REGIONE LAZIO AZIENDA OSPEDALIERA COMPLESSO OSPEDALIERO SAN GIOVANNI ADDOLORATA LR. Lazio 16,06,94, n, 18- D.G.R. Lazio 3006.

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1 r REGIONE LAZIO AZIENDA OSPEDALIERA COMPLESSO OSPEDALIERO SAN GIOVANNI ADDOLORATA LR. Lazio 16,06,94, n, 18- D.G.R. Lazio , n, 5163 IU'GION~ LAZIO DELIBERAZIONE DEL DIRETTORE GENERALE_'1::E:-<L l_ilf, nut~~, ~_1_0T!:_~~1:_ data Oggetto: Fondazione per il Tuo cuore OnIus. Sperimentazione clinica dal titolo: "Studio clinico multicentrico, di fase III, randomizzato, in aperto, di mobilizzazione di progenitori midollari con G-CSF in pazienti con disfunzione ventricolare successiva ad infarto miocardico anteriore esteso. Studio STEM-AMIOUTCOME"_ Esercizio Centro di Costo Sottoconto no Budget: - Assegnato - Utilizzato - Residuo - Presente Atto Conto u.o.c. PROPONENTE Atti e Procedimenti Giuridico Amm. vi, Contratti e Convenzioni ~.ù 9<JJo.o..).h.." ~ Mana Spun Clçmnl Il Responsabile del procedimento Dott.ssa Maria Rita Corsetti Data _ Ovvero schema allegato Scostamento Budget NO Il Direttore del Bilancio D SI D,- Il Direttore Dott.ssa Maria Rita Corsetti Data. _ Firma-MJ/? Data. Proposta no PARERE DEL DIRETTORE SANITARIO PARERE DEL DIRETTORE AMMINISTRATIVO Data Data 'fav OllJv'o c.$ Uj,~Ju,;, IL D TTORE SANI ~RlO Dott. Gerardo Bruno Antonio Corea IL OIRETTORE A (Dr. Massi La presente deliberazione si compone di no 09 ~~gine, di cui no 04\- "\Jagine di allegati e attestante la pubblicazione e l'esecutività che ne formano parte integrante e sostanziale. una pagma

2 Il DIRETTORE DELLA V,O,c. Atti e Procedimenti Giuridico Amministrativi, Contratti e Convenzioni VISTO il Decreto Legislativo 30 dicembre 1992, n. 502 e successive modificazioni ed integrazioni; PREMESSO che il Decreto del Ministero della Sanità 27104/1992 reca disposizioni sulle documentazioni tecniche da presentare a corredo delle domande di autorizzazione all'immissione in commercio di specialità medicinali per uso umano, anche in attuazione della direttiva 91/507/CEE; che il Decreto Ministero della Sanità concerne il "'Recepimento delle linee guida dell'unione Europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali": che il Decreto del Ministero della Sanità 181O}1998, e successive integrazioni e chiarimenti, riguarda le "Linee guida per l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici"; che il d.lgs n.2il del 24/06/2003 verle sull' "Attuazione della direttiva 200l/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico", cosi come integrato dal DM Salute del 12/05/2006; che il DM Salute del 21 dicembre 2007 dispone sulle "Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione all' Autorità competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di parere al comitato etico"; CONSIDERATO che i promotori dello studio STEM-AMI OUTCOME sono la Fondazione per il Tuo cuore Onlus, Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecce e Centro Cardiologico Monzino IRCCS, intendono effettuare la sperimentazione clinica dal titolo "Studio clinico multicentrico, di fase III, randomizzato, in aperto, di mobilizzazione di progenitori midollari con G-CSF in pazienti con disfunzione ventricolare successiva ad infarto miocardico anteriore esteso. Studio STEM-AMI OUTCOME", sperimentatore e coordinatore principale Dr. Felice Achilli dell' Azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco, P'O't "A. Manzoni"; cii che pertanto hanno richiesto al Comitato Etico dell'azienda di effettuare il suddetto studio con correlata copertura assicurativa derivante dal certificato di assicurazione per il rischio di sperimentazione, rilasciato dalla Compagnia Assicuratrice QBE Insurance (Europe) Limited dal quale risulta stipulata dall'azienda Ospedaliera della Provincia di Lecco la polizza or ~ con decorrenza dalle ore del 01105/2013 e durata fino alle ore.24.0~dd-t, 01/05/2018; 'L/- ~ Deliberazione n, del I

3 PRESO ATTO che nella seduta del 27/06/2013, il Comitato Etico Aziendale ha sospeso l'approvazione della sperimentazione clinica in questione, chiedendo che venissero apportate modifiche ed integrazioni alla Nota Informativa/Modulo di Consenso Informato e alla Nota Informativa/Modulo di Consenso Informato per il sottostudio per la valutazione con Risonanza Magnetica Cardiovascolare dei paziente arruolati, per poi sciogliere la riserva espressa essendo pervenute le integrazioni richieste come indicato nella nota prot. ll /2013 dci 11/09/2013, a firma del Presidente del suddetto Comitato Etico; che la documentazione acquisita dal Comitato Etico è stata inviata alla Unità operativa complessa Atti e Procedimenti Giuridico Amministrativi, Contratti e Convenzioni con del 11 settembre 2013; che per detta sperimentazione la Fondazione per il Tuo cuore Onlus non è soggetta al versamento della tariffa per il parere da parte dei Comitati Etici in quanto detto studio rientra nella definizione di sperimentazione clinica finalizzata al miglioramento della pratica clinica quale parte integrante dell'assistenza sanitaria e non ai fini industriali (studio no profit) ai sensi del al Decreto Ministeriale dei17/12/2004); che la Sperimentazione di che trattasi sarà svolta presso la U.o.c. di Cardiologia Il sotto la responsabilità scientifica del Dott. Francesco Prati; che per detta sperimentazione non è previsto alcun compenso per lo Sperimentatore relativamente ad ogni paziente arruolato; che dagli atti si evince che detto studio non comporta costi aggiuntivi per l'azienda; che il coordinamento scientifico ed organizzativo è del Centro Studi ANMCO della Fondazione per il Tuo cuore Onlus; \ ~ che si tratta di una sperimentazione sulla mobilizzazione di cellule staminali'-../ \ da midollo a sangue periferico, mediante somministrazione di G-CSF, che potrebbe modificare il substrato biologico del miocardio infartuato con una riduzione dell'area di necrosi ed una conseguente attenuazione del rirnodellamento inverso, migliorando la prognosi del paziente; che i farmaci necessari per lo studio verranno messi a disposizione dalla organizzazione dello studio; che lo studio sarà condotto in diversi centri localizzati in Italia con la partecipazione di circa pazienti in circa 60 centri il tutto meglio descritto nella sinossi del protocollo di studio che forma parte integrante e sostanziale del presente atto; Deliberazione n.t"f.l 1b4, del 0\ ~ lo. l) 2

4 RITENUTO di proporre l'approvazione di detta sperimentazione attesa la sua valenza clinica con l'obiettivo di valutare che la somministrazione precoce di alte dosi di G-CSF può attenuare il rimodellamento sfavorevole a 6 mesi in pazienti con infarto miocardico acuto anteriore esteso sottoposti ad angioplastica primaria tra 2-12 ore e con evidenza di disfunzione ventricolare sinistra; ATTESTATO ATTESTATO che il presente provvedimento, a seguito dell'istruttoria effettuata, nella forma e nella sostanza è totalmente legittimo e utile per il servizio pubblico, ai sensi dell'art. 1 della legge 20/94 e successive modifiche ed integrazioni, nonché alla stregua dei criteri di economicità e di efficacia di cui all'art. 1 della legge 241/90 e successive modifiche ed integrazioni; in particolare che il presente provvedimento è stato predisposto nel pieno rispetto delle indicazioni e dei vincoli stabiliti dai decreti del Commissario ad acta per la realizzazione del Piano di Rientro dal disavanzo del settore sanitario della Regione Lazio; PROPONE per i motivi dettagliatamente esposti in narrativa che costituiscono parte integrante e sostanziale del presente provvedimento: di autorizzare la Fondazione per il Tuo cuore Onlus a condurre la sperimentazione clinica dal titolo "Studio clinico multicentrico, di fase III, randomizzato, in aperto, di mobilizzazione di progenitori midollari con G-CSF in pazienti con disfunzione ventricolare successiva ad infarto miocardico anteriore esteso. Studio STEM-AMI OUTCOME, da svolgersi presso la U.o.c. di Cardiologia II sotto la responsabilità del Dr. Francesco Prati, subordinatamente alla fornitura del farmaco sperimentale dal promotore. di considerare parte integrante e sostanziale del presente provvedimento la sinossi del Protocollo di studio. IL DIRETTORE GENERALE VISTO IN VIRTU' PRESO ATTO Deliberazione n. l'j.l {V.llt il Decreto Legislativo 30 dicembre 1992, n. 502 e successive modificazioni ed integrazioni; dei poteri conferitigli con decreto del Presidente della Regione Lazio n. T0538 del 19 novembre 2010; che il Dirigente proponente il presente provvedimento, sottoscrivendolo, attesta che lo stesso a seguito dell'istruttoria effettuata, nella forma e nella sostanza è totalmente legittimo e utile per il servizio pubblico, ai sensi dell'art. 1 della legge 20/94 e successive modifiche ed integrazioni, nonché alla stregua dei criteri di economicità e di efficacia di cui all'art. 1 della legge e successive modifiche ed integrazioni; del C't. to.,> 3 cl

5 PRESO ATTO altresì che il Dirigente proponente il presente provvedimento, sotloscrivendolo attesta, in particolare, che lo stesso è stato predisposto nel pieno rispetto delle indicazioni e dei vincoli stabiliti dai decreti del Commissario ad acta per la realizzazione del Piano di Rientro dal disavanzo del settore sanitario della Regione Lazio; VISTO il parere favorevole del Direttore Amministrativo e del Direttore Sanitario; ritenuto di dover procedere DELIBERA di approvare la proposta così come formulata, fendendola disposto. La D.O.C. Atti e Procedimenti Giuridico Amministrativi Contratti e Convenzioni curerà tutti gli adempimenti per l'esecuzione della presente deliberazione. Deliberazione n. 1-~ \ ll'~4 del (li- I ';). l). 4

6 SlNOSSI DELLO STUDIO STEM-AMI OUTCOME STUDIO RANDOMIZZATO IN APERTO, DI MOBILIZZAZIONE DI PROGENITORI MIDOLLARI CON G-CSF IN PAZIENTI CON D1SFUZIONE VENTRI COLARE SUCCESSIVA AD INFARTO MIOCARDICO ANTERIORE ESTESO Sperimenta tori principali Sperimen(alore principale: Felice Achi1!i M D I A O San Gerardo Monza Co-Sperimentatore: Giulio Pompilio MD PhD I Centro Cardiologico Monzino Promotore A.O. della Provincia di Lecco, Via Dell'Eremo 9/11, 23900, Lecco Centro Cardiologico Monzino IRCCS, via Parea 4, Milano Fondazione per il Tuo Cuore/Hearl Care Foundation 001u5, Via A. La Mannora, 36-50]21 Firenze Centri partecipanti 60~70 Cenlri partecipanti Razionale Il precedente studio di fase Il, multi centrico, placebo-controllo (STEM- AMI trial), ha dimostrato che la somministrazione precoce di alte dosi di G-CSF può attenuare il rimodellamcnto sfavorevole a 6 mesi In pazienti con infarto miocardico acuto anteriore esteso (STEMI), sottoposti ad angioplastica primaria (PO) Ira 2-12 ore e con evidenza di disfunzione ventricolare sinistra (frazione di elezione dopo riperfusione < 45%). Sessanta pazienti consecutivi con STEMI anteriore, sottoposti a PCI primaria sono slati randomizzati a G-CSF 5 mcg/kg b.i.d. sottocute (n o 30) o placebo (n 030 ) iniettato entro 12 h dalla riperfusione per 5 giorni consecutivi. E' stato valutato come end point primario l'incremento a 6 mesi del 5% di frazione d'eiezione (FE) misurata alla risonanza magnetica (RMN) e come end point co-primario un incremento di volume telediastolico (EDV) 2': 20 ml. Sono siate effettuate, inoltre,una stima dell 'area di necrosi con metodica late gadolinium enhancement (LGE) alla RMN e una valutazione della perfusione miocardica con 99mTechnetium Seslamibi single-photon emission computed tomography (SPECT). A 6 mesi nel gruppo placebo è stato dimostrato un incremento dei volumi telediaslolicl e telesistolici ventricolari sx (81. 7:i:24A vs 94A:i:26.0 ml/m2, P=O e 45.2:i:20.0 vs 53.2:i:23.8 ml/m2, P=0.016) mentre non è stata osservata nessuna differenza significativa nel gruppo G-CSF (82.2:i:20.3 vs 85,H2]7 ml/m2, P=OAO e 46.0:i: 18.2 vs 48A:i:20.8 ml/m2, P=O.338). Nessuna differenza significativa è stata misurata in tennini di FE c perfusione in entrambi i gruppi. Una significativa riduzione del numero di segmenti con necrosi transmurale è stata osservata a 6 mesi solo nel gruppo G- CSF (4.38:i:2.9 vs 3.3:i:2.6, P=O.04). Un maggior numero di pazienti nel gruppo placebo vs controllo ha mostrato un incremento significativo di EDV al di sopra del valore mediano (9.3 mlfm2) quando riperfusi oltre i 180 min (valore mediano time-to-reperfusion) (P=O.O123). Poiché il rimodellamento sfavorevole dopo IMA rappresenta il maggior predittore prognostico negativo, la somministrazione di G-CSF, attenuandone l'entità, potrebbe migliorare la sopravvivenza pnva di eventi in questi pazienti. Farmaco in studio Granuloeytc Colony Stimulating Factor (Filgrastim - Zarzio Sando7.) Ipotesi dello studio La mobilizzazione di cellule staminali da midollo a sangue periferico, mediante somministrazione di G-CSF, potrebbe modificare il subslrato biologico del miocardio infartualo con una riduzione dell'area di neerosi ed una conseguente attenuazione del rimodellamento inverso Sinossi STEM-AMI Outcome - v /12 Pagina l di 5

7 migliorando la prognosi del paziente. Obiettivi Dimostrare che il G-CSF, somministrato in aggiunta al trattamento standard (farmacologico e non) dell'infarto miocardio acuto è sicuro e migliora significativamente l'outcome clinico in pazienti con ridotta FE dopo rivascolarizzazione efficace durante infarto acuto anteriore. Disegno dello studio Fase III, randomizzato, in aperto, multi centrico. r pazienti verranno randomizzati in modalità I: I a ricevere G-CSF in aggiunta al trattamento standard o il trattamento standard. La randomizzazione verrà completata attraverso WEB-based system. Il protocollo prevede 6 punti di valutazione del paziente durante il follow up come riportato di seguito e dettagliato nella tabella I. Assessment I: screening e randomizzazione (giorno O): raccolta del consenso informato c valutazione dei criteri di arruolamento Assessment II: fase intraospedaliera (giorni 0-7). Assessment III: a 1 mese dalla dimissione (giorni 30:1: I settimane) Assessrnent IV: a 6 mesi dalla dimissione (giorni \80:1: 2 settimane) Assessment v: a 12 mesi dalla dimissione (giorni 365:1: 2 settimane) Assessment VJ: a 24 mesi dalla dimissione (giorni 730:1: 4 settimane) Serious Adverse Events (SA Es) e Adverse Drug Reactions (ADRs) verranno raccolti continuativamente dal consenso infonnato sino alla fine dello studio. Trattamento Granulocyte coiony-stimulaling fador (Fiigraslim Zarzio~Sandoz) 5 mcgikg verrà somministrato soltocute b.l.d. per () giorni (dal giorno O al giorno 5), entro 24 ore dalla riapertura del vaso. Numero di pazienti 1530 pz (randomizzazione I: I ratio) 20/25 pz I Centro in 36 mesi I N centri coinvolti: Popolazione in studio Criteri di inclusione: Si stima che l'incidenza di eventi a 2 anni, nel gruppo di controllo, sia circa il 15%. Lo scopo dello studio è dimostrare una riduzione di incidenza di eventi nei gruppo trattamento. Si considera rilevante una riduzione di eventi del 25% a 2 anni. Questo corrisponde ad un event rate dell'l 1.25%. 11calcolo del sample sizc per l'analisi finale è quindi basata su un event rate del 15% per il gruppo controllo e del \1.25% per il gruppo trattamento. Il calcolo del sample size è stato, quindi, effettuato sulla base dei seguenti punti: - distribuzione esponenziale - potere 80% test a due code - tempo di reclutamento 3 anni - follow up 2 anni Durante la pianificazione dello studio il numero di eventi necessari è stato stimato essere 188 per il gruppo controllo. Sono quindi necessari 765 pazienti per gruppo per raggiungere questo numero di eventi. l. Pazienti affetti da STEMI anteriore sottoposti a rci primaria o PCI rescue con evidenza di occlusione coronarica, 2. Time symptom-to-balloon 2::3 ore c ::::12 ore o ::::24 ore in caso di persistenza dei sintomi, 3. Evidenza di disfunzione Vsx (FE biplana:s 45%) misurata entro 24 Sinossi STEM-AMI Outcome - v Pagina 2 di 5

8 ore dalla rivascolarizzazione, 4. TIMI flow 2':2 post PCI, 5. Uomini e donne di età 2': 18 anni e:::: 75 anni, 6. Consenso infonnato fimmto. Criteri di esclusione: I. Pregresso infarto miocardico anteriore, 2. Infarto miocardico recente (nel mese precedente) 3. Nota pregressa disfunzione Vsx (FE < 45%), 4. Pazienti con evidenza angiografica di stenosi coronariche non trattabili mediante PCI ma candidati a by-pass aorta-coronarico (CABG), 5. Evidenza di valvulopatia con indicazione chirurgica. 6. Pregresso intervento cardiochirurgico o Pel sulla discendente anteriore nei 6 mesi precedenti, 7. Pregressa o attuale documentazione di leucemia, malauie mieloproliferative o disordini mielodisplastici, 8. Pregressa o attuale documentazione di malattie neoplastiche, 9. Hb< 10g%, IO. Conta dei globuli bianchi> mm 3, II. Conta piastrinica < /mm 3, Il. Sepsi, 13. Nota malattia da HIV, 14. Pregressa o attuale documentazione di patologie autoimmuni, 15. Interstiziopatia polmonare 16. Documentazione di concomitanti gravi patologie (non cardiache) non adeguatamente controllate, 17. Gravidanza o allattamento, 18. Documentato abuso di alcool e/o droghe, 19. Scarsa compliance. 20. Partecipazione a studi clinici con prodotti sperimentali 21. Terapia con cellule staminali End poini End point primario di efficacia: L'outcome clinico verrà valutato come endpoint composito di:. Mortalità totale o. recidiva di IMA o - ospedalizzazione per scompenso cardiaco End point secondario di efficacia:. mortalità totale - recidiva di IMA - ospedalizzazione per scompenso cardiaco, - rivascolarizzazione coronarica. morte cardiovascolare - slroke non fatale - ospedalizzazioni per tutte le cause - ospedalizzazioni cardiovascolari - rianimazione cardiopolmonare/intervento appropriato di AICD End point di saret)':. incidenza e severità di complicanze emorragiche - incidenza di neoplasic. incidenza di reazioni avverse e eventi avversi seri Sinossi STEM-AMI Outcome - v /12/12 Pagina 3 di 5

9 Durata dello studio Durata: 3.0 anni arruolamento; 2.0 anni follow-up Approvazione CE Necessaria approvazione da parte del comitato etico I. Achilli F, ct Al. for the STEM-AMI Invcstigators. "Granu/ocvle Bibliografia c%nv stinlll/aling factor attenuates Ieli ventricu/ar remodelling after acule anterior STEMl: results ofthe single-hlind, randomized. placebo contralled multicentre STem celi Mabilization in Acute Mvocardial ln(arction (STEM-AMl) Tria!". Eur J Heart Fa;l. 20 lo OCI;] 2( l O):l] ] ] Stefan P. Janssens. "Granulocvte co!oljv-slimu/ating factor jn cardiac repair: lime (or a readpraisal?" European Journal of Heart Failure (2010) 12, J "Management aracute mvocardial in(arction in patiento\' presenting with persistent ST-segment elevatioj1. " European Heart Journa] (2008) 29, Santosh K. Sanganalmath. Ahmed Abdel-Latif. Roberto Bolli' Yu-Ting Xuan' Buddhadeb Dawn. Hematopoietic cytokines for cardiac repair: mobilizalion ofbone marrow cells and beyond. Basic Res Cardiol (2011) 106: Inee H, Valgimigli M, Petzsch J, Suarez de Lezo J, Kuethe F, Dunkelmann 5, Biondi-Zoccai G, Nienaber CA. Cardiovascular events and re-stenosis following administration of G-CSF in acute myocardial infarction: systematic review and meta-analysis. Hear{ 2008: 94: 610-6]6 6. Latif A, Bolli R, Zuba-Sunna EK, Tleyjeh 1M, Hornung CA, Dawn B. Granulocyte colony stimulating factar therapy for cardiae repair after acute myocardial infarction: a systematic review and metaanalysis ofrandomized controlled trials. Am Heart J 2008; 156:2]6-26 Sinossi STEM-AMI Outcomc - v /12/12 Pagina 4 di 5 j

10 Valutazione I II III IV I V I VI Screening/randomizzazione Fase intraospedaliera Follow-Vp Punto di osservazione giorni -1/0 glomo glorno glorno glorno glorno glorno glomo I I Mese Mesi Mesi Mesi Consenso informato X Criteri di inclusione X ed esclusione Valutazione clinica X X X X X ECG X X X Angioplastica X primaria FE, VTD e VTS X X X X Emocromo X X X X X X X X Randomizzazione X G-CSF/salina X X X X X X ADRs/SAEs X X X X X X X X X X X Sino$$i STEM-AMI Outcomc - v /12/12 Pagina 5 di 5

11 REGIONE LAZIO AZIENDA OSPEDALIERA COMPLESSO OSPEDALIERO SAN GIOVANNI ADDOLORATA L,R. Lazio , n, 18 - D.G.R Lazio , n REGIONr: LAZIO DELIBERAZIONE N.* DEL O_ 1 _ O _ T _T._2_01_3_ Si attesta che la deliberazione: è stata pubblicata sull' Albo Pretorio on-line in data I 1 OTT è stata inviata al Collegio Sindacale in data: o 1 OTT data di esecutività: o 1 OH 2013 Azienda Ospedaliera "Complesso Ospedaliero San Giovanni Addolorata" Via dell'arnha Anllwm, 9 - OOl!\4 ROMA - Tel. (06) nosi-fax c.f. e P.JVA H47J50A Cod.,\lli,-ilà R511,2 LR. Lazi" \l4, Il.ll! - D,G.R. I.azio 30,00.94, n,51 f>j