATP in ADP e P i. Infine, quando i ponti trasversi si rompono, una nuova molecola di ATP si lega alla testa della miosina e comincia un nuovo ciclo 9. Si ha rilasciamento quando gli ioni calcio vengono riaccumulati nel reticolo sarcoplasmatico mediante l intervento della Ca 2+ /ATPasi sulla membrana del reticolo stesso. Allorchè la concentrazione intracellulare degli ioni calcio diviene < 10-7 M non vi è più un numero sufficiente di questi ioni per legarsi alla troponina C. Anche in questa fase di rilasciamento l ATP viene idrolizzato in conseguenza dell attività della Ca 2+ /ATPasi Elementi contrattili 13

Le tappe del meccanismo dell accoppiamento eccitazione-contrazione (1) Elementi contrattili 14

Biofisica del sistema contrattile Elementi contrattili 18

Meccanismi della contrazione muscolare I muscoli possono essere rappresentati da due elementi disposti in serie: - un elemento contrattile - un elemento elastico L elemento elastico è cotituito da una componente passiva (tendine e formazioni connettivali) ed una attiva (ponti trasversali) Elementi contrattili 19

La reazione elastica in un muscolo si sviluppa solamente quando la lungheazza supera la lunghezza soglia o lunghezza di riposo (L o ) Una volta che la lunghezza del muscolo supera L o la tensione aumenta linearmente L aumento della forza (ΔF) che si verifica per variazioni unitarie della lunghezza (ΔL) rappresenta la costante K detta anche rigidezza K = ΔF/ F/ΔL La tensione o forza generata può essere calcolata dall equazione lineare F = K(L- L o ) Elementi contrattili 20

Relazione lunghezza-tensione Effetto della lunghezza della fibra muscolare sulla tensione che la fibra stessa può sviluppare La tensione può essere determinata durante una contrazione isometrica nella quale il muscolo può sviluppare tensione partendo da una lunghezza prestabilita (precarico), ma non può accorciarsi Elementi contrattili 21

La tensione attiva massimale si sviluppa in corrispondenza della lunghezza muscolare alla quale si verifica una sovrapposizione ottimale dei filamenti sottili e spessi che consente la formazione del maggior numero possibile di ponti trasversali Elementi contrattili 22

Relazione forza-velocità Effetto della velocità di accorciamento in funzione della variazione della forza contro cui il muscolo deve contrarsi, quando cioè il postcarico viene a variare La relazione forza-velocità può essere determinata lasciando che il muscolo si accorci. In questa situazione è la forza ad essere fissata e si ha quindi una contrazione di tipo isotonico La velocità dell accorciamento riflette la velocità alla quale si formano i ponti trasversali La velocità di accorciamento è massima (V max ) quando il postcarico è zero La potenza è il prodotto della forza per la velocità. La massima potenza si sviluppa per un carico di circa il 30% della V max Elementi contrattili 23

La regolazione del calcio mioplasmatico nel muscolo scheletrico Elementi contrattili 24

Frequenza di stimolazione La forza della contrazione può essere graduata dalla stimolazione ripetitiva che mantiene un elevata concentrazione del calcio nel mioplasma durante il tetano completo ed incompleto. I singoli stimoli che provocano singoli potenziali d azione sono indicati dalle linee verticali alla base della figura Elementi contrattili 25

L unità motrice E la più piccola unità funzionale del muscolo E costituita da un motoneurone e da tutte le fibre muscolari da esso innervate E controllata dal sistema nervoso Rapporto di innervazione: numero di fibre muscolari innervate da un motoneurone Sulla base delle proprietà delle fibre muscolari si distinguono tre tipi di unità motrici Elementi contrattili 26

Unità lente resistenti alla fatica (tipo I) Presentano tempi di contrazione più lunghi Sono estremamente resistenti alla fatica Sviluppano forze dell ordine del 1-10% di quelle sviluppate dalle unità rapide suscettibili alla fatica Hanno un più elevato numero di mitocondri e dipendono in misura maggiore dal metabolismo ossidativo Hanno un alto contenuto di mioglobina Elementi contrattili 27

Unità rapide resistenti alla fatica (tipo IIA) Hanno proprietà intermedie tra quelle degli altri due gruppi Il tempo di contrazione è appena più lungo di quello delle unità rapide suscettibili alla fatica Resistono alla fatica quasi come le unità lente Sviluppano forze che sono circa il doppio di quelle sviluppate da quest ultimo tipo di unità Presentano un alto contenuto di miosina-atpasi, di fosforilasi, un elevato numero di mitocondri ed abbondanza di enzimi ossidativi Elementi contrattili 28

Unità rapide suscettibili alla fatica (tipo IIB) Si contraggono e si rilasciano rapidamente Si affaticano rapidamente quando vengono stimolate in modo ripetitivo Generano le forze più elevate nel corso di una scossa muscolare o di una contrazione tetanica Contengono meno mitocondri ed hanno un metabolismo di tipo glicolitico anaerobio Elementi contrattili 29

Graduazione della forza della contrazione muscolare da parte del sistema nervoso Le unità motrici vengono reclutate secondo un ordine prestabilito, da quella che sviluppa meno forza a quella che sviluppa la forza massima Le unità rapide, suscettibili alla fatica producono tensioni più elevate di quelle delle unità rapide resisteti alla fatica. Le unità lente generano scosse di lunga durata e sviluppano forze di scarsa entità. I motoneuroni che innervano le fibre muscolari rapide presentano una riduzione progressiva della frequenza di scarica Elementi contrattili 30

La forza sviluppata dal muscolo aumenta con il crescere della frequenza di scarica delle unità motrici Le unità motrici scaricano ad una frequenza di circa 8 Hz quando vengono reclutate e la loro frequenza aumenta progressivamente mano a mano che aumenta la forza sviluppata dal soggetto Elementi contrattili 31

L energetica del muscolo Elementi contrattili 32

Classificazione di base dei tipi di fibre muscolari scheletriche Elementi contrattili 33

ATP come fonte diretta di energia Elementi contrattili 34

Vie metaboliche nel muscolo Fosforilazione diretta Glicolisi Fosforilazione ossidativa Elementi contrattili 35

Rigenerazione di ATP Elementi contrattili 36

Affaticamento di un muscolo schelettrico Fatica cellulare (fatica neuromuscolare) Fatica generale Fatica generale: condizione di omeostasi alterata provocata dal lavoro fisico Elementi contrattili 37

Velocità della spesa energetica durante uno sforzo Recupero: consumo addizionale di ossigeno superiore a quello richiesto dal metabolismo di riposo Si verifica solo quando l esercizio fisico è terminato (debito di ossigeno) Elementi contrattili 38

Il muscolo liscio Elementi contrattili 39

Struttura delle cellule muscolari lisce Muscolo liscio unitario: presente nel tratto gastroenterico, urogenitale; giunzioni strette; attività spontanea tipo pacemaker (onde lente) Muscolo liscio multiunitario: presente nell iride, muscolo ciliare e vasi deferenti; non vi è accoppiamento elettrico; innervazione postgangliare parasimpatica e ortosimpatica Elementi contrattili 40

Attività contrattili esibite dal muscolo liscio I muscoli lisci tonici sono normalmente contratti e sviluppano una certa forza continua. Esempi sono gli sfinteri, i vasi sanguigni e le vie aeree. I muscoli lisci fasici comunemente esibiscono contrazioni ritmiche (tratto gastrointestinale), ma possono contrarsi in modo intermittente in attività fisiologiche controllate volontariamente (defecazione, sbadiglio) Elementi contrattili 41

Sistemi di controllo delle cellule muscolari lisce La contrazione dei muscoli lisci (o l inibizione della contrazione) può essere iniziata (1) dalla attività intrinseca delle cellule pacemaker, (2) da neurotrasmettitori liberati dalle fibre nervose, o (3) da ormoni circolanti o generati localmente o da molecole segnale. L attacco di un neurotrasmettitore, ormone o farmaco agli specifici recettori attiva la contrazione incrementando il calcio cellulare. La risposta delle cellule dipende dalla concentrazione del trasmettitore o dall ormone a livello della membrana cellulare e dalla natura dei recettori presenti. La concentrazione dell ormone dipende dalla distanza di diffusione, dalla liberazione, dalla ricaptazione e dal catabolismo. Di conseguenza, le cellule che mancano di contatti neuromuscolari stretti mostreranno una risposta limitata all attività nervosa, a meno che esse non siano elettricamente accoppiate. Elementi contrattili 42

Accoppiamento eccitazionecontrazione nel muscolo liscio Nel muscolo liscio l interazione actinamiosina è controllata dalla calmodulina. Il complesso Ca 2+ -calmodulina regola la chinasi delle catene leggere della miosina, responsabile della formazione ciclica dei ponti trasversi. La formazione di ponti trasversi è responsabile della contrazione. La defosforilazione della miosina da parte della fosfatasi delle cartene leggere della miosina determina la formazione di ponti di mantenimento (tensione tonica) Elementi contrattili 43

Meccanismi che aumentano la concentrazione intracellulare degli ioni Ca 2+ nel muscolo liscio Canali per gli ioni Ca 2+ regolati da voltaggio: sono canali del sarcolemma, si aprono quando la membrana si depolarizza. Canali per gli ioni Ca 2+ regolati da liganti: presenti nella membrana del sarcolemma; non dipendono da variazioni del potenziale di membrana, bensì da eventi mediati da recettori, accoppiati ai canali per gli ioni Ca 2+ mediante proteine G. Canali per gli ioni Ca 2+ del reticolo sarcoplasmatico regolati dall IP : 3 attivati da ormoni e neurotrasmettitori. La fonte degli ioni Ca 2+ è il reticolo sarcoplasmatico, anzichè il LEC; i recettori sono accoppiati mediante una proteina G alla fosfolipasi C (IP 3 + DAG); l IP 3 attiva i canali per il Ca 2+. Elementi contrattili 44

Il calcio e la regolazione della contrazione del muscolo liscio Una stimolazione di breve durata provoca un incremento del Ca 2+, seguito dalla fosforilazione dei ponti trasversi che iniziano i loro cicli producendo una contrazione fasica simile ad una scossa. In una contrazione tonica, provocata da una stimolazione prolungata, i livelli del Ca 2+ e della fosforilazione si riducono in modo tipico dopo un picco iniziale che consente un rapido sviluppo di forza. La forza (tono) viene mantenuta con un basso livello di Ca 2+, e la fosforilazione con una bassa velocità dei cicli dei ponti trasversi che si manifesta con una bassa velocità di accorciamento e un consumo di ATP ridotto. Elementi contrattili 45