ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NovoRapid Penfill 100 U/ml, soluzione iniettabile in cartuccia. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo Insulina aspart 100 U/ml (da origine DNA ricombinante, Saccharomyces cerevisiae). Un unità di insulina aspart corrisponde a 6 nmol, 0,035 mg di insulina aspart anidro senza aggiunta di sale. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. Soluzione chiara, incolore, acquea di aspartato d'insulina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito. 4.2 Posologia e modo di somministrazione 2

3 NovoRapid Penfill inizia ad agire più rapidamente e ha una durata di azione più breve rispetto all insulina umana solubile. Dal momento che inizia ad agire più rapidamente, in genere NovoRapid Penfill deve essere somministrato subito prima di un pasto. La dose di NovoRapid Penfill varia da paziente a paziente e deve essere determinata dal medico curante in base al fabbisogno del paziente. In genere deve essere utilizzata in associazione con l insulina ad azione intermedia o prolungata, somministrata almeno una volta al giorno. Il fabbisogno individuale di insulina è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/kg/giorno. In una terapia associata ai pasti il 50 70% di questo fabbisogno può essere fornito da NovoRapid Penfill e il resto dall insulina ad azione intermedia o prolungata. È possibile che sia necessario adeguare il dosaggio qualora il paziente svolga una maggiore attività fisica o cambi la sua dieta abituale. L'attività fisica svolta immediatamente dopo i pasti può aumentare il rischio di ipoglicemia. Nei pazienti affetti da diabete mellito, l ottimizzazione del controllo metabolico ritarda efficacemente l insorgenza e rallenta il progredire delle complicanze croniche del diabete. Pertanto l ottimizzazione del controllo metabolico e il monitoraggio della glicemia sono vivamente consigliati. NovoRapid Penfill viene somministrato per via sottocutanea nella parete addominale, nella coscia, nella regione deltoidea o nel gluteo. Ruotare le sedi di iniezione all interno della stessa regione. Quando viene iniettata per via sottocutanea nella parete addominale, la soluzione inizierà ad agire entro minuti dall iniezione. L effetto massimo si riscontra tra 1 e 3 ore dopo l iniezione. La durata dell azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Come per tutte le insuline, la durata dell azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e al livello di attività fisica. Come per tutte le insuline, la somministrazione per via sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento più rapido rispetto alle altre sedi di iniezione. Tuttavia, viene conservata la maggiore rapidità con cui inizia ad agire rispetto all insulina umana solubile indipendentemente dalla sede di iniezione. L insufficienza renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina. Non sono stati condotti studi su bambini di età inferiore ai 6 anni. 4.3 Controindicazioni Ipoglicemia Ipersensibilità all insulina aspart o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Una posologia inadeguata o l interruzione del trattamento può, specialmente nei diabetici di tipo 1 (diabete mellito insulino-dipendente), portare ad iperglicemia ed a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell iperglicemia in genere insorgono gradualmente, nell arco di alcune ore o giorni, ed includono nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, xerostomia, aumento della minzione, sete, perdita dell appetito e alito acetonico. Gli episodi iperglicemici non trattati possono essere letali. I pazienti che hanno riscontrato un miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio mediante l intensificazione dell insulino-terapia, potrebbero avvertire una ridotta capacità di avvertire i sintomi iniziali dell ipoglicemia e devono essere pertanto informati di ciò. 3

4 NovoRapid Penfill deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto. In presenza di malattie o di trattamenti farmacologici concomitanti che rallentano l assorbimento del cibo bisogna tenere in debita considerazione la rapidità con la quale il farmaco agisce. Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Il trasferimento ad un nuovo tipo o ad una nuova marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti nella concentrazione, nella marca, nel tipo, nella specie (animale, umana, analogo dell insulina umana) e/o nel metodo di produzione possono implicare la modifica del dosaggio. Nei pazienti che assumono NovoRapid Penfill potrebbe verificarsi la necessità di aumentare il numero di iniezioni giornaliere o di adeguare il dosaggio rispetto a quello adottato con le solite insuline. In questo caso, il dosaggio potrebbe essere adeguato con la prima dose o durante le prime settimane o primi mesi. L omissione di un pasto o un attività fisica intensa non prevista può portare all ipoglicemia. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d interazione Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina: Gli ipoglicemizzanti orali, l octreotide, gli inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), gli agenti bloccanti betaadrenergici non selettivi, gli inibitori degli enzimi convertitori dell angiotensina (ACE), i salicilati, l alcool, gli steroidi anabolizzanti e sulfonammidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina: I contraccettivi orali, i tiazidi, i glicocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici e il danazolo. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell ipoglicemia. L alcool può intensificare e prolungare l effetto ipoglicemizzante dell insulina. 4.6 Gravidanza e allattamento Sono state condotte limitate esperienze cliniche con NovoRapid Penfill durante la gravidanza. Studi condotti sulla riproduzione animale non hanno evidenziato alcuna differenza tra NovoRapid Penfill e l insulina umana per quanto riguarda l embriotossicità e gli effetti teratogeni. Si raccomanda l intensificazione dei controlli nelle donne diabetiche in stato di gravidanza sia durante la gravidanza che quando si pianifica una gravidanza. Il fabbisogno di insulina in genere diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Non esistono limitazioni per la terapia con NovoRapid Penfill durante l allattamento, in quanto una terapia a base di insulina nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di NovoRapid Penfill in base alle circostanze. 4

5 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzare macchinari). I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze dovrebbe essere sconsigliata la guida. 4.8 Effetti indesiderati L ipoglicemia è l effetto indesiderato più frequente dell insulino-terapia. I sintomi dell ipoglicemia in genere insorgono all improvviso. Possono includere sudorazione fredda, pelle pallida e fredda, affaticamento, nervosismo o tremori, ansia, insolita stanchezza o debolezza, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazione. Nei casi più gravi compaiono incoscienza e/o convulsioni e a volte una compromissione temporanea o permanente delle funzioni cerebrali o addirittura il decesso. Possono comparire edema e anomalie rifrattive dopo l inizio dell insulino-terapia. Tali sintomi sono in genere transitori. Possono comparire reazioni di ipersensibilità locale (rossore, gonfiore e prurito nella sede di iniezione) durante l insulino-terapia. Tali reazioni sono in genere transitorie e di solito scompaiono proseguendo la terapia. Raramente possono comparire reazioni di ipersensibilità generale. Tali reazioni possono portare al decesso. Nella sede di iniezione può comparire lipodistrofia come conseguenza della mancata rotazione della sede di iniezione nell ambito di una stessa regione. 4.9 Sovradosaggio L'ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali: Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé delle zollette di zucchero oppure, ad esempio, dei biscotti. Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati mediante glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure mediante glucosio somministrato per via endovenosa da un medico. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa se il paziente non reagisce al glucagone entro minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare le recidive. 5

6 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco-terapeutica: analogo dell insulina umana ad azione rapida. Codice ATC: A10A B05. L effetto di riduzione del livello ematico di glucosio proprio dell insulina si verifica quando le molecole legandosi ai recettori dell insulina sulle cellule muscolari e adipose favoriscono la captazione del glucosio e contemporaneamente inibiscono la produzione di glucosio proveniente dal fegato. NovoRapid Penfill presenta una rapidità di azione maggiore rispetto all insulina umana solubile e una concentrazione minore di glucosio, in base a valutazioni effettuate nelle prime quattro ore dopo i pasti. NovoRapid Penfill ha una durata di azione più breve rispetto all insulina umana solubile dopo l iniezione sottocutanea. 16 Livello ematico di glucosio (mmol/l) Tempo (h) Fig. I. Concentrazioni ematiche di glucosio dopo una singola dose pre-prandiale di NovoRapid Penfill iniettato subito prima di un pasto (curva continua) o di insulina umana solubile somministrata 30 minuti prima di un pasto (curva tratteggiata) in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Quando viene iniettato per via sottocutanea, NovoRapid Penfill inizierà ad agire entro minuti dall iniezione. Si riscontra l effetto massimo tra 1 e 3 ore dopo l iniezione. La durata dell azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Sperimentazioni cliniche effettuate su pazienti affetti da diabete di tipo 1 hanno dimostrato un controllo più basso del livello ematico di glucosio dopo i pasti con NovoRapid Penfill rispetto 6

7 all insulina umana solubile (Fig. I). In due sperimentazioni a lungo termine open-label effettuate rispettivamente su 1070 e 884 pazienti affetti da diabete di tipo 1, NovoRapid Penfill ha mostrato una diminuzione nell emoglobina glicosilata di una percentuale dello 0,12 [95% C.I. 0,03; 0,22] e dello 0,15 [95% C.I. 0,05; 0,26] rispetto all'insulina umana: si tratta di una differenza di significato clinico dubbio.. L insulina aspart ha la stessa efficacia dell insulina umana solubile su base molare. 5.2 Proprietà farmacocinetiche In NovoRapid Penfill la sostituzione dell'aminoacido prolina con l acido aspartico in posizione B28 riduce la tendenza a formare esameri come accade invece con l insulina umana solubile. NovoRapid Penfill viene pertanto assorbito più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto all insulina umana solubile. Il tempo di massima concentrazione è, in media, pari alla metà di quello dell insulina umana solubile. In media, nei pazienti diabetici di tipo 1, la massima concentrazione plasmatica di 492±256 pmol/l è stata raggiunta 40 (differenza interquartile: 30 40) minuti dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose di 0,15 U/kg di peso corporeo. Il ritorno dell insulina alla concentrazione basale è avvenuta circa 4 o 6 ore dopo la somministrazione della dose. La velocità di assorbimento è stata leggermente inferiore nei pazienti diabetici di tipo 2, con conseguente abbassamento della C max (352±240 pmol/l) e ritardo nel t max (60 (differenza interquartile: 50 90) minuti). La variabilità individuale nel tempo di massima concentrazione è significativamente inferiore con NovoRapid Penfill rispetto all insulina umana solubile, mentre la variabilità individuale nella C max con NovoRapid Penfill è maggiore. Non sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche di NovoRapid Penfill in soggetti anziani o pazienti con insufficienza renale o epatica. Bambini. Sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di NovoRapid Penfill nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra i 13 e i 17 anni affetti da diabete di tipo 1. L insulina aspart è stata assorbita rapidamente in entrambi i gruppi, con un t max simile a quello ottenuto negli adulti. Tuttavia, i due gruppi hanno mostrato una diversa C max, sottolineando l importanza della titolazione individuale di NovoRapid Penfill. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nei test in vitro, compresi il legame alle sedi dei recettori dell insulina e IGF-1 e gli effetti sulla crescita delle cellule, il comportamento dell insulina aspart è stato molto simile a quello dell insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame al recettore dell insulina aspart è equivalente a quella dell insulina umana. Gli studi sulla tossicità acuta, di un mese e di 12 mesi non hanno fornito dati sulla tossicità di rilevanza clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 7

8 Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco (come cloruro) Fosfato bisodico diidrato Cloruro di sodio Acido cloridrico/idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Le sostanze aggiunte all'insulina possono provocare la degradazione della stessa, come nel caso in cui i medicinali contengano tioli o solfiti. 6.3 Periodo di validità 2 anni. Dopo l apertura è possibile utilizzare la confezione per 4 settimane ambiente (non superiore a 30 C). 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a 2 C 8 C (in frigorifero). Non congelare. Per proteggere il farmaco dalla luce, tenere il contenitore nella confezione esterna. Conservare le cartucce in uso o trasportate come scorta a temperatura ambiente (non superiore a 30 C) sino ad un massimo di 4 settimane. 6.5 Natura e contenuto della confezione 5 cartucce NovoRapid Penfill da 1,5 ml e 5 o 10 cartucce NovoRapid Penfill da 3 ml in vetro di tipo 1, contenente uno stantuffo di gomma e chiuse con un disco di gomma. Le cartucce si trovano all interno di una confezione di cartone. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione 8

9 NovoRapid Penfill può essere usato da una sola persona. Il contenitore non può essere riempito nuovamente. Le cartucce NovoRapid Penfill sono state progettate per essere usate con il sistema di somministrazione di insulina Novo Nordisk e con aghi NovoFine. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danimarca 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/99/119/002 EU/1/99/119/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 9

10 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NovoRapid NovoLet 100 U/ml, soluzione iniettabile, dispositivo preriempito. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo Insulina aspart 100 U/ml (da origine DNA ricombinante, Saccharomyces cerevisiae). Un unità di insulina aspart corrisponde a 6 nmol, 0,035 mg di insulina aspart anidro senza aggiunta di sale. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. Soluzione chiara, incolore, acquea, di aspartato d'insulina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito. 4.2 Posologia e modo di somministrazione 10

11 NovoRapid NovoLet inizia ad agire più rapidamente e ha una durata di azione più breve rispetto all insulina umana solubile. Dal momento che inizia ad agire più rapidamente, in genere NovoRapid NovoLet deve essere somministrato subito prima di un pasto. La dose di NovoRapid NovoLet varia da paziente a paziente e deve essere determinata dal medico curante in base al fabbisogno del paziente. In genere deve essere utilizzata in associazione con l insulina ad azione intermedia o prolungata, somministrata almeno una volta al giorno. Il fabbisogno individuale di insulina è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/kg/giorno. In una terapia associata ai pasti il 50 70% di questo fabbisogno può essere fornito da NovoRapid NovoLet e il resto dall insulina ad azione intermedia o prolungata. È possibile che sia necessario adeguare il dosaggio qualora il paziente svolga una maggiore attività fisica o cambi la sua dieta abituale. L'attività fisica svolta immediatamente dopo i pasti può aumentare il rischio di ipoglicemia. Nei pazienti affetti da diabete mellito, l ottimizzazione del controllo metabolico ritarda efficacemente l insorgenza e rallenta il progredire delle complicanze croniche del diabete. Pertanto l ottimizzazione del controllo metabolico e il monitoraggio della glicemia sono vivamente consigliati. NovoRapid NovoLet viene somministrato per via sottocutanea nella parete addominale, nella coscia, nella regione deltoidea o nel gluteo. Ruotare le sedi di iniezione all interno della stessa regione. Quando viene iniettata per via sottocutanea nella parete addominale, la soluzione inizierà ad agire entro minuti dall iniezione. L'effetto massimo si riscontra tra 1 e 3 ore dopo l iniezione. La durata dell azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Come per tutte le insuline, la durata dell azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e al livello di attività fisica. Come per tutte le insuline, la somministrazione per via sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento più rapido rispetto alle altre sedi di iniezione. Tuttavia, viene conservata la maggiore rapidità con cui inizia ad agire rispetto all insulina umana solubile indipendentemente dalla sede di iniezione. L insufficienza renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina. Non sono stati condotti studi su bambini di età inferiore ai 6 anni. 4.3 Controindicazioni Ipoglicemia Ipersensibilità all insulina aspart o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Una posologia inadeguata o l interruzione del trattamento può, specialmente nei diabetici di tipo 1 (diabete mellito insulino-dipendente), portare ad iperglicemia e a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell iperglicemia in genere insorgono gradualmente, nell arco di alcune ore o giorni, e includono nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, xerostomia, aumento della 11

12 minzione, sete, perdita dell appetito e alito acetonico. Gli episodi iperglicemici non trattati possono essere letali. I pazienti che hanno riscontrato un miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio mediante l intensificazione dell insulino-terapia, potrebbero avvertire una ridotta capacità di avvertire i sintomi iniziali dell ipoglicemia e devono essere pertanto informati di ciò. NovoRapid NovoLet deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto. In presenza di malattie o di trattamenti farmacologici concomitanti che rallentano l assorbimento del cibo bisogna tenere in debita considerazione la rapidità con la quale il farmaco agisce. Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Il trasferimento ad un nuovo tipo o ad una nuova marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti nella concentrazione, nella marca, nel tipo, nella specie (animale, umana, analogo dell insulina umana) e/o nel metodo di produzione possono implicare la modifica del dosaggio. Nei pazienti che assumono NovoRapid NovoLet potrebbe verificarsi la necessità di aumentare il numero di iniezioni giornaliere o di adeguare il dosaggio rispetto a quello adottato con le solite insuline. In questo caso, il dosaggio potrebbe essere adeguato con la prima dose o durante le prime settimane o primi mesi. L omissione di un pasto o un attività fisica intensa non prevista può portare all ipoglicemia. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d interazione Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina: Gli ipoglicemizzanti orali, l octreotide, gli inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), gli agenti bloccanti betaadrenergici non selettivi, gli inibitori degli enzimi convertitori dell angiotensina (ACE), i salicilati, l alcool, gli steroidi anabolizzanti e sulfonammidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina: I contraccettivi orali, i tiazidi, i glicocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici e il danazolo. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell ipoglicemia. L alcool può intensificare e prolungare l effetto ipoglicemizzante dell insulina. 4.6 Gravidanza e allattamento Sono state condotte limitate esperienze cliniche con NovoRapid NovoLet durante la gravidanza. Studi condotti sulla riproduzione animale non hanno evidenziato alcuna differenza tra NovoRapid NovoLet e l insulina umana per quanto riguarda l embriotossicità e gli effetti teratogeni. 12

13 Si raccomanda l intensificazione dei controlli nelle donne diabetiche in stato di gravidanza sia durante la gravidanza che quando si pianifica una gravidanza. Il fabbisogno di insulina in genere diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Non esistono limitazioni per la terapia con NovoRapid NovoLet durante l allattamento, in quanto una terapia a base di insulina nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di NovoRapid NovoLet in base alle circostanze. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzare macchinari). I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze dovrebbe essere sconsigliata la guida. 4.8 Effetti indesiderati L ipoglicemia è l effetto indesiderato più frequente dell insulino-terapia. I sintomi dell ipoglicemia in genere insorgono all improvviso. Possono includere sudorazione fredda, pelle pallida e fredda, affaticamento, nervosismo o tremori, ansia, insolita stanchezza o debolezza, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazione. Nei casi più gravi compaiono incoscienza e/o convulsioni e a volte una compromissione temporanea o permanente delle funzioni cerebrali o addirittura il decesso. Possono comparire edema e anomalie rifrattive dopo l inizio dell insulino-terapia. Tali sintomi sono in genere transitori. Possono comparire reazioni di ipersensibilità locale (rossore, gonfiore e prurito nella sede di iniezione) durante l insulino-terapia. Tali reazioni sono in genere transitorie e di solito scompaiono proseguendo la terapia. Raramente possono comparire reazioni di ipersensibilità generale. Tali reazioni possono portare al decesso. Nella sede di iniezione può comparire lipodistrofia come conseguenza della mancata rotazione della sede di iniezione nell ambito di una stessa regione. 4.9 Sovradosaggio L'ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali: 13

14 Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé delle zollette di zucchero oppure, ad esempio, dei biscotti. Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati mediante glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure mediante glucosio somministrato per via endovenosa da un medico. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa se il paziente non reagisce al glucagone entro minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare le recidive. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco-terapeutica: analogo dell insulina umana ad azione rapida. Codice ATC: A10A B05. L effetto di riduzione del livello ematico di glucosio proprio dell insulina si verifica quando le molecole legandosi ai recettori dell insulina sulle cellule muscolari e adipose favoriscono la captazione del glucosio e contemporaneamente inibiscono la produzione di glucosio proveniente dal fegato. NovoRapid NovoLet presenta una rapidità di azione maggiore rispetto all insulina umana solubile e una concentrazione minore di glucosio, in base a valutazioni effettuate nelle prime quattro ore dopo i pasti. NovoRapid NovoLet ha una durata di azione più breve rispetto all insulina umana solubile dopo l iniezione sottocutanea. 14

15 Livello ematico di glucosio (mmol/l) Tempo (h) Fig. I. Concentrazioni ematiche di glucosio dopo una singola dose pre-prandiale di NovoRapid NovoLet iniettato subito prima di un pasto (curva continua) o di insulina umana solubile somministrata 30 minuti prima di un pasto (curva tratteggiata) in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Quando viene iniettato per via sottocutanea, NovoRapid NovoLet inizierà ad agire entro minuti dall iniezione. Si riscontra l effetto massimo tra 1 e 3 ore dopo l iniezione. La durata dell azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Sperimentazioni cliniche effettuate su pazienti affetti da diabete di tipo 1 hanno dimostrato un controllo più basso del livello ematico di glucosio dopo i pasti con NovoRapid NovoLet rispetto all insulina umana solubile (Fig. I). In due sperimentazioni a lungo termine open-label effettuate rispettivamente su 1070 e 884 pazienti affetti da diabete di tipo 1, NovoRapid NovoLet ha mostrato una diminuzione nell emoglobina glicosilata di una percentuale dello 0,12 [95% C.I. 0,03; 0,22] e dello 0,15 [95% C.I. 0,05; 0,26] rispetto all'insulina umana: si tratta di una differenza di significato clinico dubbio. L insulina aspart ha la stessa efficacia dell insulina umana solubile su base molare. 5.2 Proprietà farmacocinetiche In NovoRapid NovoLet la sostituzione dell'aminoacido prolina con l acido aspartico in posizione B28 riduce la tendenza a formare esameri come accade invece con l insulina umana solubile. NovoRapid NovoLet viene pertanto assorbito più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto all insulina umana solubile. Il tempo di massima concentrazione è, in media, pari alla metà di quello dell insulina umana solubile. In media, nei pazienti diabetici di tipo 1, la massima concentrazione plasmatica di 492±256 pmol/l è stata raggiunta 40 (differenza interquartile: 30 40) minuti dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose di 0,15 U/kg di peso corporeo. Il ritorno dell insulina alla concentrazione basale è avvenuta circa 4 o 6 ore dopo la somministrazione della dose. La velocità di assorbimento è stata leggermente inferiore nei pazienti diabetici di tipo 2, con conseguente abbassamento della C max (352±240 pmol/l) e ritardo nel t max (60 (differenza interquartile: 30 40) minuti). La variabilità individuale nel tempo di massima concentrazione è 15

16 significativamente inferiore con NovoRapid NovoLet rispetto all insulina umana solubile, mentre la variabilità individuale nella C max con NovoRapid NovoLet è maggiore. Non sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche di NovoRapid NovoLet in soggetti anziani o pazienti con insufficienza renale o epatica. Bambini. Sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di NovoRapid NovoLet nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra i 13 e i 17 anni affetti da diabete di tipo 1. L insulina aspart è stata assorbita rapidamente in entrambi i gruppi, con un t max simile a quello ottenuto negli adulti. Tuttavia, i due gruppi hanno mostrato una diversa C max, sottolineando l importanza della titolazione individuale di NovoRapid NovoLet. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nei test in vitro, compresi il legame alle sedi dei recettori dell insulina e IGF-1 e gli effetti sulla crescita delle cellule, il comportamento dell insulina aspart è stato molto simile a quello dell insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame al recettore dell insulina aspart è equivalente a quella dell insulina umana. Gli studi sulla tossicità acuta, di un mese e di 12 mesi non hanno fornito dati sulla tossicità di rilevanza clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco (come cloruro) Fosfato bisodico diidrato Cloruro di sodio Acido cloridrico/idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità 16

17 Le sostanze aggiunte all'insulina possono provocare la degradazione della stessa, come nel caso in cui i medicinali contengano tioli o solfiti. 6.3 Periodo di validità 2 anni. Dopo l apertura è possibile utilizzare la confezione per 4 settimane (non superiore a 30 C). 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a 2 C 8 C (in frigorifero). Non congelare. Per proteggere il farmaco dalla luce, tenere il contenitore in una confezione esterna. Conservare NovoLet in uso o trasportate come scorta a temperatura ambiente (non superiore a 30 C) sino ad un massimo di 4 settimane. 6.5 Natura e contenuto della confezione 5 o 10 NovoRapid NovoLet, dispositivi preriempiti pronti per l'uso (sistema a penna multidose) e costituiti da un iniettore a penna di plastica contenente una cartuccia da 3 ml. La cartuccia è in vetro di tipo 1, contiene uno stantuffo di gomma ed è chiusa con un disco di gomma. I dispositivi vanno gettati dopo l'uso e si trovano all'interno di una scatola cartone. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione NovoRapid NovoLet può essere usato da una sola persona. Il contenitore non può essere riempito nuovamente. Gli aghi NovoFine sono stati progettati per essere usati con NovoLet. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Danimarca 17

18 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/99/119/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 18

19 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NovoRapid 100 U/ml, soluzione iniettabile in flaconcino. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo Insulina aspart 100 U/ml (da origine DNA ricombinante, Saccharomyces cerevisiae). Un unità di insulina aspart corrisponde a 6 nmol, 0,035 mg di insulina aspart anidro senza aggiunta di sale. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile. Soluzione chiara, incolore, acquea di aspartato d'insulina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del diabete mellito. 4.2 Posologia e modo di somministrazione 19

20 NovoRapid inizia ad agire più rapidamente e ha una durata di azione più breve rispetto all insulina umana solubile. Dal momento che inizia ad agire più rapidamente, in genere NovoRapid deve essere somministrato subito prima di un pasto. La dose di NovoRapid varia da paziente a paziente e deve essere determinata dal medico curante in base al fabbisogno del paziente. In genere deve essere utilizzata in associazione con l insulina ad azione intermedia o prolungata, somministrata almeno una volta al giorno. Il fabbisogno individuale di insulina è compreso in genere tra 0,5 e 1,0 unità/kg/giorno. In una terapia associata ai pasti il 50 70% di questo fabbisogno può essere fornito da NovoRapid e il resto dall insulina ad azione intermedia o prolungata. È possibile che sia necessario adeguare il dosaggio qualora il paziente svolga una maggiore attività fisica o cambi la sua dieta abituale. L'attività fisica svolta immediatamente dopo i pasti può aumentare il rischio di ipoglicemia. Nei pazienti affetti da diabete mellito, l ottimizzazione del controllo metabolico ritarda efficacemente l insorgenza e rallenta il progredire delle complicanze croniche del diabete. Pertanto l ottimizzazione del controllo metabolico e il monitoraggio della glicemia sono vivamente consigliati. NovoRapid viene somministrato per via sottocutanea nella parete addominale, nella coscia, nella regione deltoidea o nel gluteo. Ruotare le sedi di iniezione all interno della stessa regione. Quando viene iniettata per via sottocutanea nella parete addominale, la soluzione inizierà ad agire entro minuti dall iniezione. L'effetto massimo si riscontra tra 1 e 3 ore dopo l iniezione. La durata dell azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Come per tutte le insuline, la durata dell azione varia in base alla dose, alla sede di iniezione, al flusso ematico, alla temperatura e al livello di attività fisica. Come per tutte le insuline, la somministrazione per via sottocutanea nella parete addominale assicura un assorbimento più rapido rispetto alle altre sedi di iniezione. Tuttavia, viene conservata la maggiore rapidità con cui inizia ad agire rispetto all insulina umana solubile indipendentemente dalla sede di iniezione. L insufficienza renale o epatica può ridurre il fabbisogno di insulina. Non sono stati condotti studi su bambini di età inferiore ai 6 anni. 4.3 Controindicazioni Ipoglicemia Ipersensibilità all insulina aspart o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Una posologia inadeguata o l interruzione del trattamento può, specialmente nei diabetici di tipo 1 (diabete mellito insulino-dipendente), portare ad iperglicemia ed a chetoacidosi diabetica. I primi sintomi dell iperglicemia in genere insorgono gradualmente, nell arco di alcune ore o giorni, ed includono nausea, vomito, sonnolenza, pelle secca e arrossata, xerostomia, aumento della minzione, sete, perdita dell appetito e alito acetonico. Gli episodi iperglicemici non trattati possono essere letali. 20

21 I pazienti che hanno riscontrato un miglioramento del controllo della glicemia, ad esempio mediante l intensificazione dell insulino-terapia, potrebbero avvertire una ridotta capacità di avvertire i sintomi iniziali dell ipoglicemia e devono essere pertanto informati di ciò. NovoRapid deve essere somministrato nella immediata vicinanza di un pasto. In presenza di malattie o di trattamenti farmacologici concomitanti che rallentano l assorbimento del cibo bisogna tenere in debita considerazione la rapidità con la quale il farmaco agisce. Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente. Il trasferimento ad un nuovo tipo o ad una nuova marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. I cambiamenti nella concentrazione, nella marca, nel tipo, nella specie (animale, umana, analogo dell insulina umana) e/o nel metodo di produzione possono implicare la modifica del dosaggio. Nei pazienti che assumono NovoRapid potrebbe verificarsi la necessità di aumentare il numero di iniezioni giornaliere o di adeguare il dosaggio rispetto a quello adottato con le solite insuline. In questo caso, il dosaggio potrebbe essere adeguato con la prima dose o durante le prime settimane o primi mesi. L omissione di un pasto o un attività fisica intensa non prevista può portare all ipoglicemia. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d interazione Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo del glucosio. Le seguenti sostanze possono ridurre il fabbisogno di insulina: gli ipoglicemizzanti orali, l octreotide, gli inibitori delle monoamminoossidasi (IMAO), gli agenti bloccanti betaadrenergici non selettivi, gli inibitori degli enzimi convertitori dell angiotensina (ACE), i salicilati, l alcool, gli steroidi anabolizzanti e sulfonammidi. Le seguenti sostanze possono aumentare il fabbisogno di insulina: i contraccettivi orali, i tiazidi, i glicocorticoidi, gli ormoni tiroidei, i farmaci simpaticomimetici e il danazolo. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell ipoglicemia. L alcool può intensificare e prolungare l effetto ipoglicemizzante dell insulina. 4.6 Gravidanza e allattamento Sono state condotte limitate esperienze cliniche con NovoRapid durante la gravidanza. Studi condotti sulla riproduzione animale non hanno evidenziato alcuna differenza tra NovoRapid e l insulina umana per quanto riguarda l embriotossicità e gli effetti teratogeni. Si raccomanda l intensificazione dei controlli nelle donne diabetiche in stato di gravidanza sia durante la gravidanza che quando si pianifica una gravidanza. Il fabbisogno di insulina in genere diminuisce nel primo trimestre e aumenta successivamente nel secondo e terzo trimestre. Non esistono limitazioni per la terapia con NovoRapid durante l allattamento, in quanto una terapia a base di insulina nella donna che allatta non implica rischi per il bambino. Tuttavia, potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di NovoRapid in base alle circostanze. 21

22 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Le capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (per esempio guidare un autoveicolo o utilizzare macchinari). I pazienti devono essere informati di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando, e ciò è particolarmente importante in coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze dovrebbe essere sconsigliata la guida. 4.8 Effetti indesiderati L ipoglicemia è l effetto indesiderato più frequente dell insulino-terapia. I sintomi dell ipoglicemia in genere insorgono all improvviso. Possono includere sudorazione fredda, pelle pallida e fredda, affaticamento, nervosismo o tremori, ansia, insolita stanchezza o debolezza, confusione mentale, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazione. Nei casi più gravi compaiono incoscienza e/o convulsioni e a volte una compromissione temporanea o permanente delle funzioni cerebrali o addirittura il decesso. Possono comparire edema e anomalie rifrattive dopo l inizio dell insulino-terapia. Tali sintomi sono in genere transitori. Possono comparire reazioni di ipersensibilità locale (rossore, gonfiore e prurito nella sede di iniezione) durante l insulino-terapia. Tali reazioni sono in genere transitorie e di solito scompaiono proseguendo la terapia. Raramente possono comparire reazioni di ipersensibilità generale. Tali reazioni possono portare al decesso. Nella sede di iniezione può comparire lipodistrofia come conseguenza della mancata rotazione della sede di iniezione nell ambito di una stessa regione. 4.9 Sovradosaggio L'ipoglicemia può svilupparsi in fasi sequenziali: Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati mediante somministrazione orale di glucosio o prodotti zuccherati. Si raccomanda pertanto ai pazienti diabetici di portare sempre con sé delle zollette di zucchero oppure, ad esempio, dei biscotti. Gli episodi ipoglicemici gravi, in cui il paziente perde conoscenza, possono essere trattati mediante glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona esperta oppure mediante glucosio somministrato per via endovenosa da un medico. Somministrare anche il glucosio per via endovenosa se il paziente non reagisce al glucagone entro minuti. Quando il paziente riprende conoscenza, si raccomanda la somministrazione di carboidrati orali per evitare le recidive. 22

23 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmaco-terapeutica: analogo dell insulina umana ad azione rapida. Codice ATC: A10A B05. L effetto di riduzione del livello ematico di glucosio proprio dell insulina si verifica quando le molecole legandosi ai recettori dell insulina sulle cellule muscolari e adipose favoriscono la captazione del glucosio e contemporaneamente inibiscono la produzione di glucosio proveniente dal fegato. NovoRapid presenta una rapidità di azione maggiore rispetto all insulina umana solubile e una concentrazione minore di glucosio, in base a valutazioni effettuate nelle prime quattro ore dopo i pasti. NovoRapid ha una durata di azione più breve rispetto all insulina umana solubile dopo l iniezione sottocutanea. 16 Livello ematico di glucosio (mmol/l) Tempo (h) Fig. I. Concentrazioni ematiche di glucosio dopo una singola dose pre-prandiale di NovoRapid iniettato subito prima di un pasto (curva continua) o di insulina umana solubile somministrata 30 minuti prima di un pasto (curva tratteggiata) in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Quando viene iniettato per via sottocutanea, NovoRapid inizierà ad agire entro minuti dall iniezione. Si riscontra l effetto massimo tra 1 e 3 ore dopo l iniezione. La durata dell azione è compresa tra le 3 e le 5 ore. Sperimentazioni cliniche effettuate su pazienti affetti da diabete di tipo 1 hanno dimostrato un controllo più basso del livello ematico di glucosio dopo i pasti con NovoRapid rispetto all insulina umana solubile (Fig. I). In due sperimentazioni a lungo termine open-label effettuate rispettivamente su 1070 e 884 pazienti affetti da diabete di tipo 1, NovoRapid ha mostrato una diminuzione nell emoglobina glicosilata di una percentuale dello 0,12 [95% C.I. 0,03; 0,22] e 23

24 dello 0,15 [95% C.I. 0,05; 0,26] rispetto all'insulina umana: si tratta di una differenza di significato clinico dubbio. L insulina aspart ha la stessa efficacia dell insulina umana solubile su base molare. 5.2 Proprietà farmacocinetiche In NovoRapid la sostituzione dell'aminoacido prolina con l acido aspartico in posizione B28 riduce la tendenza a formare esameri come accade invece con l insulina umana solubile. NovoRapid viene pertanto assorbito più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto all insulina umana solubile. Il tempo di massima concentrazione è, in media, pari alla metà di quello dell insulina umana solubile. In media, nei pazienti diabetici di tipo 1, la massima concentrazione plasmatica di 492±256 pmol/l è stata raggiunta 40 (differenza interquartile: 30 40) minuti dopo la somministrazione per via sottocutanea di una dose di 0,15 U/kg di peso corporeo. Il ritorno dell insulina alla concentrazione basale è avvenuta circa 4 o 6 ore dopo la somministrazione della dose. La velocità di assorbimento è stata leggermente inferiore nei pazienti diabetici di tipo 2, con conseguente abbassamento della C max (352±240 pmol/l) e ritardo nel t max (60 (differenza interquartile: 50 90) minuti). La variabilità individuale nel tempo di massima concentrazione è significativamente inferiore con NovoRapid rispetto all insulina umana solubile, mentre la variabilità individuale nella C max con NovoRapid è maggiore. Non sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche di NovoRapid in soggetti anziani o pazienti con insufficienza renale o epatica. Bambini. Sono stati condotti studi sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di NovoRapid nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra i 13 e i 17 anni affetti da diabete di tipo 1. L insulina aspart è stata assorbita rapidamente in entrambi i gruppi, con un t max simile a quello ottenuto negli adulti. Tuttavia, i due gruppi hanno mostrato una diversa C max, sottolineando l importanza della titolazione individuale di NovoRapid. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nei test in vitro, compresi il legame alle sedi dei recettori dell insulina e IGF-1 e gli effetti sulla crescita delle cellule, il comportamento dell insulina aspart è stato molto simile a quello dell insulina umana. Gli studi dimostrano, inoltre, che la dissociazione del legame al recettore dell insulina aspart è equivalente a quella dell insulina umana. Gli studi sulla tossicità acuta, di un mese e di 12 mesi non hanno fornito dati sulla tossicità di rilevanza clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 24

25 Glicerolo Fenolo Metacresolo Zinco (come cloruro) Fosfato bisodico diidrato Cloruro di sodio Acido cloridrico/idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Le sostanze aggiunte all'insulina possono provocare la degradazione della stessa, come nel caso in cui i medicinali contengano tioli o solfiti. 6.3 Periodo di validità 2 anni. Dopo l apertura è possibile utilizzare la confezione per 4 settimane (non superiore a 30 C). 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a 2 C 8 C (in frigorifero). Non congelare. Per proteggere il farmaco dalla luce, tenere il contenitore in una confezione esterna. Conservare i flaconcini in uso o trasportati come scorta a temperatura ambiente (non superiore a 30 C) sino ad un massimo di 4 settimane. 6.5 Natura e contenuto della confezione 1 o 5 flaconcini da 10 ml in vetro di tipo 1, chiusi con un disco di gomma e contenuti in una confezione. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione 25

26 I flaconcini NovoRapid sono stati progettati per essere usati con siringhe da insulina con la corrispondente scala graduata dell unità. Non utilizzare NovoRapid nei microinfusori. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd Danimarca 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/1/99/119/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 26

27 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 27

28 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NovoRapid Penfill 100 U/ml, soluzione iniettabile in cartuccia Insulina aspart 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Insulina aspart 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 1 ml di soluzione contiene 100 U (3,5 mg) d Insulina aspart (DNAr), Cloruro di zinco, Glicerolo, Metacresolo, Fenolo, Fosfato bisodico diidrato, Idrossido di sodio, Cloruro di sodio, Acido cloridrico e Acqua per preparazioni iniettabili 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile 10 x 3 ml 28

29 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo Cartucce Penfill utilizzabili con sistemi di somministrazione di insulina Novo Nordisk 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere il medicinale fuori della portata e della vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo La cartuccia Penfill può essere usata per una sola persona 8. DATA DI SCADENZA Scadenza: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a 2 C 8 C (in frigorifero) Non congelare Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno La conservazione durante l'uso è di 4 settimane Durante l'uso non conservare a temperatura superiore ai 30 C 29

30 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novo Nordisk A/S 2880 Bagsværd Danimarca 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 13. NUMERO DI LOTTO Lotto: 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 30

31 15. ISTRUZIONI PER L USO 31

32 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE NovoRapid Penfill 100 U/ml, soluzione iniettabile in cartuccia Insulina aspart 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Via sottocutanea 3. DATA DI SCADENZA Scadenza: 4. NUMERO DI LOTTO Lotto: 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 3 ml 32

33 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE NovoRapid NovoLet 100 U/ml, soluzione iniettabile, dispositivi preriempiti Insulina aspart 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Insulina aspart 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 1 ml di soluzione contiene 100 U (3,5 mg) d Insulina aspart (DNAr), Cloruro di zinco, Glicerolo, Metacresolo, Fenolo, Fosfato bisodico diidrato, Idrossido di sodio, Cloruro di sodio, Acido cloridrico e Acqua per preparazioni iniettabili 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Soluzione iniettabile 33

34 10 x 3 ml 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso sottocutaneo Gli aghi NovoFine sono stati concepiti per l uso con NovoLet Gli aghi NovoFine non sono compresi 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere il medicinale fuori della portata e della vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo NovoLet può essere usato per una sola persona 8. DATA DI SCADENZA Scadenza: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a 2 C 8 C (in frigorifero) Non congelare Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno 34