RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Doxazosina GERMED, 2 mg compresse 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene doxazosin mesilato 2,43 mg equivalente a doxazosin 2 mg Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 40 mg di lattosio. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione FORMA FARMACEUTICA Compressa Compressa lunga bianca della dimensione di 9 mm x 4.5 mm con una scanalatura divisoria su un lato e la scritta D2 sull altro. La compressa può essere divisa in dosi uguali. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ipertensione essenziale. Doxazosin è indicato nel trattamento dei sintomi clinici associati all iperplasia prostatica benigna (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Modo di somministrazione: per uso orale. Le compresse devono essere assunte in monosomministrazione giornaliera con una quantità sufficiente di acqua. La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico. Posologia Adulti Ipertensione: La dose abituale di doxazosin è da 1 a 8 mg al giorno. La massima dose raccomandata è di 16 mg/giorno. La dose iniziale è di 1 mg prima di coricarsi, e questa dose deve essere mantenuta da 1 a 2 settimane di trattamento. Dopo questo periodo, il dosaggio può essere aumentato a 2 mg una volta al giorno e mantenuto per altre 1-2 settimane. Se necessario, il dosaggio giornaliero può essere aumentato ancora gradualmente, sempre dopo lo stesso intervallo di tempo, a 4, 8 e 16 mg una volta al giorno, in base alla risposta del paziente. 1

2 Iperplasia prostatica benigna: All inizio del trattamento con Doxazosina GERMED, si raccomanda il seguente schema posologico: - giorni da 1 a 8: 1 x 1 compressa di doxazosin da 1 mg (doxazosin 1 mg) al giorno - giorni da 9 a 14: 1 x 1 compressa di doxazosin da 2 mg (doxazosin 2 mg) al giorno In base ai parametri urodinamici e alla sintomatologia della BPH del paziente, questa dose può essere aumentata a 4 mg e, successivamente, alla massima dose raccomandata di 8 mg. L intervallo di tempo raccomandato tra un incremento posologico e quello successivo va da 1 a 2 settimane. La dose giornaliera abituale raccomandata è di 2-4 mg. Doxazosin deve essere usato in monosomministrazione giornaliera. Se si interrompe la somministrazione di doxazosin per qualche giorno, la ripresa del trattamento andrà fatta a partire dal dosaggio corretto. La posologia da 1 mg si ottiene dividendo a metà la compressa da 2 mg. Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale: La farmacocinetica di doxazosin rimane invariata nei pazienti con insufficienza renale. Inoltre, non ci sono evidenze che doxazosin aggravi l insufficienza renale preesistente. Pertanto, si raccomanda generalmente la dose abituale. A causa della possibile comparsa di ipersensibilità in alcuni di questi pazienti, è necessario prestare particolare attenzione all inizio del trattamento. Doxazosin non è dializzabile poiché è altamentente legato alle proteine plasmatiche. Pazienti con insufficienza epatica: Il dosaggio deve essere aumentato con particolare prudenza nei pazienti con insufficienza epatica. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica severa (vedere la sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Popolazione pediatrica L uso di doxazosin non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni a causa della mancanza di dati di efficacia. 4.3 Controindicazioni Doxazosin è controindicato: 2

3 1. In pazienti con nota ipersensibilità alle chinazoline (ad esempio, prazosina, terazosina, doxazosin), o ad uno qualsiasi degli eccipienti 2. In pazienti con storia di ipotensione ortostatica 3. In pazienti con iperplasia prostatica benigna e concomitante congestione del tratto urinario superiore, con infezione cronica del tratto urinario o con calcoli vescicali 4. Durante l allattamento (vedere paragrafo 4.6 solo per l indicazione: ipertensione) 5. In pazienti con ipotensione (solo per l indicazione: iperplasia prostatica benigna) 6. Doxazosin è controindicato in monoterapia nei pazienti con incontinenza urinaria da rigurgito o con anuria, con o senza insufficienza renale progressiva. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Inizio della terapia: A causa delle proprietà alfa-bloccanti di doxazosin, i pazienti possono manifestare ipotensione posturale caratterizzata da capogiri e debolezza o, raramente, perdita di coscienza (sincope), in particolare all inizio della terapia. Pertanto, nella pratica medica, è prudente monitorare la pressione arteriosa all inizio della terapia per ridurre al minimo il rischio di effetti posturali. Bisogna raccomandare al paziente di evitare situazioni in cui possano derivargli lesioni in caso di capogiri o debolezza durante le fasi iniziali del trattamento con doxazosin. Uso in pazienti con condizioni cardiache acute: Come con qualsiasi altro agente antiipertensivo vasodilatatore, è buona pratica medica, consigliare prudenza quando si somministra doxazosin a pazienti affetti dalle seguenti condizioni cardiache acute: Edema polmonare conseguente a stenosi aortica o mitralica Insufficienza cardiaca ad alta portata Insufficienza ventricolare destra conseguente ad embolia polmonare o effusione pericardica Insufficienza ventricolare sinistra con bassa pressione di riempimento. Uso in pazienti con insufficienza epatica danno epatico: Come con qualsiasi farmaco interamente metabolizzato dal fegato, il doxazosin deve essere usato con particolare prudenza nei pazienti che presentano compromissione della funzione epatica. Poiché non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave, non è raccomandato l uso di doxazosin in questi pazienti. Uso con inibitori della PDE-5 E necessario prestare particolare cautela quando doxazosin è somministrato 3

4 in concomitanza con inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (come sildenafil, taladafil e vardenafil), poiché entrambi i farmaci hanno effetti vasodilatatori e ciò potrebbe causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Per ridurre il rischio di ipotensione ortostatica, si raccomanda di iniziare il trattamento con inibitori della fosfodiesterasi-5 solo se il paziente è emodinamicamente stabilizzato con alfa-bloccanti. Inoltre si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di inibitore della PDE-5, rispettando 6 ore di intervallo di tempo dall assunzione di doxazosin. Non sono stati condotti studi con doxazosin in formulazioni a rilascio prolungato. Uso in pazienti da sottoporre a chirurgia della cataratta: La Sindrome Intraoperatoria dell Iride a bandiera (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) è stata osservata in corso di intervento chirurgico della cataratta in alcuni pazienti che assumevano o avevano precedentemente assunto tamsulosin. Segnalazioni isolate sono pervenute anche per altri alfa-1-bloccanti e non si può escludere la possibilità di un effetto di classe. Poiché la IFIS può portare ad un aumento delle complicazioni procedurali durante la chirurgia della cataratta, il chirurgo oftalmico deve essere informato prima dell intervento dell attuale o passato utilizzo di alfa-1-bloccanti. Doxasozina GERMED contiene lattosio. Perciò, questo medicinale non deve essere somministrato a persone malattie affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d interazione La somministrazione concomitante di doxazosin con un inibitore PDE-5 può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Non sono stati condotti studi con doxazosin in formulazioni a rilascio prolungato. La maggior parte ( 98%) del doxazosin plasmatico è legato alle proteine. Dati in vitro relativi al plasma umano indicano che doxazosin non ha alcun effetto sul legame proteico di digossina, warfarin, fenitoina o indometacina. 4

5 Nella pratica clinica, doxazosin è stato somministrato con diuretici tiazidici, furosemide, beta-bloccanti, FANS, antibiotici, ipoglicemizzanti orali, uricosurici e anticoagulanti senza farmaco interazioni avverse. Tuttavia, non sono disponibili dati derivanti da studi formali di interazione farmaco/farmaco. Doxazosin potenzia l attività antipertensiva di altri alfa-bloccanti e di altri antiipertensivi. In uno studio in aperto, randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 22 maschi volontari sani, la somministrazione di una singola dose di 1 mg di doxazosin il primo giorno di un trattamento di 4 giorni con cimetidina per via orale (400 mg due volte al giorno), ha determinato l aumento dell AUC media di doxazosin del 10% e nessun cambiamento statisticamente significativo della Cmax media e dell emivita media di doxazosin. L aumento del 10% dell AUC media di doxazosin con cimetidina è all interno della variazione interindividuale (27%) dell AUC media di doxazosin con placebo. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Per l indicazione dell ipertensione Poiché non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza, la sicurezza del doxazosin durante la gravidanza non è stata stabilita. Pertanto, durante la gravidanza, il doxazosin deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio supera il rischio. Sebbene non siano stati osservati effetti teratogeni negli esperimenti sugli animali, è stata osservata una ridotta sopravvivenza fetale con elevate dosi di doxazosin (vedere paragrafo 5.3: Dati preclinici di sicurezza). Allattamento In alternativa, le madri devono interrompere l'allattamento quando il trattamento con doxazosin è necessario (vedere la sezione 5.3: Dati preclinici di sicurezza). Doxazosin è controindicato durante l'allattamento in quanto il farmaco si accumula nel latte prodotto da ratti femmina e non vi è alcuna informazione circa l'escrezione del farmaco nel latte di donne in allattamento. Per l indicazione iperplasia prostatica benigna Questo paragrafo non è pertinente. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari La capacità di impegnarsi in attività quali manovrare macchinari o un veicolo motorizzato può essere compromessa, soprattutto nella fase iniziale del trattamento. 5

6 4.8 Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con Doxazosina GERMED con le seguenti frequenze: molto comune > 1/10, comune > 1/100 e < 1/10, non comune >1/1.000 e < 1/100, rara > 1/ e < 1/1.000, molto rara < 1/

7 Classificazione organo-sistemica Infezioni ed infestazioni del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici del sistema nervoso Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100 to <1/10) Infezioni del tratto respiratorio, infezioni del tratto urinario Sonnolenza, vertigini, cefalea Non comune ( 1/1.000 to <1/100) Ipersensibilità al farmaco Gotta, aumento dell appetito, anoressia Agitazione, depressione, ansia, insonnia, nervosismo Accidente cerebrovascolare, ipoestesia, sincope, tremore Raro ( 1/ to <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Leucopenia, trombocitopenia Vertigine posizionale, parestesia Non noto dell occhio dell orecchio e del labirinto cardiache vascolari respiratorie, Vertigini Palpitazioni, tachicardia ipotensione, ipotensione posturale Bronchite, tosse, Tinnito Angina pectoris, infarto del miocardio epistassi Visione offuscata Bradicardia, aritmie cardiache Vampate di calore Broncospasmo Introperative floppy iris syndrome IFIS (vedi paragrafo 4.4) 7

8 toraciche e mediastiniche gastrointestinali epatobiliari della cute e del tessuto sottocutaneo del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo renali ed urinarie dell apparato riproduttivo e della mammella sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici dispnea, rinite Dolore addominale, dispepsia, secchezza delle fauci, nausea Costipazione, flatulenza, vomito, diarrea, gastroenterite Reperti anormali degli enzimi e della funzionalità epatica Colestasi, epatite, ittero, Prurito Rash cutanei Orticaria, alopecia, porpora Dolore lombare, mialgia Cistite, incontinenza urinaria Astenia, dolore toracico, sintomi similinfluenzali, edema periferico Artralgia Disuria, minzione frequente, ematuria Impotenza Dolore, edema del viso Aumento di peso Crampi muscolari, debolezza muscolare Poliuria Aumento della diuresi, disturbi della minzione, nicturia Ginecomastia, priapismo Affaticamento, malessere Eiaculazione retrograda 4.9 Sovradosaggio 8

9 Nel caso in cui il sovradosaggio portasse a ipotensione, il paziente deve essere immediatamente posto in posizione supina, con il capo in posizione declive. Devono essere prese altre misure di supporto se lo si ritiene opportuno per i singoli casi. Se questa misura è inadeguata, lo shock deve prima essere trattato con espansori di volume. Se necessario, dopo devono essere utilizzati farmaci vasopressori. La funzione renale deve essere monitorata e sostenuta, secondo necessità. Dato che il doxazosin è in ampia misura legato alle proteine plasmatiche, la dialisi non è indicata. 5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: C02CA04 (antipertensivi, antagonisti dei recettori alfa-adrenergici), G04CA (urologici, antagonisti dei recettori alfa-adrenergici) Doxazosin è un antagonista selettivo e competitivo dei recettori alfa-1- adrenergici postsinaptici. La somministrazione di doxazosin produce una significativa riduzione della pressione arteriosa conseguente alla diminuzione delle resistenze vascolari periferiche. La monosomministrazione giornaliera risulta in una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, che persiste per 24 ore. Dopo la somministrazione, la pressione arteriosa si abbassa gradualmente; all inizio del trattamento possono verificarsi effetti ortostatici. La massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene da 2 a 6 ore circa dopo la somministrazione. Durante il trattamento con doxazosin nei pazienti ipertesi, la pressione arteriosa sarà uguale in posizione supina ed eretta. Durante il trattamento con doxazosin è stata riferita la regressione dell ipertrofia ventricolare sinistra. Contrariamente a quanto si verifica con i bloccanti non selettivi dei recettori alfa-adrenergici, non è stato osservato alcun fenomeno di tolleranza durante il trattamento a lungo termine con doxazosin. Aumenti dell attività della renina plasmatica e della tachicardia sono stati osservati solo raramente durante il trattamento prolungato. Gli studi clinici hanno dimostrato che doxazosin causa una piccola riduzione delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi, colesterolo totale e frazione LDL. È stato inoltre riportato un lieve aumento del rapporto HDL/colesterolo totale (dal 4 al 13% circa del valore iniziale). La rilevanza clinica di questi risultati resta da stabilire. Doxazosin aumenta la sensibilità all insulina nei pazienti con metabolismo glucidico alterato. La somministrazione di doxazosin a pazienti con BPH sintomatica risulta in un miglioramento dei disturbi urodinamici. Gli studi hanno dimostrato che questo effetto è imputabile al blocco selettivo dei recettori alfa-adrenergici situati nella muscolatura liscia del collo della vescica, della vescica, della 9

10 capsula prostatica e dell uretra. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dopo la somministrazione orale, doxazosin è ben assorbito. I picchi plasmatici sono raggiunti dopo 2 ore e la biodisponibilità assoluta è del 63% circa. Doxazosin è altamente legato alle proteine plasmatiche (98 % circa). L eliminazione dal plasma avviene in due fasi. L emivita terminale è di ore, il che rende il farmaco adatto alla monosomministrazione giornaliera. Doxazosin è metabolizzato prevalentemente dal fegato ed è escreto principalmente per via fecale (63-65%); meno del 5% della dose è escreto come doxazosin immodificato. Il 6-idrossi-doxazosin è un bloccante potente e selettivo dei recettori alfa-adrenergici. Negli esseri umani il 5% della dose orale viene convertito in questo metabolita che, pertanto, contribuisce in minima misura all effetto ipotensivo di doxazosin. Gli studi farmacocinetici condotti negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. Queste differenze si limitano esclusivamente ai dati riguardanti l uso di doxazosin nei pazienti con insufficienza epatica e gli effetti dei farmaci che notoriamente influenzano il metabolismo epatico (ad es., cimetidina). In uno studio clinico su 12 pazienti con insufficienza epatica lieve, la somministrazione di una dose orale singola di doxazosin è risultata in un aumento dell area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC) del 43% e in una riduzione della clearance del 40%. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l uomo in base agli studi convenzionali di safety farmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità riproduttiva. Doxazosin si accumula nel latte materno di ratti femmine in allattamento. Non ci sono informazioni circa l escrezione del farmaco nel latte materno delle donne che allattano. In alternativa, l uso del doxazosin è controindicato durante l allattamento. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina (E460), lattosio anidro, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato (E572), sodio laurilsolfato e silice colloidale anidra. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 10

11 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare a temperatura inferiore a 30 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister PVC/PVDC /alluminio, 3 x 10 compresse 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Non ci sono precauzioni speciali. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO GERMED Pharma S.p.A, via Cesare Cantù 11, Cinisello Balsamo (MI) 8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO , 2 mg compresse 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Determina n. 539/2007 del 3/07/2007 pubblicata sulla GU n. 164 del 17/07/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Marzo

12 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Doxazosina GERMED 4 mg compresse *** 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa contiene doxazosin mesilato 4,85 mg equivalente a doxazosin 4 mg Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 80 mg di lattosio *** Per l elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione 6.1. *** 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa Compressa lunga bianca della dimensione di 12 x 6 mm con una scanalatura divisoria su un lato e la scritta D4 sull altro. La compressa può essere divisa in dosi uguali. *** 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Ipertensione essenziale. Doxazosin è indicato nel trattamento dei sintomi clinici associati all iperplasia prostatica benigna (Benign Prostatic Hyperplasia, BPH). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Modo di somministrazione: Per uso orale. Le compresse devono essere assunte in monosomministrazione giornaliera con una quantità sufficiente di acqua. La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico. Posologia Adulti Ipertensione: La dose abituale di doxazosin è da 1 a 8 mg al giorno. La massima dose raccomandata è di 16 mg/giorno. La dose iniziale è di 1 mg prima di coricarsi, e questa dose deve essere mantenuta da 1 a 2 settimane di trattamento. Dopo questo periodo, il dosaggio può essere aumentato a 2 mg una volta al giorno e mantenuto per altre 1-2 settimane. Se necessario, il dosaggio giornaliero può essere aumentato ancora gradualmente, sempre 12

13 dopo lo stesso intervallo di tempo, a 4, 8 e 16 mg una volta al giorno, in base alla risposta del paziente. Iperplasia prostatica benigna: All inizio del trattamento con Doxazosina GERMED, si raccomanda il seguente schema posologico: - giorni da 1 a 8: 1 x 1 compressa di doxazosin da 1 mg (doxazosin 1 mg) al giorno - giorni da 9 a 14: 1 x 1 compressa di doxazosin da 2 mg (doxazosin 2 mg) al giorno In base ai parametri urodinamici e alla sintomatologia della BPH del paziente, questa dose può essere aumentata a 4 mg e, successivamente, alla massima dose raccomandata di 8 mg. L intervallo di tempo raccomandato tra un incremento posologico e quello successivo va da 1 a 2 settimane. La dose giornaliera abituale raccomandata è di 2-4 mg. Doxazosin deve essere usato in monosomministrazione giornaliera. Se si interrompe la somministrazione di doxazosin per qualche giorno, la ripresa del trattamento andrà fatta a partire dal dosaggio corretto. La posologia da 1 mg si ottiene dividendo a metà la compressa da 2 mg. Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale: La farmacocinetica di doxazosin rimane invariata nei pazienti con insufficienza renale. Inoltre, non ci sono evidenze che doxazosin aggravi l insufficienza renale preesistente. Pertanto, si raccomanda generalmente la dose abituale. A causa della possibile comparsa di ipersensibilità in alcuni di questi pazienti, è necessario prestare particolare attenzione all inizio del trattamento. Doxazosin non è dializzabile poiché è altamente legato alle proteine plasmatiche. Pazienti con insufficienza epatica: Il dosaggio deve essere aumentato con particolare prudenza nei pazienti con insufficienza epatica. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica severa (vedere la sezione 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Popolazione pediatrica: L uso di doxazosin non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni a causa della mancanza di dati di efficacia. 4.3 Controindicazioni Doxazosin è controindicato: 1. In pazienti con nota ipersensibilità alle chinazoline (ad esempio, prazosina, terazosina, doxazosin), o ad uno qualsiasi degli eccipienti 2. In pazienti con storia di ipotensione ortostatica 3. In pazienti con iperplasia prostatica benigna e concomitante 13

14 congestione del tratto urinario superiore, con infezione cronica del tratto urinario o con calcoli vescicali 4. Durante l allattamento (vedere paragrafo 4.6 solo per l indicazione: ipertensione) 5. In pazienti con ipotensione (solo per l indicazione: iperplasia prostatica benigna) Doxazosin è controindicato in monoterapia nei pazienti con incontinenza urinaria da rigurgito o con anuria, con o senza insufficienza renale progressiva. 14

15 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Inizio della terapia: A causa delle proprietà alfa-bloccanti di doxazosin, i pazienti possono manifestare ipotensione posturale caratterizzata da capogiri e debolezza o, raramente, perdita di coscienza (sincope), in particolare all inizio della terapia. Pertanto, nella pratica medica, è prudente monitorare la pressione arteriosa all inizio della terapia per ridurre al minimo il rischio di effetti posturali. Bisogna raccomandare al paziente di evitare situazioni in cui possano derivargli lesioni in caso di capogiri o debolezza durante le fasi iniziali del trattamento con doxazosin. Uso in pazienti con condizioni cardiache acute: Come con qualsiasi altro agente antiipertensivo vasodilatatore, è buona pratica medica, consigliare prudenza quando si somministra doxazosin a pazienti affetti dalle seguenti condizioni cardiache acute: Edema polmonare conseguente a stenosi aortica o mitralica Insufficienza cardiaca ad alta portata Insufficienza ventricolare destra conseguente ad embolia polmonare o effusione pericardica Insufficienza ventricolare sinistra con bassa pressione di riempimento. Uso in pazienti con epatica danno epatico: Come con qualsiasi farmaco interamente metabolizzato dal fegato, il doxazosin deve essere usato con particolare prudenza nei pazienti che presentano compromissione della funzione epatica. Poiché non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave, non è raccomandato l uso di doxazosin in questi pazienti. Uso con inibitori della PDE-5: E necessario prestare particolare cautela quando doxazosin è somministrato in concomitanza con inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (come sildenafil, taladafil e vardenafil), poiché entrambi i farmaci hanno effetti vasodilatatori e ciò potrebbe causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. Per ridurre il rischio di ipotensione ortostatica, si raccomanda di iniziare il trattamento con inibitori della fosfodiesterasi-5 solo se il paziente è emodinamicamente stabilizzato con alfa-bloccanti. Inoltre si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di inibitore della PDE-5, rispettando 6 ore di intervallo di tempo dall assunzione di doxazosin. Non sono stati condotti studi con doxazosin in formulazioni a rilascio prolungato. Uso in pazienti durante intervento chirurgico della cataratta: La Sindrome Intraoperatoria dell Iride a bandiera (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) è stata osservata in corso di intervento 15

16 chirurgico della cataratta in alcuni pazienti che assumevano o avevano precedentemente assunto tamsulosin. Segnalazioni isolate sono pervenute anche per altri alfa-1-bloccanti e non si può escludere la possibilità di un effetto di classe. Poiché la IFIS può portare ad un aumento delle complicazioni procedurali durante la chirurgia della cataratta, il chirurgo oftalmico deve essere informato prima dell intervento dell attuale o passato utilizzo di alfa-1-bloccanti. Doxazosina GERMED contiene lattosio. Perciò, questo medicinale non deve essere somministrato a persone affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d interazione La somministrazione concomitante di doxazosin con un inibitore PDE-5 può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Non sono stati condotti studi con doxazosin in formulazioni a rilascio prolungato. La maggior parte ( 98%) del doxazosin plasmatico è legato alle proteine. Dati in vitro relativi al plasma umano indicano che doxazosin non ha alcun effetto sul legame proteico di digossina, warfarin, fenitoina o indometacina. Nella pratica clinica, doxazosin è stato somministrato con diuretici tiazidici, furosemide, beta-bloccanti, FANS, antibiotici, ipoglicemizzanti orali, uricosurici e anticoagulanti senza farmaco interazioni avverse. Tuttavia, non sono disponibili dati derivanti da studi formali di interazione farmaco/farmaco. Doxazosin potenzia l attività antipertensiva di altri alfa-bloccanti e di altri antiipertensivi. In uno studio in aperto, randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 22 maschi volontari sani, la somministrazione di una singola dose di 1 mg di doxazosin il primo giorno di un trattamento di 4 giorni con cimetidina per via orale (400 mg due volte al giorno), ha determinato l aumento dell AUC media di doxazosin del 10% e nessun cambiamento statisticamente significativo della Cmax media e dell emivita media di doxazosin. L aumento del 10% dell AUC media di doxazosin con cimetidina è all interno della variazione interindividuale (27%) dell AUC media di doxazosin con placebo. 4.6 Gravidanza e allattamento Gravidanza Per l indicazione dell ipertensione Poiché non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza, la sicurezza del doxazosin durante la gravidanza non è stata stabilita. Pertanto, durante la gravidanza, il doxazosin deve essere utilizzato 16

17 solo se il potenziale beneficio supera il rischio. Sebbene non siano stati osservati effetti teratogeni negli esperimenti sugli animali, è stata osservata una ridotta sopravvivenza fetale con dosi estremamente elevate di doxazosin (vedere paragrafo 5.3: Dati preclinici di sicurezza). Allattamento In alternativa, le madri devono interrompere l'allattamento quando il trattamento con doxazosin è necessario (vedere la sezione 5.3: Dati preclinici di sicurezza). Doxazosin è controindicato durante l'allattamento in quanto il farmaco si accumula nel latte prodotto da ratti femmina e non vi è alcuna informazione circa l'escrezione del farmaco nel latte di donne in allattamento. Per l indicazione iperplasia prostatica benigna Questo paragrafo non è pertinente. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari La capacità di impegnarsi in attività quali manovrare macchinari o un veicolo motorizzato può essere compromessa, soprattutto nella fase iniziale del trattamento. 4.8 Effetti indesiderati I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con Doxazosina Germed con le seguenti frequenze :molto comune > 1/10, comune > 1/100 e < 1/10, non comune >1/1.000 e < 1/100, rara > 1/ e < 1/1.000, molto rara < 1/

18 Classificazione organo-sistemica Infezioni infestazioni ed del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici del sistema nervoso Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100 <1/10) to Infezioni del tratto respiratorio, infezioni del tratto urinario Sonnolenza, vertigini, cefalea Non comune ( 1/1,000 <1/100) to Ipersensibilità al farmaco Gotta, aumento dell appetito, anoressia Agitazione, depressione, ansia, insonnia, nervosismo Accidente cerebrovascolare, ipoestesia, sincope, tremore Raro ( 1/ to <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Leucopenia, trombocitopenia Vertigine posizionale, parestesia Non noto dell occhio dell orecchio e del labirinto cardiache vascolari Vertigini Palpitazioni, tachicardia ipotensione, ipotensione posturale Tinnito Angina pectoris, infarto del miocardio Visione offuscata Bradicardia, aritmie cardiache Vampate calore di Introperative floppy iris syndrome IFIS (vedi paragrafo 4.4) 18

19 respiratorie, toraciche mediastiniche gastrointestinali epatobiliari e della cute e del tessuto sottocutaneo del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo renali ed urinarie dell apparato riproduttivo e della mammella sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici Bronchite, tosse, dispnea, rinite Dolore addominale, dispepsia, secchezza delle fauci, nausea epistassi Costipazione, flatulenza, vomito, diarrea, gastroenterite Reperti anormali degli enzimi e della funzionalità epatica Broncospasmo Colestasi, epatite, ittero, Prurito Rash cutanei Orticaria, alopecia, porpora Dolore lombare, mialgia Cistite, incontinenza urinaria Astenia, dolore toracico, sintomi similinfluenzali, edema periferico Artralgia Disuria, minzione frequente, ematuria Impotenza Dolore, del viso edema Aumento di peso Crampi muscolari, debolezza muscolare Poliuria Aumento della diuresi, disturbi della minzione, nicturia Ginecomastia, priapismo Affaticamento, malessere Eiaculazione retrograda 4.9 Sovradosaggio Nel caso in cui il sovradosaggio portasse a ipotensione, il paziente deve essere immediatamente posto in posizione supina, con il capo in posizione 19

20 declive. Devono essere prese altre misure di supporto se lo si ritiene opportuno per i singoli casi. Se questa misura è inadeguata, lo shock deve prima essere trattato con espansori di volume. Se necessario, dopo devono essere utilizzati farmaci vasopressori. La funzione renale deve essere monitorata e sostenuta, secondo necessità. Dato che il doxazosin è in ampia misura legato alle proteine plasmatiche, la dialisi non è indicata. 5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: C02CA04 (antipertensivi, antagonisti dei recettori alfa-adrenergici) G04CA (urologici, antagonisti dei recettori alfa-adrenergici) Doxazosin è un antagonista selettivo e competitivo dei recettori alfa-1- adrenergici postsinaptici. La somministrazione di doxazosin produce una significativa riduzione della pressione arteriosa conseguente alla diminuzione delle resistenze vascolari periferiche. La monosomministrazione giornaliera risulta in una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, che persiste per 24 ore. Dopo la somministrazione, la pressione arteriosa si abbassa gradualmente; all inizio del trattamento possono verificarsi effetti ortostatici. La massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene da 2 a 6 ore circa dopo la somministrazione. Durante il trattamento con doxazosin nei pazienti ipertesi, la pressione arteriosa sarà uguale in posizione supina ed eretta. Durante il trattamento con doxazosin è stata riferita la regressione dell ipertrofia ventricolare sinistra. Contrariamente a quanto si verifica con i bloccanti non selettivi dei recettori alfa-adrenergici, non è stato osservato alcun fenomeno di tolleranza durante il trattamento a lungo termine con doxazosin. Aumenti dell attività della renina plasmatica e della tachicardia sono stati osservati solo raramente durante il trattamento prolungato. Gli studi clinici hanno dimostrato che doxazosin causa una piccola riduzione delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi, colesterolo totale e frazione LDL. È stato inoltre riportato un lieve aumento del rapporto HDL/colesterolo totale (dal 4 al 13% circa del valore iniziale). La rilevanza clinica di questi risultati resta da stabilire. Doxazosin aumenta la sensibilità all insulina nei pazienti con metabolismo glucidico alterato. La somministrazione di doxazosin a pazienti con BPH sintomatica risulta in un miglioramento dei disturbi urodinamici. Gli studi hanno dimostrato che questo effetto è imputabile al blocco selettivo dei recettori alfa-adrenergici situati nella muscolatura liscia del collo della vescica, della vescica, della capsula prostatica e dell uretra. 5.2 Proprietà farmacocinetiche 20

21 Dopo la somministrazione orale, doxazosin è ben assorbito. I picchi plasmatici sono raggiunti dopo 2 ore e la biodisponibilità assoluta è del 63% circa. Doxazosin è altamente legato alle proteine plasmatiche (98 % circa). L eliminazione dal plasma avviene in due fasi. L emivita terminale è di ore, il che rende il farmaco adatto alla monosomministrazione giornaliera. Doxazosin è metabolizzato prevalentemente dal fegato ed è escreto principalmente per via fecale (63-65%); meno del 5% della dose è escreto come doxazosin immodificato. Il 6-idrossi-doxazosin è un bloccante potente e selettivo dei recettori alfa-adrenergici. Negli esseri umani il 5% della dose orale viene convertito in questo metabolita che, pertanto, contribuisce in minima misura all effetto ipotensivo di doxazosin. Gli studi farmacocinetici condotti negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. Queste differenze si limitano esclusivamente ai dati riguardanti l uso di doxazosin nei pazienti con insufficienza epatica e gli effetti dei farmaci che notoriamente influenzano il metabolismo epatico (ad es., cimetidina). In uno studio clinico su 12 pazienti con insufficienza epatica lieve, la somministrazione di una dose orale singola di doxazosin è risultata in un aumento dell area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC) del 43% e in una riduzione della clearance del 40%. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l uomo in base agli studi convenzionali di safety farmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità riproduttiva. Doxazosin si accumula nel latte di ratti femmine in allattamento. Non ci sono informazioni circa l escrezione del farmaco nel latte materno delle donne che allattano. In alternativa, l uso del doxazosin è controindicato durante l allattamento. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Cellulosa microcristallina (E460), lattosio anidro, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato (E572), sodio laurilsolfato e silice colloidale anidra. 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 5 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione 21

22 Conservare a temperatura inferiore a 30 C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Blister PVC/PVDC /alluminio, 2 x 10 compresse 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Non ci sono precauzioni speciali. 22

23 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO GERMED Pharma S.p.A. Via Cesare Cantù Cinisello Balsamo (MI) 8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO , 4 mg compresse 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Determina n. 539/2007 del 3/07/2007 pubblicata sulla GU n. 164 del 17/07/ DATA DI REVISIONE DEL TESTO Marzo