ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Lucentis 10 mg/ml soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un ml contiene 10 mg di ranibizumab. Ogni flaconcino contiene 2,3 mg di ranibizumab in 0,23 ml di soluzione. Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule di Escherichia coli mediante tecnologia da DNA ricombinante. Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile Soluzione acquosa sterile, limpida, da incolore a giallo pallido. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Lucentis è indicato negli adulti per: il trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all età (AMD) (vedere paragrafo 5.1). il trattamento della diminuzione visiva causata dall edema maculare diabetico (DME) (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Flaconcini da usare una sola volta, solo per uso intravitreo. Lucentis deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali. Trattamento dell AMD essudativa Nell AMD essudativa, la dose raccomandata di Lucentis è 0,5 mg somministrata una volta al mese come una singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml. Il trattamento con Lucentis viene iniziato con una fase di attacco di una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una fase di mantenimento in cui i pazienti devono essere controllati mensilmente per l acuità visiva. Se il paziente manifesta una perdita dell acuità visiva superiore a 5 lettere (ETDRS o l equivalente di una linea di Snellen), si deve somministrare Lucentis. L intervallo tra due dosi non deve essere inferiore a 1 mese. Trattamento della diminuzione visiva causata da DME Nella diminuzione visiva causata da DME, la dose raccomandata di Lucentis è di 0,5 mg somministrata come una singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml. Il trattamento è somministrato mensilmente e continuato fino a che è ottenuta l acuità visiva massima per esempio l acuità visiva del paziente è stabile in tre controlli mensili consecutivi effettuati durante il 2

3 trattamento con ranibizumab. Dunque se non c è miglioramento nell acuità visiva nel periodo delle tre iniezioni, la continuazione del trattamento non è raccomandata. Di conseguenza l acuità visiva dei pazienti deve essere monitorata mensilmente. Il trattamento deve essere ripreso quando il monitoraggio indica una diminuzione dell acuità visiva dovuta al DME. Le iniezioni mensili devono allora essere somministrate fino a quando non è raggiunta di nuovo un acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi (questo comporta un minimo di due iniezioni). L intervallo tra le due dosi non deve essere inferiore ad 1 mese. Lucentis e fotocoagulazione laser nel DME Vi è una certa esperienza di somministrazione di Lucentis in concomitanza con fotocoagulazione laser (vedere paragrafo 5.1). Quando somministrato nello stesso giorno, Lucentis deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser. Lucentis può essere somministrato in pazienti che hanno ricevuto precedentemente la fotocoagulazione laser. Modo di somministrazione Come per tutti i medicinali per uso parenterale, prima della somministrazione Lucentis deve essere controllato visivamente per evidenziare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche. Prima del trattamento, il paziente deve essere istruito ad instillarsi gocce antibiotiche (quattro volte al giorno nei 3 giorni precedenti e successivi ad ogni iniezione). La procedura per l iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione delle mani come per ogni procedura chirurgica, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente) e la possibilità di effettuare una paracentesi sterile (se necessaria). Prima di effettuare la procedura intravitreale si deve valutare attentamente l anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Prima dell iniezione si devono disinfettare le superfici perioculare, oculare e palpebrale e devono essere somministrati un anestesia adeguata ed un antimicrobico topico ad ampio spettro. Per informazioni sulla preparazione di Lucentis, vedere paragrafo 6.6. Inserire l ago per iniezione 3,5-4,0 mm posteriormente al limbus, in camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l ago verso il centro del globo oculare. Iniettare il volume d iniezione di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive. Informazioni aggiuntive su popolazioni speciali Insufficienza epatica Lucentis non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Comunque, non sono necessarie speciali considerazioni in questa popolazione. Insufficienza renale Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L uso di Lucentis non è raccomandato nei bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in queste sottopopolazioni. Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose negli anziani. C è un esperienza limitata nei pazienti con DME di età superiore a 75 anni. 3

4 Etnicità L esperienza con il trattamento è limitata in gruppi diversi dai Caucasici. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con infezioni oculari o perioculari in atto o sospette. Pazienti con gravi infiammazioni intraoculari in atto. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Il trattamento con Lucentis è solo per iniezione intravitreale. Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Lucentis, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico regmatogeno, rottura retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Per la somministrazione di Lucentis devono sempre essere usate idonee tecniche di iniezione in asepsi. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un infezione. I pazienti devono essere istruiti sul modo in cui riportare senza indugio ogni sintomo indicativo di endoftalmite o uno qualsiasi degli eventi sopra riportati. Entro 60 minuti dall iniezione di Lucentis sono stati osservati aumenti della pressione intraoculare (vedere paragrafo 4.8). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono pertanto essere controllate e trattate in modo appropriato. Non sono state studiate la sicurezza e l efficacia della terapia con Lucentis somministrato in entrambi gli occhi contemporaneamente. Se viene effettuato il trattamento bilaterale contemporaneo potrebbe aumentare l esposizione sistemica con un possibile aumento del rischio di eventi avversi sistemici. Come con tutte le proteine terapeutiche, con Lucentis esiste un potenziale di immunogenicità. Poichè esiste una possibilità di un aumento dell esposizione sistemica nei soggetti con DME, non può essere escluso un aumento del rischio di sviluppo di ipersensibilità in questa popolazione di pazienti. I pazienti devono inoltre essere istruiti sul modo in cui riportare se un infiammazione intraoculare si aggrava perché potrebbe essere un sintomo clinico attribuibile alla formazione di anticorpi intraoculari. Lucentis non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri agenti anti-vegf (fattore di crescita vascolare endoteliale) (sistemici o oculari). La dose non deve essere somministrata e il trattamento non deve essere ripreso prima del successivo trattamento programmato nel caso di: una diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) 30 lettere rispetto all ultima valutazione; una pressione intraoculare 30 mmhg; una rottura retinica; un emorragia sottoretinica estesa al centro della fovea, o se l estensione dell emorragia è 50% dell area totale della lesione; intervento chirurgico intraoculare effettuato o pianificato entro i precedenti o i successivi 28 giorni. I fattori di rischio associati con l insorgenza di una rottura dell epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-vegf per l AMD essudativa, includono un ampio e/o elevato distacco dell epitelio pigmentato retinico. Quando si inizia la terapia con Lucentis, deve essere usata cautela nei pazienti con questi fattori di rischio per la rottura dell epitelio pigmentato retinico. 4

5 Il trattamento deve essere interrotto nei soggetti con distacco retinico regmatogeno o fori maculari allo stadio 3 o 4. C è solo una limitata esperienza nel trattamento di soggetti con DME secondario a diabete di tipo I. Lucentis non è stato studiato in pazienti che avevano precedentemente ricevuto iniezioni intravitreali, in pazienti con infezioni sistemiche attive, retinopatia diabetica proliferante o in pazienti con concomitanti patologie oculari quali distacco di retina o foro maculare. Non c è inoltre esperienza sul trattamento con Lucentis in pazienti diabetici con HbAlc superiore al 12% ed ipertensione non controllata. Non ci sono dati sulla sicurezza del trattamento del DME in pazienti con anamnesi positiva per ictus o attacchi ischemici transitori. Dal momento che c è un potenziale rischio di eventi tromboembolici arteriosi secondari all uso intravitreale di inibitori del VEGF (fattore di crescita dell endotelio vascolare) bisogna usare particolare cautela quando si trattano tali pazienti (vedere paragrafo 4.8). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi convenzionalidi interazione. Per l uso combinato della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e Lucentis nell AMD essudativa, vedere paragrafo 5.1. Per l uso combinato della fotocoagulazione laser e Lucentis nel trattamento del DME, vedere paragrafi 4.2. e Gravidanza e allattamento Donne potenzialmente fertili/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gravidanza Per ranibizumab non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Studi su scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza o lo sviluppo embrionale/fetale (vedere paragrafo 5.3). Dopo somministrazione oculare l esposizione sistemica al ranibizumab è bassa, ma, a causa del meccanismo d azione, ranibizumab deve essere considerato come potenzialmente teratogeno e embrio-/fetotossico. Pertanto, ranibizumab non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici attesi non superino i potenziali rischi per il feto. Alle donne che pianificano una gravidanza e sono state trattate con ranibizumab si raccomanda di aspettare almeno 3 mesi dopo l ultima dose di ranibizumab prima di concepire un bambino. Allattamento Non è noto se Lucentis venga escreto nel latte umano. Durante l uso di Lucentis si raccomanda di non allattare. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari La procedura di trattamento con Lucentis può indurre transitori disturbi visivi che possono influenzare la capacità di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare o usare macchinari fino a quando non cessano questi transitori disturbi visivi. 5

6 4.8 Effetti indesiderati Popolazione con AMD essudativa Per l AMD essudativa, nei tre studi di fase III, i dati di sicurezza sono stati ottenuti su una popolazione di pazienti con 24 mesi di esposizione al Lucentis e 440 pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg. Gli eventi avversi gravi correlati alla procedura d iniezione comprendevano endoftalmiti, distacco retinico regmatogeno, rottura retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.4). Altri eventi oculari gravi osservati tra i pazienti trattati con Lucentis comprendevano infiammazione intraoculare e aumento della pressione intraoculare (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi avversi sotto riportati si sono verificati a percentuali superiori (almeno 2 punti percentuali) in pazienti che ricevevano il trattamento con Lucentis 0,5 mg rispetto a quelli che ricevevano il trattamento di controllo (sham o PDT con verteporfina) in tre studi controllati sull AMD essudativa di fase III FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) e FVF3192g (PIER). Queste pertanto sono state considerate come potenziali reazioni avverse al farmaco. Per l AMD essudativa i dati di sicurezza sotto descritti comprendono anche tutti gli eventi avversi (in almeno lo 0,5 punti percentuale di pazienti) sospettati di essere almeno potenzialmente correlati alla procedura di iniezione o al medicinale nei 440 pazienti totali dei gruppi di trattamento con 0,5 mg. Gli eventi avversi sono elencati secondo classificazione sistemica organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune ( 1/1.000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Popolazione con DME La sicurezza di Lucentis è stata studiata in uno studio con controllo sham di un anno (RESOLVE) ed in un altro della stessa durata con controllo laser (RESTORE) condotti rispettivamente in 102 e 235 pazienti trattati con ranibizumab per diminuzione visiva dovuta a DME (vedere paragrafo 5.1). L evento infezione del tratto urinario, che rientra negli eventi avversi di frequenza comune, è in accordo con i criteri per gli eventi avversi riportati nella tabella sotto; diversamente, gli eventi avversi oculari e non oculari negli studi RESOLVE e RESTORE, sono stati riportati con una frequenza ed una gravità simili a quelli osservati negli studi sull AMD essudativa. Infezioni ed infestazioni Molto comune Comune Nasofaringiti Infezione del tratto urinario* Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Comune Disturbi psichiatrici Comune Patologie del sistema nervoso Molto comune Ipersensibilità Ansia Mal di testa 6

7 Patologie dell occhio Molto comune Comune Non comune Vitreite, distacco del vitreo, emorragia retinica, disturbi visivi, dolore oculare, corpi mobili vitreali, emorragia congiuntivale, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi, aumento della lacrimazione, blefarite, secchezza oculare, iperemia oculare, prurito all occhio. Degenerazione retinica, disturbi retinici, distacco retinico, lacerazione retinica, distacco dell epitelio pigmentato retinico, lacerazione dell epitelio pigmentato retinico, ridotta acuità visiva, emorragia vitreale, disturbi del vitreo, uveite, irite, iridociclite, cataratta, cataratta sottocapsulare, opacizzazione della capsula posteriore, cheratite puntata, abrasione corneale, reazione in camera anteriore, visione offuscata, emorragia nella sede di iniezione, emorragia oculare, congiuntivite, congiuntivite allergica, secrezione oculare, flash luminosi, fotofobia, discomfort oculare, edema palpebrale, dolore palpebrale, iperemia congiuntivale. Cecità, endoftalmite, ipopion, ifema, cheratopatia, sinechie iridee, depositi corneali, edema corneale, strie corneali, dolore nel sito d iniezione, irritazione nel sito d iniezione, sensazione anormale nell occhio, irritazione palpebrale. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Tosse Patologie gastrointestinali Comune Nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Reazioni allergiche (rash, orticaria, prurito, eritema) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia Esami diagnostici Molto comune Aumento della pressione intraoculare * osservata solo nella popolazione con DME Reazioni avverse correlate alla categoria di farmaci: Negli studi di fase III sull AMD essudativa, la frequenza totale di emorragie non oculari, un evento avverso potenzialmente correlato agli inibitori VEGF (fattore di crescita dei vasi endoteliali), era lievemente aumentato nei pazienti trattati con ranibizumab. Comunque, non c è stato uno schema conforme tra le differenti emorragie. C è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi conseguenti all uso intravitreale di inibitori VEGF. Negli studi clinici con Lucentis in pazienti con AMD e DME è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi e non si sono osservate differenze tra i gruppi trattati con ranibizumab confrontati con il controllo. 4.9 Sovradosaggio Dagli studi clinici sull AMD essudativa e dai dati post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale. Le reazioni avverse più frequentemente associate a questi casi sono state incremento della pressione intraoculare, cecità transiente, riduzione dell acuità visiva, edema corneale e dolore all occhio. Se si verifica un sovradosaggio, si deve controllare e trattare la pressione intraoculare, se ritenuto necessario dal medico. 7

8 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti anti-neovascolarizzazione, codice ATC: S01LA04 Ranibizumab è un frammento di un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano A (VEGF-A). Esso si lega con un elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (per es. VEGF 110, VEGF 121 e VEGF 165 ), prevenendo così il legame del VEGF-A ai suoi recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. Il legame del VEGF-A ai suoi recettori porta ad una proliferazione delle cellule endoteliali ad una neovascolarizzazione, e ad un aumento della permeabilità vasale, che si ritiene contribuiscano alla progressione della forma neovascolare della degenerazione maculare senile e all edema maculare diabetico causando una diminuzione della visione. Trattamento dell AMD essudativa Per l AMD essudativa la sicurezza e l efficacia clinica di Lucentis sono state valutate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, verso sham- o controllo attivo della durata di 24 mesi in pazienti con AMD neovascolare. In questi studi è stato arruolato un totale di pazienti (879 trattati e 444 controlli). Nello studio FVF2598g (MARINA), 716 pazienti con lesioni da neovascolarizzazione coroideale (CNV) minimamente classica o occulta senza componente classica hanno ricevuto mensilmente iniezioni intravitreali di Lucentis 0,3 mg (n=238) o 0,5 mg (n=240) o iniezioni sham (n=238). Nello studio FVF2587g (ANCHOR), 423 pazienti con CNV prevalentemente classica hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti: 1) iniezioni intravitreali mensili di Lucentis 0,3 mg e PDT sham (n=140); 2) iniezioni intravitreali mensili di Lucentis 0,5 mg e PDT sham (n=140); o 3) iniezioni intravitreali sham e PDT con verteporfina (n=143). La PDT con verteporfina o sham veniva somministrata insieme all iniezione iniziale di Lucentis e successivamente ogni 3 mesi se la fluorangiografia evidenziava una persistenza o ripresa del leakage vascolare. In entrambi gli studi l endpoint primario di efficacia era la proporzione di pazienti che mantenevano la visione, definita come riduzione <15 lettere di acuità visiva rispetto ai valori iniziali, a 12 mesi. Approssimativamente il 95% dei pazienti trattati con Lucentis hanno mantenuto la loro acuità visiva. Il 34-40% dei pazienti trattati con Lucentis hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo della visione, definita come aumento di 15 o più lettere a 12 mesi (vedere Tabelle 1 e 2). Tabella 1 Risultati al mese 12 e mese 24 nello studio FVF2598g (MARINA) Misura del risultato Mese Sham (n=238) Perdita di <15 lettere nell acuità visiva (%) a (mantenimento della visione) Lucentis 0,5 mg (n=240) Mese 12 62% 95% Mese 24 53% 90% Aumento di 15 lettere Mese 12 5% 34% nell acuità visiva (%) a Mese 24 4% 33% Variazione media nell acuità Mese 12-10,5 (16,6) +7,2 (14,4) visiva (lettere) (SD) a Mese 24-14,9 (18,7) +6,6 (16,5) a p 0,01 8

9 Variazione media nell acuità visiva ±SE (lettere) Variazione media nell acuità visiva ±SE (lettere) Tabella 2 Risultati al mese 12 e al mese 24 nello studio FVF2587g (ANCHOR) Misura del risultato Mese PDT con verteporfina (n=143) Perdita di <15 lettere nell acuità visiva (%) a (mantenimento della visione) Lucentis 0,5 mg (n=140) Mese 12 64% 96% Mese 24 66% 90% Aumento di 15 lettere Mese 12 6% 40% nell acuità visiva (%) a Mese 24 6% 41% Variazione media nell acuità Mese 12-9,5 (16,4) +11,3 (14,6) visiva (lettere) (SD) a Mese 24-9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a p<0,01 Figura 1 Variazione media nell acuità visiva rispetto ai valori iniziali al mese 24 nello studio FVF2598g (MARINA) e nello studio FVF2587g (ANCHOR) Studio FVF2598g (MARINA) +6,6 +21, Mese -14, Studio FVF2587g (ANCHOR) +10, , , Mese MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Sham (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfina PDT (n=143) 9

10 I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il trattamento continuato con ranibizumab potrebbe essere di beneficio anche nei pazienti che avevano perso 15 lettere della migliore acuità visiva corretta (BCVA) nel primo anno di trattamento. Non è stato studiato l uso di Lucentis oltre i 24 mesi. Lo studio FVF3192g (PIER) era uno studio randomizzato, doppio-cieco, controllato verso sham progettato per valutare la sicurezza e l efficacia di Lucentis in 184 pazienti con tutte le forme di AMD neovascolare. I pazienti hanno ricevuto iniezioni intravitreali di Lucentis 0,3 mg (n=60) o 0,5 mg (n=61) o iniezioni sham (n=63) una volta al mese per 3 dosi consecutive, seguite da una dose somministrata una volta ogni 3 mesi. Dal mese 14 dello studio, i pazienti trattati con un iniezione sham sono stati ammessi al trattamento con ranibizumab e dal mese 19, si potevano effettuare trattamenti più frequenti. I pazienti trattati con Lucentis nello studio PIER hanno ricevuto una media di 10 trattamenti in totale. L endpoint primario di efficacia era la variazione media nell acuità visiva a 12 mesi, in confronto ai valori iniziali. Dopo un iniziale aumento nell acuità visiva (conseguente alla dose mensile), in media, l acuità visiva dei pazienti è diminuita con la somministrazione trimestrale, ritornando ai valori iniziali al mese 12 e questo effetto è stato mantenuto nella maggior parte dei pazienti trattati con ranibizumab (82%) al mese 24. I dati da un numero limitato di soggetti che erano stati trasferiti al trattamento con ranibizumab dopo più di un anno di trattamenti sham hanno suggerito che un inizio precoce del trattamento potrebbe essere associato ad una migliore conservazione dell acuità visiva. I dati dello studio in aperto (PROTECT) in 32 pazienti seguiti per 9 mesi in cui è stata valutata la sicurezza di una somministrazione con Lucentis 0,5 mg e PDT con verteporfina nello stesso giorno dimostrano che l incidenza dell infiammazione oculare seguente al trattamento iniziale è stata del 6,3% (2 su 32 pazienti). Sia nello studio MARINA che in ANCHOR, il miglioramento nell acuità visiva osservato con Lucentis 0,5 mg a 12 mesi è stato accompagnato da benefici riportati dai pazienti misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25), questo era un predefinito endpoint secondario di efficacia. Le differenze tra Lucentis 0,5 mg e i due gruppi di controllo erano valutate con valori di p compresi tra 0,009 e <0,0001. Trattamento della diminuzione visiva dovuta a DME La sicurezza e l efficacia di Lucentis sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con sham o in attivo della durata di 12 mesi in pazienti con diminuzione della visione dovuta ad edema maculare diabetico. Sono stati arruolati in questi studi un totale di 496 pazienti (336 in attivo e 160 controlli), la maggior parte avevano diabete di tipo II, 28 pazienti trattati avevano diabete di tipo I. Nella fase II dello studio D2201 (RESOLVE), 151 pazienti sono stati trattati con ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) o sham (n=49) con un iniezione intravitreale al mese fino al raggiungimento dei criteri predefiniti. La dose iniziale di ranibizumab (0,3 mg o 0,5 mg) poteva essere raddoppiata in qualsiasi momento durante lo studio dopo la prima iniezione. La fotocoagulazione laser era consentita come trattamento di soccorso in ogni momento dello studio dopo il mese 3 in entrambi i bracci di trattamento. Lo studio ha avuto due parti: una parte esplorativa (i primi 42 pazienti visitati al mese 6) ed una parte confermativa (i rimanenti 109 pazienti visitati al mese 12). Nella parte confermativa dello studio (2/3 dei pazienti), l endpoint primario di efficacia, la variazione media nella BCVA dal mese 1 al mese 12 confrontata al basale, si è dimostrata statisticamente superiore nei pazienti trattati con ranibizumab rispetto a quelli trattati con sham, un risultato confermato anche nella popolazione generale dello studio, con una media di 10 iniezioni. La superiorità nel trattamento in effetti è stata anche dimostrata dall endpoint chiave BCVA secondario: variazione media della BCVA al mese 12, e proporzione di pazienti con BCVA guadagnata 10 lettere e 15 lettere al mese 12, vedere Tabella 3. 10

11 Tabella 3 Risultati al mese 12 nello studio D2201 (RESOLVE) (popolazione totale dello studio) Risultati Ranibizumab in totale (n=102) Sham (n=49) Variazione media nella BCVA dal +7,8 (7,72) -0,1 (9,77) mese 1 al mese 12 rispetto al baseline (lettere) (SD) Valore di p <0,0001 Variazione media nella BCVA al +10,3 (9,14) -1,4 (14,16) mese 12 (lettere) (SD) Valore di p <0,0001 Incremento di 10 lettere nella 60,8 18,4 BCVA (% di pazienti) al mese 12 Valore di p <0,0001 Incremento di 15 lettere nella 32,4 10,2 BCVA (% di pazienti) al mese 12 Valore di p 0,0043 Nello studio di fase III D2301 (RESTORE), 345 pazienti con diminuzione visiva dovuta ad edema maculare sono stati randomizzati per ricevere o un iniezione intravitreale di 0,5 mg di ranibizumab come monoterapia e fotocoagulazione laser sham (n=116), o una combinazione di 0,5 mg di ranibizumab e fotocoagulazione laser (n=118) o un iniezione sham e fotocoagulazione laser (n=111). Il trattamento con ranibizumab era iniziato con iniezioni intravitreali mensili e continuato fino a che l acuità visiva rimaneva stabile per almeno tre controlli mensili consecutivi. Il trattamento veniva ripreso quando veniva osservata una riduzione nella BCVA dovuta alla progressione del DME. La fotocoagulazione laser è stata somministrata al baseline nello stesso giorno, almeno 30 minuti prima dell iniezione di ranibizumab, e successivamente al bisogno sulla base dei criteri ETDRS. L endpoint primario di efficacia di variazione media nella BCVA dal mese 1 al mese 12 rispetto al baseline si è dimostrato essere superiore nei pazienti trattati con ranibizumab in monoterapia o con l aggiunta di fotocoagulazione laser rispetto al controllo laser, senza rilevanti differenze di efficacia tra ranibizumab in monoterapia e ranibizumab aggiunto al laser, con una media di 7 iniezioni. È stato anche osservato un miglioramento clinicamente rilevante nell aumento di BCVA 10 lettere e 15 lettere, così come una superiorità nella variazione media di BCVA al mese 12, vedere Tabella 4 e Figura 2. Tabella 4 Risultati al mese 12 nello studio D2301 (RESTORE) Risultati ottenuti confrontati al baseline Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=118 Laser n=110 Variazione media nella BCVA dal mese 1 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6) al mese 12 ( SD) Valore di p <0,0001 <0,0001 Incremento 10 lettere o BCVA 84 (% di 37,4 43,2 15,5 pazienti) Valore di p <0,0001 <0,0001 Incremento 15 lettere o BCVA 84 (% di 22,6 22,9 8,2 pazienti) Valore di p 0,0032 0,

12 Variazione media nell acuità visiva dal BL +/- SE (lettere) Figura 2 Variazione media nell acuità visiva rispetto al baseline nel corso dello studio D2301 (RESTORE) ,8/+6, ,2/5,4 / 5.4 * , Gruppo di trattamento Mese Ranibizumab 0,5 mg (n=115) Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118) Laser (n=110) BL=baseline; SE=errore standard * Differenze nelle medie elevate al quadrato, p<0,0001/0,0004 basate sul test Cochran-Mantel-Haenszel a due stratificazioni L effetto è stato consistente nella maggior parte dei sottogruppi. Tuttavia, i soggetti con una BCVA abbastanza elevata al baseline (>73 lettere) con edema maculare e spessore retinico centrale <300 μm non hanno beneficiato del trattamento con ranibizumab se confrontato con il trattamento fotocoagulativo. Il miglioramento nell acuità visiva al mese 12 osservato con Lucentis 0,5 mg si è accompagnato a benefici riportati dai pazienti riguardo le maggiori funzioni correlate alla visione compreso il punteggio composito totale in particolar modo per le sottoclassi visione generale, visione da vicino e visione da lontano misurati con il punteggio del National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ- 25), che era un endpoint secondario pre-specificato di efficacia. Per altre sottoclassi di questo questionario non possono essere stabilite differenze dovute al trattamento. La differenza tra Lucentis 0,5 mg ed il gruppo di controllo è stata valutata con un valore di p di 0,0137 (ranibizumab mono) e 0,0041 (ranibizumab + laser) per il punteggio composito del VFQ-25. In entrambi gli studi, il miglioramento visivo era accompagnato da una continua riduzione dell edema maculare misurato come spessore retinico centrale (CRT). Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza oculare o non oculare in nessuno degli studi sul DME sopra citati. Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia del ranibizumab nei bambini non sono state ancora stabilite. 12

13 L Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l esonero dall obbligo di presentare i risultati degli studi con Lucentis in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la diminuzione visiva dovuta ad edema maculare diabetico. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull uso pediatrico. 5.2 Proprietà farmacocinetiche In seguito a somministrazione intravitreale mensile di Lucentis a pazienti con AMD neovascolare, le concentrazioni seriche di ranibizumab erano generalmente basse, con livelli massimi (C max ) generalmente inferiori alla concentrazione di ranibizumab necessaria a inibire del 50% l attività biologica del VEGF (11-27 ng/ml, valutata in un test in vitro di proliferazione cellulare). La C max era proporzionale alla dose per tutto l intervallo di dosi da 0,05 a 1,0 mg/occhio. In un numero limitato di pazienti con DME le concentrazioni seriche rilevate indicano che un esposizione sistemica lievemente superiore non può essere esclusa rispetto a quelle osservate nei pazienti con AMD neovascolare. In base all analisi della farmacocinetica nella popolazione studiata ed alla scomparsa di ranibizumab dal siero per pazienti con AMD neovascolare trattati con la dose 0,5 mg, l emivita media di eliminazione dal vitreo di ranibizumab è di circa 9 giorni. Si prevede che, al momento della somministrazione intravitreale mensile di Lucentis 0,5 mg/occhio, la C max sierica di ranibizumab, raggiunta 1 giorno circa dopo la dose, oscilli generalmente tra 0,79 e 2,90 ng/ml, mentre si prevede che la C min oscilli generalmente tra 0,07 e 0,49 ng/ml. Si stima che le concentrazioni seriche di ranibizumab siano circa volte inferiori rispetto a quelle vitreali. Pazienti con insufficienza renale: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza renale. Il sessantotto percento (136 su 200) dei pazienti nell analisi della farmacocinetica nelle popolazioni avevano un insufficienza renale (46,5% lieve [50-80 ml/min], 20% moderata [30-50 ml/min] e 15% grave [<30 ml/min]). La clearance sistemica era leggermente inferiore, ma ciò non era clinicamente significativo. Pazienti con insufficienza epatica: Non sono stati effettuati studi convenzionali per esaminare la farmacocinetica di Lucentis nei pazienti con insufficienza epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza La somministrazione intravitreale bilaterale di ranibizumab a scimmie cynomolgus a dosi tra 0,25 mg/occhio e 2,0 mg/occhio una volta ogni 2 settimane per periodi fino a 26 settimane ha prodotto effetti oculari dose-dipendenti. A livello intraoculare, si sono verificati aumenti dose-dipendenti di flare e cellule nella camera anteriore, con un picco 2 giorni dopo l iniezione. La gravità della risposta infiammatoria diminuisce generalmente con le iniezioni seguenti o durante il periodo di recupero. Nel segmento posteriore si sono verificati infiltrazioni cellulari e corpi mobili vitreali, che pure tendevano ad essere dosedipendenti e generalmente persistevano fino alla fine del periodo di trattamento. Nello studio di 26 settimane, la gravità dell infiammazione del vitreo aumentava con il numero delle iniezioni. Comunque, è stata osservata una reversibilità dopo il periodo di recupero. La natura e la durata dell infiammazione del segmento posteriore è indicativa di una risposta anticorpale immuno-mediata, che può essere clinicamente irrilevante. In alcuni animali si è osservata la formazione di cataratta dopo un periodo relativamente lungo di intensa infiammazione, suggerendo che le modificazioni del cristallino erano secondarie ad una grave infiammazione. In seguito ad iniezioni intravitreali è stato osservato un aumento transitorio della pressione intraoculare dopo la somministrazione, indipendentemente dalla dose. Modificazioni oculari microscopiche sono state correlate all infiammazione e non hanno indicato processi degenerativi. Modificazioni infiammatorie granulomatose sono state notate nel disco ottico di alcuni occhi. Queste modificazioni del segmento posteriore diminuivano, ed in alcuni casi si risolvevano, durante il periodo di recupero. 13

14 Non si sono rilevati segni di tossicità sistemica in seguito a somministrazione intravitreale. In un sottoinsieme di animali trattati sono stati trovati anticorpi al ranibizumab serici e vitrei. Non sono disponibili dati di carcinogenicità o mutagenicità. Nelle scimmie gravide, l iniezione intravitreale di ranibizumab che ha portato ad un esposizione sistemica massima 0,9-7 volte la peggiore esposizione clinica non ha provocato tossicità per lo sviluppo o teratogenicità, e non ha avuto effetti sul peso o sulla struttura della placenta, anche se, in base al suo effetto farmacologico il ranibizumab deve essere considerato potenzialmente teratogeno ed embrio/fetotossico. L assenza di effetti mediati di ranibizumab sullo sviluppo embrio/fetale, è plausibilmente legata principalmente all incapacità del frammento Fab di attraversare la placenta. Tuttavia è stato descritto un caso con alti livelli serici materni di ranibizumab e di presenza di ranibizumab nel siero fetale, suggerendo che l anticorpo anti-ranibizumab ha agito come proteina (contenente la regione FC) che trasporta il ranibizumab, facendone così diminuire l eliminazione dal siero materno e consentendone il trasferimento alla placenta. Poiché gli accertamenti sullo sviluppo embrio/fetale sono stati condotti su animali sani in gravidanza ed alcune malattie (come il diabete) possono modificare la permeabilità placentare verso un frammento Fab, lo studio deve essere interpretato con cautela. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti α,α-trealosio diidrato Istidina cloridrato, monoidrato Istidina Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. Conservare il flaconcino nell imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0,23 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma clorobutilica), con 1 ago filtro, 1 ago per iniezione ed 1 siringa (polypropylene). La confezione contiene 1 flaconcino. 14

15 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione I flaconcini sono da usare una sola volta. Per preparare Lucentis per l iniezione intravitreale, si prega di seguire le seguenti istruzioni: 1. Disinfettare la parte esterna del tappo di gomma del flaconcino prima del prelievo. 2. Montare su una siringa da 1 ml (fornita) l ago filtro da 5 µm (fornito) in asepsi. Inserire l ago filtro spuntato al centro del tappo fino a che non tocchi il fondo del flaconcino. 3. Prelevare tutto il liquido dal flaconcino tenendolo in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare il completo prelievo. 4. Assicurarsi che lo stantuffo della siringa sia tirato sufficientemente indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l ago filtro. 5. Lasciare l ago filtro spuntato nel flaconcino e staccare la siringa da questo.eliminare l ago filtro dopo aver prelevato il contenuto del flaconcino e non utilizzarlo per l iniezione intravitreale. 6. Montare saldamente ed in asepsi l ago da iniezione (fornito) sulla siringa. 7. Rimuovere attentamente il cappuccio dall ago da iniezione senza disconnettere l ago da iniezione dalla siringa. Nota: Tenere la base gialla dell ago da iniezione mentre si rimuove il cappuccio. 8. Espellere attentamente l aria dalla siringa e aggiustare la dose a 0,05 ml contrassegnati sulla siringa. La siringa è pronta per l iniezione. Nota: Non pulire l ago da iniezione. Non tirare indietro lo stantuffo. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/06/374/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE

16 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali: htttp:// 16

17 ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 17

18 A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA USA Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l'industrie F Huningue Francia B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2) CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE Il Titolare dell Autorizzazione all Immissione in Commercio deve assicurare che tutti i medici potenziali prescrittori/utilizzatori di Lucentis siano dotati di un dossier informativo per il medico contenente quanto segue: Informazioni per il medico Video sulla procedura di iniezione intravitreale Illustrazione della procedura di iniezione intravitreale Dossier informativo per il paziente Le informazioni per il medico devono comprendere i seguenti elementi chiave: Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Uso di tecniche sterili incluse la disinfezione oculare e perioculare per minimizzare il rischio di infezioni Uso di antibiotici Uso di povidone iodato o di equivalenti Tecniche per l iniezione intravitreale Segni e sintomi chiave degli eventi avversi correlati all iniezione intravitreale Modalità di trattamento degli eventi avversi correlati all iniezione intravitreale 18

19 Il dossier informativo per il paziente deve essere fornito sia come opuscolo informativo che in CD audio e deve contenere i seguenti elementi chiave: Foglio illustrativo con le informazioni per il paziente Come prepararsi per il trattamento con Lucentis Quali sono gli step successivi al trattamento con Lucentis Segni e sintomi chiave di eventi avversi gravi Quando richiedere con urgenza l attenzione dell operatore sanitario Il Titolare dell Autorizzazione all Immissione in Commercio deve implementare razionalmente questo piano educazionale, prima della commercializzazione, e in accordo con le autorità competenti dello Stato Membro. ALTRE CONDIZIONI Sistema di farmacovigilanza Il titolare della autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 8.0 presentata nel Modulo della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale. Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell autorizzazione all immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritte nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 7 datata 11 Agosto 2010 del RMP incluso nel modulo della domanda di autorizzazione all immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). In accordo con la linea guida del CHMP sui sistemi di gestione del rischio per i medicinali per uso umano, ogni aggiornamento del RMP deve essere presentato insieme al successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report - PSUR). Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) su richiesta dell'agenzia Europea dei Medicinali. 19

20 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO 20

21 A. ETICHETTATURA 21

22 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO SCATOLA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Lucentis 10 mg/ml soluzione iniettabile Ranibizumab 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO ATTIVO Ogni ml contiene 10 mg di ranibizumab. Il flaconcino contiene 2,3 mg di ranibizumab. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene anche: α,α-trealosio diidrato; istidina cloridrato, monoidrato; istidina; polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino da 0,23 ml di soluzione iniettabile. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso intravitreo. Flaconcino da usare una sola volta. Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. 6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. 22

23 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare in frigorifero. Non congelare. Conservare il flaconcino nell imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. 10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/06/374/ NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L USO 16. INFORMAZIONI IN BRAILLE - 23

24 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DEL FLACONCINO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Lucentis 10 mg/ml soluzione iniettabile Ranibizumab Uso intravitreo 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere il foglio illustrativo prima dell uso. 3. DATA DI SCADENZA EXP 4. NUMERO DI LOTTO Lot 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 1 flaconcino = 2,3 mg di ranibizumab. 6. ALTRO 24

25 B. FOGLIO ILLUSTRATIVO 25

26 FOGLIO ILLUSTRATIVO: INFORMAZIONI PER L UTILIZZATORE Lucentis 10 mg/ml soluzione iniettabile Ranibizumab Legga attentamente questo foglio prima che le venga somministrato questo medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico. - Questo medicinale è stato prescritto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso. - Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è Lucentis e a che cosa serve 2. Prima di usare Lucentis 3. Come usare Lucentis 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Lucentis 6. Altre informazioni 1. CHE COS'È LUCENTIS E A CHE COSA SERVE Lucentis viene somministrato mediante un iniezione nell occhio dall oculista, in anestesia locale. E usato per trattare un danno alla retina (la parte posteriore dell occhio sensibile alla luce) quando questo danno è causato da una crescita di vasi sanguigni anomali che lasciano fuoriuscire sangue e liquidi all interno dell occhio che possono diminuire la visione. Ciò accade in malattie quali la degenerazione maculare essudativa correlata all età (AMD) o, nell edema maculare diabetico (DME). Lucentis può aiutare a migliorare la visione danneggiata o fermarne il peggioramento. Il principio attivo di Lucentis è ranibizumab. Ranibizumab aiuta ad arrestare la crescita dei nuovi vasi sanguigni nell occhio e la fuoriuscita di sangue e liquidi da questi, entrambi processi anomali che contribuiscono alla progressione dell AMD e DME. 2. PRIMA DI USARE LUCENTIS Non deve ricevere Lucentis - se è allergico (ipersensibile) al ranibizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Lucentis elencati alla fine di questo foglio (vedere paragrafo 6). - se ha un infezione in un occhio o nella zona circostante. - se ha dolore o rossore (grave infiammazione intraoculare) in un occhio. Faccia particolare attenzione con Lucentis - Lucentis viene somministrato mediante un iniezione nell occhio. Occasionalmente, dopo il trattamento con Lucentis possono verificarsi un infezione nella parte interna dell occhio, dolore o arrossamento (infiammazione) distacco o rottura dello strato nella parte posteriore dell occhio (distacco o rottura retinica), o offuscamento del cristallino (cataratta). E importante identificare e trattare un infezione o distacco retinico appena possibile. Informi immediatamente il medico se si verificano segni quali dolore all occhio o aumento del fastidio, peggioramento dell arrossamento dell occhio, offuscamento o calo della visione, un aumento del numero di corpuscoli nella visione o aumento della sensibilità alla luce. 26

27 - In alcuni pazienti, subito dopo l iniezione può aumentare la pressione dell occhio per un breve periodo. Questo evento è qualcosa di cui potrebbe non accorgersi, pertanto il suo medico deve eseguire un controllo dopo ogni iniezione. - Informi il medico se ha avuto un ictus o segni di attacchi ischemici transitori (debolezza o paralisi degli arti o della faccia, difficoltà nel parlare o capire). Queste informazioni saranno prese in considerazione per valutare se Lucentis è il trattamento appropriato per lei. Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni di età) Non è stato studiato l uso di Lucentis nei bambini e adolescenti e pertanto non è raccomandato. Uso di Lucentis con altri medicinali Informi il medico se sta usando o ha recentemente usato qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica. Gravidanza e allattamento - Non vi sono esperienze sull uso di Lucentis in donne in gravidanza, pertanto non sono noti i potenziali rischi. Se è incinta o sta pianificando una gravidanza, ne discuta con il medico prima del trattamento con Lucentis. - Non è raccomandato l uso di Lucentis durante l allattamento in quanto non è noto se Lucentis venga escreto nel latte umano. Chieda consiglio al medico o al farmacista prima del trattamento con Lucentis. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Dopo il trattamento con Lucentis può manifestarsi un temporaneo offuscamento della visione. Se ciò accade, non guidi e non usi macchinari fino a quando questa condizione non si sia risolta. 3. COME USARE LUCENTIS Tutte le iniezioni di Lucentis le saranno somministrate dal medico. Il medico le chiederà di usare delle gocce oculari antibiotiche per quattro volte al giorno per 3 giorni prima e dopo ogni iniezione per prevenire qualsiasi possibile infezione dell occhio. Lucentis viene somministrato come singola iniezione nell occhio. L intervallo tra le due dosi non deve essere inferiore ad 1 mese. Se si è in trattamento per la degenerazione maculare essudativa correlata all età, l iniezione viene praticata una volta al mese nei primi 3 mesi. In seguito, il medico controllerà mensilmente la sua vista. Se si scopre che la sua condizione è peggiorata, il medico somministrerà nuovamente Lucentis nel suo occhio malato. Se si è in trattamento per la diminuzione visiva dovuta ad edema maculare diabetico, l iniezione viene praticata una volta al mese. Il medico controllerà la sua qualità della visione (acuità visiva) mensilmente. Se la sua acuità visiva rimane la stessa mentre riceve il trattamento con Lucentis, il medico può decidere di interrompere il trattamento con Lucentis. Il medico continuerà a monitorare la sua acuità visiva mensilmente e deciderà se riprendere o no il trattamento con Lucentis. Il medico potrebbe decidere che che lei abbia bisogno di un trattamento con laser. Se è così, il trattamento con laser può avvenire contemporaneamente all iniezione di Lucentis Prima dell iniezione, il medico userà delle gocce oculari antibiotiche e pulirà accuratamente l occhio per prevenire un infezione. Il medico le darà anche un anestetico locale per ridurre o prevenire qualsiasi dolore possa insorgere con l iniezione. Pazienti anziani (65 anni di età ed oltre) Lucentis può essere usato per pazienti di 65 anni di età ed oltre senza aggiustamenti della dose. 27

28 Uso nei bambini Lucentis non è raccomandato per l uso nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti. Se si salta una dose di Lucentis Contatti appena possibile il medico o l ospedale per riprogrammare l appuntamento. Prima di interrompere il trattamento con Lucentis Se sta considerando di interrompere il trattamento con Lucentis, si rechi alla successiva visita e ne discuta con il medico. Il medico la consiglierà e deciderà per quanto tempo lei dovrà essere trattato con Lucentis. Se ha qualsiasi dubbio sull uso di questo medicinale, si rivolga al medico. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, Lucentis può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino. Non si allarmi per questo elenco di possibili effetti indesiderati. Può darsi che lei non provi nessuno di essi. Con la somministrazione di Lucentis si possono verificare alcuni effetti indesiderati, la maggior parte nell occhio e causati dalla procedura di iniezione. Occasionalmente, nelle due settimane dopo il trattamento con Lucentis possono verificarsi un infezione nella parte interna dell occhio, distacco o rottura nella parte posteriore dell occhio (distacco o rottura retinica), o opacità del cristallino (cataratta). Altri effetti indesiderati comprendono dolore o arrossamento (infiammazione) e aumento della pressione introculare. I sintomi che può provare sono descritti nel paragrafo 2 di questo foglio ( Faccia particolare attenzione con Lucentis ). Legga il paragrafo 2, le suggerirà che cosa fare nel caso si verifichi uno di questi sintomi. Effetti indesiderati molto comuni (possono riguardare 10 o più pazienti ogni 100) I più comuni effetti indesiderati nell occhio segnalati come probabilmente causati dalla specialità medicinale o dalla procedura di iniezione comprendono: infiammazione dell occhio, visione offuscata, emorragia nella parte posteriore dell occhio (emorragia della retina), disturbi visivi, dolore oculare, corpuscoli o macchie nella visione (corpi mobili), arrossamento oculare localizzato, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo nell occhio, aumentata produzione di lacrime, infiammazione o infezione del margine palpebrale, secchezza oculare, arrossamento o prurito dell occhio. Molto frequentemente è stato osservato un aumento della pressione intraoculare. I più comuni effetti indesiderati non visivi segnalati come probabilmente causati dalla specialità medicinale o dalla procedura di iniezione comprendono: mal di gola, cefalea e dolore alle articolazioni. Effetti indesiderati comuni ( possono riguardare tra 1 e 10 pazienti ogni 100) Altri comuni effetti indesiderati nell occhio segnalati come probabilmente causati dalla specialità medicinale o dalla procedura di iniezione comprendono: lampi di luce con corpi mobili fino ad arrivare ad una riduzione della vista, diminuzione dell acuità visiva, gonfiore di una parte dell occhio (uvea, cornea), opacità del cristallino, piccoli segni sulla superficie dell occhio, sanguinamento nell occhio, secrezione dall occhio con prurito, arrossamento e gonfiore (congiuntivite), sensibilità alla luce, fastidio all occhio, gonfiore della palpebra, dolore palpebrale. Altri comuni effetti indesiderati non visivi segnalati come probabilmente causati dalla specialità medicinale o dalla procedura di iniezione comprendono: infezione del tratto urinario, affaticamento, sensazione generale di malessere, ansietà, tosse, nausea, reazioni allergiche come rash, prurito, arrossamento della cute. 28

29 Effetti indesiderati non comuni (possono riguardare meno di 1 paziente ogni 100) Effetti indesiderati non comuni nell occhio segnalati come probabilmente causati dalla specialità medicinale o dalla procedura di iniezione comprendono: cecità, infezione del globo oculare (endoftalmite), infiammazione ed emorragia nella parte anteriore dell occhio, raccolta di pus nell occhio, modificazioni della parte centrale della superficie oculare, dolore o irritazione nel sito di iniezione, sensazione anormale nell occhio, irritazione palpebrale. Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico. 5. COME CONSERVARE LUCENTIS - Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. - Non usi Lucentis dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sull etichetta del flaconcino dopo scad. e dopo EXP. La data di scadenza si riferisce all ultimo giorno del mese. - Conservare in frigorifero (2 C 8 C). Non congelare. - Conservare il flaconcino nell imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. - Non usi una confezione che sia danneggiata. 6. ALTRE INFORMAZIONI Cosa contiene Lucentis - Il principio attivo in Lucentis è ranibizumab (10 mg/ml). Ogni ml contiene 10 mg di ranibizumab. - Gli eccipienti sono: α,α-trealosio diidrato; istidina cloridrato, monoidrato; istidina; polisorbato 20; acqua per preparazioni iniettabili. Descrizione dell aspetto di Lucentis e contenuto della confezione Lucentis è una soluzione iniettabile in un flaconcino (0,23 ml). La soluzione è acquosa, limpida,da incolore a giallo pallido. Lucentis viene fornito in una confezione contenente un flaconcino di vetro di ranibizumab con tappo di gomma clorobutilica, un ago-filtro per il prelievo del contenuto del flaconcino, un ago per iniezione e una siringa per il prelievo del contenuto del flaconcino per l iniezione intravitreale. Titolare dell autorizzazione all immissione in commercio Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito Produttore Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l Industrie F Huningue Francia 29

30 Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all immissione in commercio: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Novartis Sverige AB Tel:

31 Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Questo foglio illustrativo è stato approvato l ultima volta il Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell Agenzia Europea dei Medicinali: 31

32 INFORMAZIONI PER GLI OPERATORI SANITARI Come preparare e somministrare Lucentis Flaconcini da usare una sola volta, solo per uso intravitreo Lucentis deve essere somministrato da un oculista qualificato, esperto in iniezioni intravitreali. Nell AMD essudativa e nella diminuzione visiva dovuta a DME, la dose raccomandata di Lucentis è di 0,5 mg al mese in una singola iniezione intravitreale. Questa corrisponde ad un volume iniettato di 0,05 ml. Nell AMD essudativa, il trattamento viene iniziato con una fase d attacco di una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una fase di mantenimento in cui i pazienti devono essere controllati mensilmente per l acuità visiva. Se il paziente manifesta una perdita dell acuità visiva superiore a 5 lettere (ETDRS o l equivalente di una linea di Snellen), si deve somministrare Lucentis. L intervallo tra due dosi non deve essere inferiore a 1 mese. Nella diminuzione visiva dovuta a DME, il trattamento viene somministrato mensilmente e continuato fino a si ottiene la massima acuità visiva, confermata da un acuità visiva stabile per tre controlli mensili consecutivi eseguiti durante il trattamento con ranibizumab. Successivamente i pazienti debbono essere monitorati mensilmente per l acuità visiva. Il trattamento è ripreso con una iniezione al mese quando il monitoraggio indica una perdita dell acuità visiva dovuta a DME fino a che l acuità visiva ritorna stabile per almeno tre controlli mensili consecutivi eseguiti durante il trattamento con ranibizumab. L intervallo tra due dosi don deve essere inferiore ad 1 mese. Lucentis e fotocoagulazione laser nel DME C è una certa esperienza di Lucentis somministrato in concomitanza con la fotocoagulazione laser. Quando impiegato nello stesso giorno, Lucentis deve essere somministrato almeno 30 minuti dopo la fotocoagulazione laser. Lucentis può essere somministrato a pazienti che hanno ricevuto in precedenza una fotocoagulazione laser. Come per tutti i medicinali per uso parenterale, prima della somministrazione Lucentis deve essere controllato visivamente per evidenziare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche. Prima del trattamento, il paziente deve essere istruito ad instillarsi gocce antibiotiche (quattro volte al giorno nei 3 giorni precedenti e successivi ad ogni iniezione). La procedura per l iniezione deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione delle mani come per ogni procedura chirurgica, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente) e la possibilità di eseguire una paracentesi sterile (se necessaria). Prima di effettuare la procedura intravitreale si deve valutare attentamente l anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità. Prima dell iniezione si devono disinfettare le superfici perioculare, oculare e palpebrale e deve essere somministrata un anestesia adeguata ed un antimicrobico topico ad ampio spettro. 32

33 Per preparare Lucentis per l iniezione intravitreale, si prega di seguire le seguenti istruzioni: 1. Disinfettare la parte esterna del tappo di gomma del flaconcino prima del prelievo. 2. Montare su di una siringa da 1 ml (fornita) l ago filtro da 5 µm (fornito) in asepsi. Inserire l ago filtro spuntato al centro del tappo fino a che non tocchi il fondo del flaconcino. 3. Prelevare tutto il liquido dal flaconcino tenendolo in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare il completo prelievo. 4. Assicurarsi che lo stantuffo della siringa sia tirato sufficientemente indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l ago filtro. 5. Lasciare l ago filtro spuntato nel flaconcino e staccare la siringa da questo. Eliminare l ago filtro dopo aver prelevato il contenuto del flaconcino e non utilizzarlo per l iniezione intravitreale. 6. Montare saldamente ed in asepsi l ago da iniezione (fornito) sulla siringa. 7. Rimuovere attentamente il cappuccio dall ago da iniezione senza disconnettere l ago da iniezione dalla siringa. Nota: Tenere la base gialla dell ago da iniezione mentre si rimuove il cappuccio. 8. Espellere attentamente l aria dalla siringa e aggiustare la dose a 0,05 ml contrassegnati sulla siringa. La siringa è pronta per l iniezione. Nota: Non pulire l ago da iniezione. Non tirare indietro lo stantuffo. 0,05 ml Inserire l ago per iniezione 3,5-4,0 mm posteriormente al limbus, in camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l ago verso il centro del globo oculare. Iniettare il volume d iniezione di 0,05 ml; cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive. 33