Università degli Studi di Messina. Facoltà di Scienze Cognitive

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1 Università degli Studi di Messina Facoltà di Scienze Cognitive Plasticità neuronale: nuove prospettive di Simonetta Borrometi Relatore: Alessandra Falzone A. A

2 Introduzione Il cervello è sicuramente l organo del corpo umano più affascinante in quanto è capace di integrare le caratteristiche dell ambiente esterno con quelle dell ambiente interno e produrre delle risposte appropriate di adattamento in relazione a questi due ambienti in continua mutazione. L analogia tra cervello ed hardware è molto interessante, ma anche molto superata (e soprattutto errata) poiché il SNC è decisamente molto più complesso rispetto ad un computer, e, caratteristica più importante, quest ultimo non è in grado di essere adattabile, plastico. Mentre il computer è un oggetto statico che permette di registrare le informazioni in scompartimenti gerarchizzati e non cambia la propria architettura in base ad esse, il cervello adulto è dotato di una plasticità neuronale dipendente dall esperienza che ne consente l adattamento all ambiente che lo circonda, poiché è l esperienza a lasciare una traccia fisica all interno del sistema nervoso centrale. La plasticità è una caratteristica di fondamentale importanza in quanto sta alla base di processi di memoria ed apprendimento, oltre che degli effetti terapeutici in seguito ad iter farmacologici e riabilitativi. Questa recente concezione ha permesso di superare una visione ormai cristallizzata del sistema nervoso, in cui si riteneva che il cervello fosse un organo statico, tale per cui, un volta formato, non poteva più rigenerarsi (Cajal,1914). Oggigiorno sappiamo che non è affatto così: la prima fase di questo interessante processo avviene nel momento in cui si va modificando l efficacia sinaptica in relazione alla neurotrasmissione, mentre i cambiamenti a lungo termine richiedono anche l aiuto dell espressione genica e la sintesi proteica, in modo tale da condurre non più un semplice 4

3 cambiamento funzionale, ma anche strutturale, fisico, delle connessioni neurali che vengono, dunque, rimodellate in funzione dell esperienza vissuta, determinando l unicità di ogni singolo individuo. La ricerca in questo campo ha avuto come sorgente del processo di plasticità l ippocampo e il bulbo olfattivo, due delle poche aree cerebrali in cui la neurogenesi è mantenuta per tutta la vita. Durante il periodo critico, il cervello è pronto per ricevere una serie quasi infinita di stimoli, incamerando tutti gli elementi provenienti dall ambiente circostante; una volta passata questa fase si riduce drasticamente la capacità di adattamento, per cui la plasticità viene attivata dall esperienza, promuovendo adattamenti funzionali provenienti dalle esperienze individuali avute nell arco della propria vita, e nuove connessioni neurali. Questo lavoro di tesi si pone l obiettivo di analizzare, attraverso la descrizione di svariate ricerche recenti, il concetto di plasticità dal punto di vista neurobiologico e da quello neuropsicologico, per finire con un approccio del tutto innovativo: l approccio cognitivo della riabilitazione. Più nello specifico, nel primo capitolo saranno descritti gli elementi neurobiologici del sistema nervoso centrale: il neurone (circa 100 miliardi nell uomo) rappresenta quella struttura in grado di integrare le informazioni provenienti dal mondo esterno con quelle provenienti dal mondo interno rispondendo attraverso una elaborazione di tipo cognitivo. Nel tessuto nervoso non abbiamo solo neuroni, ma anche cellule gliali (da 10 a 50 volte più numerose dei neuroni), le quali non sono in grado di eccitarsi, come i neuroni, ma sono importantissime per l attività di supporto, cicatrizzante e tutto ciò che serve per far star bene il neurone, ma non solo: ad esempio, la loro attività di supporto non è limitata esclusivamente al neurone, ma anche ai rapporti che quest ultimo tiene con svariati neuroni. Il neurone contiene degli elementi importanti chiamati neurotrasmettitori ed è proprio grazie a quest ultimi che il corpo reagisce al mondo esterno, attraverso le 5

4 emozioni, le attività cognitive. Il comportamento umano, dunque, è il risultato di un cocktail di concentrazioni diverse sei neurotrasmettitori. Nel secondo capitolo verrà delineato lo sviluppo pre e post natale prestando maggiore attenzione, attraverso ricerche recenti, alla genesi dei circuiti nervosi e all importante rivelazione dei fattori di crescita, come il Nerve Growth Factor, scoperto da Levi- Montalcini e Cohen (premio Nobel nel 1986 per la Medicina). Questo importante fattore di crescita ha la capacità di bloccare il programma di morte della cellula neuronale (apoptosi), mantenendo dunque in vita quest ultima. Un altra ricerca recente che ha dato l inizio ad una nuova frontiera per la cura di malattie neurodegenerative è quella condotta sull acido nervonico, un acido grasso che attiverebbe, attraverso la modulazione dei canali ionici e dei recettori di membrana, alcune funzioni cerebrali dell individuo. Il terzo capitolo ha il compito di illustrare la grande ricerca effettuata da Eric Kandel (premio Nobel nel 2000 per la Medicina) su una lumaca di mare, l Aplysia Californica, per meglio comprendere i meccanismi biochimici che portano alla formazione della memoria e dell apprendimento, attraverso l abitudine, la sensibilizzazione ed il condizionamento. Inoltre si vuole evidenziare il ruolo dell ippocampo e del bulbo olfattivo, che grazie alle ricerche recenti, si è potuto rendere visibile il loro fondamentale ruolo nei processi di plasticità neuronale. Con il quarto capitolo si inizia a restringere il campo della plasticità a situazioni patologiche come le afasie. Viene, dunque, effettuata una descrizione clinica neuropsicologica dei vari soggetti affetti da sindromi afasiche e una batteria di test per la diagnosi dei loro deficit fonologici, morfosintattici e semantici. Infine, il quinto capitolo viene dedicato alla riabilitazione cognitiva di questi disturbi del linguaggio, al fine di poter render chiaro l aspetto cognitivo all interno di un intervento 6

5 riabilitativo e come questo possa attivare nel migliore dei modi quei processi di plasticità descritti nei capitoli precedenti. 7

6 Capitolo primo IL TESSUTO NERVOSO Il tessuto nervoso contiene circa 100 miliardi di neuroni, i quali comunicano gli uni con gli altri attraverso interconnessioni specifiche e posseggono molte caratteristiche comuni. Si presenta come una struttura molto complessa caratterizzata da una fitta rete in cui l identificazione di una cellula nella sua interezza è un compito abbastanza arduo. In merito a ciò, nel 1873, lo scienziato Camillo Golgi mise a punto la Tecnica dell Impregnazione Cromoargentica (o metodo Golgi o reazione nera ), un procedimento chimico capace di evidenziare e quindi esaminare dettagliatamente le ramificazioni di un singolo neurone. Questa metodologia venne in seguito sfruttata dall istologo Santiago Ramon y Cajal per mettere in evidenza il fatto che la struttura ramificata fa parte di una singola e distinta cellula nervosa, screditando definitivamente la famosa teoria cellulare del sistema nervoso, per la quale non esisteva una netta separazione tra un neurone e un altro. Premio Nobel insieme a Golgi, Ramon y Cajal è stato uno dei più strenui sostenitori della Teoria del Neurone, secondo la quale le cellule nervose sono le unità elementari del sistema nervoso assolutamente autonome (Kandel, Schwartz e Jessel, 2005). Dunque, il tessuto nervoso è un insieme di cellule specializzate nell attività di ricevere e quindi di elaborare gli stimoli del mondo esterno ed interno; è costituito da una rete comunicante di cellule nervose, che sono le unità strutturali e funzionali del sistema nervoso, producendo risposte appropriate e coordinate con gli organi effettori. 8

7 1.1. Il Neurone: struttura, funzione e classificazioni Il Neurone è una cellula fondamentale del nostro organismo, in quanto ci consente di interagire col mondo esterno e col nostro mondo interno; è l unica cellula in grado di eccitarsi e quindi di poter elaborare quelle che sono le risposte di attività cognitiva. Morfologicamente è costituito da un corpo cellulare (o soma), in cui è presente il nucleo, magazzino del metabolismo del neurone, e il citoplasma; dal soma emergono una serie di strutture allungate e ramificate, dei prolungamenti: quelli più corti vengono chiamati dendriti, mentre, dal lato opposto della cellula, in particolare, da una regione un po ispessita del corpo cellulare, chiamata monticolo assonico (o cono d emergenza o encoder), prende origine un altro prolungamento più lungo, chiamato assone (o neurite o cilindrasse). I dendriti hanno la funzione di ricevere il segnale sinaptico e non si proiettano per lunghe distanze, infatti è raro che raggiungano il millimetro di lunghezza; tuttavia presentano delle piccole espansioni chiamate spine dendritiche che espandono la superficie di recezione del neurone. L assone, invece, si distingue dal dendrite sia a livello funzionale che morfologico in quanto è il prolungamento più lungo di un neurone (può raggiungere il metro), in prossimità del quale assume una forma ramificata, chiamata terminazione presinaptica, con una serie di rigonfiamenti, i bottoni sinaptici contenenti organelli specializzati, detti vescicole sinaptiche, cariche di mediatore chimico e ha la funzione di condurre un segnale elettrochimico, chiamato potenziale d azione, generalmente verso i dendriti di un altro neurone, che può trovarsi anche molto lontano. Alcuni assoni, durante il loro percorso, sono dotati di un rivestimento esterno, la guaina mielinica, formata dalle cellule di Schwann che funge da isolante elettrico per proteggere ed isolare l assone stesso e aumenta la velocità di conduzione. È una strategia dispendiosa 9

8 adottata dai mammiferi ai livelli più alti che viene introdotta quando è necessario rendere possibile delle raffinate attività dell organismo. La guaina mielinica, quindi, è quel rivestimento che possiedono alcune fibre e, essendo un buon isolante, fa sì che le correnti elettrotoniche possano portarsi nei tratti in cui la mielina s interrompe (nodi di Ranvier) senza subire elevate attenuazioni poiché si ripropongono nodo a nodo, assumendo così una conduzione saltatoria. Dal punto di vista strutturale, una prima classificazione dei neuroni è stata proposta da Ramon y Cajal all inizio del XX secolo, in cui suddivise in tre classi le molteplici forme del neurone, facendo riferimento al numero di estensioni che dipartono dal corpo cellulare (vedi Fig. 1): Figura 1: Classificazione strutturale indicata da Cajal. 10

9 Il neurone bipolare ha il corpo cellulare centrale rispetto alle sue diramazioni, quindi dai due poli opposti della cellula emergono delle diramazioni identiche dal punto di vista morfologico, ma ovviamente diverse dal punto di vista funzionale; infatti, una di queste due diramazioni ha la funzione di dendrite, per cui prende rapporti con la periferia, mentre l altra diramazione ha la funzione di assone prendendo, dunque, rapporti con i centri nervosi, cioè ha la funzione di trasmettere l informazione verso il SNC. I neuroni bipolari sono associati alla sensibilità visiva ed olfattiva. Si trovano nei gangli spinali e nei gangli o nei nuclei dei nervi cranici Il neurone pseudo-unipolare è rappresentato da un corpo cellulare da cui emerge un unico prolungamento, ma in effetti si divide in due tronconi: uno diretto verso la periferia avendo, quindi, funzione di dendrite, l altro diretto verso i centri nervosi in qualità di assone. È presente nel midollo spinale, quindi è un neurone afferente. Infine il neurone multipolare è il neurone tipico, ovvero quello maggiormente rappresentato nel sistema nervoso. Quest ultimi differiscono tra di loro per l arborizzazione dendritica, la quale può arrivare fino a varie decine di migliaia di contatti; queste ramificazioni possono essere più o meno abbondanti, in relazione alle informazioni in ingresso del neurone, quindi maggiori sono le informazioni, maggiori saranno i contatti con altre cellule nervose. In base all arborizzazione dendritica, i neuroni multipolari si dividono in: Motoneurone del midollo spinale, che presenta un arborizzazione dendritica modesta e porta le informazioni ai muscoli e alle ghiandole; Cellula piramidale dell ippocampo Cellula di Purkinje del cervelletto, che ha un arborizzazione dendritica abbastanza sviluppata per le molteplici informazioni che riceve il cervelletto, quindi riceve tanti contatti sinaptici. 11

10 Figura 2: Suddivisione del neurone multipolare in base all arborizzazione dendritica. Dal punto di vista funzionale i neuroni vengono classificati in tre tipi: I neuroni afferenti (o sensitivi) trasportano l impulso sensoriale dagli organi periferici della sensibilità verso i centri nervosi per essere elaborati, decodificati. Dal punto di vista morfologico, è un neurone pseudo-unipolare in quanto il proprio corpo cellulare si trova all interno della radice dorsale del midollo spinale, da cui emerge un unico prolungamento, ma è finto poiché si biforca in una diramazione più lunga, che va verso i centri nervosi e ha la funzione di assone, e una diramazione più lunga che ha la funzione di assone afferente, nel senso che veicola le informazioni al SNC I neuroni efferenti (o motori o motoneuroni) che elaborano le risposte; partono dal SNC e impartiscono ordini a muscoli e ghiandole. Dal punto di vista strutturale è un neurone multipolare perché presenta un corpo cellulare da cui emergono diverse diramazioni. I neuroni associativi (o interneuroni) sono cellule multipolari che trasmettono le informazioni all interno del SNC e svolgono un attività di integrazione per velocizzare l attività stimolo-risposta; possono avere degli assoni corti che mettono in comunicazione 12

11 zone vicine del SNC, per cui questi tipi di interneuroni vengono chiamati interneuroni locali, oppure possono avere assoni lunghi e vengono chiamati interneuroni di proiezione (o di raccordo). Quest ultimo tipo di interneurone è presente nel corpo calloso in quanto pone in collegamento i due emisferi. In seguito è stata realizzata una classificazione più complessa facendo riferimento al dominio spaziale in cui si sviluppano le arborizzazioni dendritiche (Fiala e Harris,1999): Neuroni dendritici, che si presentano con un solo prolungamento assonico, il quale parte dal corpo cellulare e dopo un certo tratto si dirama formando due prolungamenti di direzione opposta Neuroni a fuso, i quali presentano due prolungamenti che si ramificano scarsamente Neuroni laminari, come le cellule orizzontali e gangliari della retina i cui dendriti irradiano in tutte le direzioni ma all interno di una regione piana Neuroni stellati, i più comuni, che presentano una radiazione sferica Neuroni cilindrici, che occupano uno spazio di forma cilindrica Neuroni piramidali, che presentano un dominio spaziale a doppio cono, avente una ramificazione apicale ed una basale; la lunghezza dei due prolungamenti dipende dalla distanza del soma dalla regione dove i dendriti acquisiscono i segnali eccitatori Neuroni a ventaglio, come la cellula di Purkinje del cervelletto, presentano varie diramazioni che partono dal corpo cellulare e rimangono approssimativamente su un piano, formando una struttura a ventaglio. 13

12 Figura 3: Classificazione dei neuroni multipolari in base al dominio spaziale in cui si sviluppano le arborizzazioni dendritiche 1.2. Le cellule gliali Nel sistema nervoso sono presenti due tipi di cellule: i neuroni, che sono circa 100 miliardi nell uomo, e le cellule gliali, che sono molto più numerose dei neuroni (da 10 a 50 volte più numerose). Le cellule gliali prendono il nome dal termine greco «γλσο» che significa «colla», termine coniato da Rudolf Virchow in quanto si riteneva che avessero soltanto la funzione di riempimento dello spazio tra i neuroni, quindi di dare solo forma e struttura al sistema nervoso, invece le funzioni di queste cellule sono molteplici e, col progredire delle tecniche d indagine, le funzioni sembrano essere sempre più numerose. Le cellule gliali si dividono in due grosse categorie: le cellule della Macroglia, di cui fanno parte gli astrociti, gli oligodendrociti, le cellule ependimali e molto di recente sono 14

13 state scoperte le NG2+ (o polidendrociti); le cellule della Microglia, che non presentano sottocategorie e hanno funzione di difesa, cioè sono cellule che opportunamente attivate assumono funzione fagocitaria rimuovendo, dunque, i frammenti cellulari che si formano in seguito alla morte o a lesioni delle cellule nervose. La funzione riconosciuta ormai da tempo delle cellule gliali è quella di dare forma e consistenza al tessuto nervoso. Figura 4: Visualizzazione degli astrociti in vivo. Gli astrociti (vedi fig.4) hanno una struttura a stella, nel senso che presentano tante diramazioni che prendono contatto sia con i vasi sanguigni, sia con diversi punti del neurone; ha infatti contatti sul corpo cellulare, sui dendriti, su una sinapsi, in corrispondenza dei nodi di Ranvier e del cono d emergenza. Queste cellule sono state riconosciute grazie all uso di un particolare tracciante fluorescente che si lega ad un 15

14 anticorpo per la GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein), una proteina esclusiva dei filamenti intermedi 1 presente solo negli astrociti; grazie alla scoperta di quest ultima si è potuto isolare l astrocita e quindi studiare le sue vastissime funzioni. Dal punto di vista morfologico, gli astrociti si distinguono in due grosse categorie: I protoplasmatici, caratterizzati da grossi filamenti piuttosto lunghi e associati alla sostanza grigia I fibrosi, caratterizzati da filamenti sottili e associati alla sostanza bianca, ovvero agli assoni mielinizzati. Ad oggi non si riconoscono differenze di funzione ma solo di localizzazione tra i due tipi di astrociti. Le funzioni di queste cellule già sono suggerite dalle loro posizioni strategiche in quanto prendono rapporto tra di loro mediante gup-junction 2, fanno da ponte tra capillare sanguigno della barriera ematoencefalica 3 e i neuroni e prendono rapporti con i neuroni in diversi punti (vedi fig.5). 1 I filamenti intermedi, insieme ai microtubuli e ai filamenti di actina, fanno parte delle caratteristiche principali del citoscheletro, una struttura di filamenti di natura proteica avente la funzione di motilità cellulare e di distribuire ordinatamente le macromolecole e gli organuli in seno al citoplasma libero. Vengono chiamati così perché occupano un posto intermedio tra i microfilamenti (6-7 nm) e i microtubuli (25 nm). 2 Le gup-junction sono le giunzioni tra elemento pre-sinaptico ed elemento post-sinaptico. 3 La barriera ematoencefalica è una struttura anatomo-funzionale composta da una serie di cellule endoteliali, le quali impediscono il passaggio di sostanza idrofile, per cui crea una selettività di sostanza molto minuziosa. Gli astrociti contribuiscono alla formazione della barriera ematoencefalica. 16

15 Figura 5: Gli astrociti assolvono diverse funzioni. Una delle funzioni più importanti è quella di mantenere costante la concentrazione di K+ negli spazi extracellulari. Questa concentrazione è importante perché il potenziale di riposo del neurone è un potenziale di diffusione in cui il K+ svolge un ruolo molto importante in quanto la membrana plasmatica è altamente permeabile al K+, quindi il movimento di quest ultimo verso l esterno della cellula è più rapido rispetto a quello del Na+ verso l interno e genera così la differenza di potenziale che corrisponde al potenziale di membrana. Questo è un movimento passivo dovuto al gradiente di concentrazione 4, dunque se variano le concentrazioni extracellulari di K+, varia il gradiente, di conseguenza varia il flusso di K+ e varia il potenziale di riposo, ovvero l eccitabilità della membrana. Quindi durante un attività neuronale elevata, le concentrazioni di Na+ e K+ potrebbero modificarsi. Il neurone ha già un suo metodo per evitare che questo avvenga, 4 Il gradiente di concentrazione rappresenta la forza chimica legata al flusso passivo netto di sostanze. 17

16 ovvero aumenta l attività della pompa Na+/K+, ma nel SNC un contributo a questa omeostasi del K+ lo danno anche gli astrociti, che hanno addirittura diversi meccanismi per mantenere questa costanza 5. Inoltre gli astrociti contribuiscono ad allontanare alcuni neurotrasmettitori nello spazio sinaptico, nel senso che quando arriva il potenziale d azione nei bottoni sinaptici, viene rilasciato il neurotrasmettitore, il quale agisce sui recettori post-sinaptici; affinché l attività sinaptica abbia fine, il neurotrasmettitore viene allontanato dallo spazio sinaptico per degradazione enzimatica o per reuptake (riassunzione attiva) da parte dei trasportatori presenti sulla membrana presinaptica. Questi meccanismi sono importanti in quanto ripristinano la funzionalità dello spazio sinaptico e attivano il fenomeno di desensitizzazione del recettore 6. Gli astrociti, come il neurone, presentano i trasportatori, in particolare per il glutammato e il GABA; il glutammato assunto dall astrocita, viene trasformato in glutammina attraverso vari processi, durante i quali l astrocita utilizza ammoniaca, un prodotto metabolico estremamente tossico per i neuroni, per cui mediante questo meccanismo le cellule gliali danno un duplice contributo al neurone: eliminano il 5 I meccanismi degli astrociti che contribuiscono all omeostasi del K+, quindi a mantenere l eccitabilità del neurone, sono tre: 1. Ciclo del Na+, in cui l aumento del K+ all esterno della cellula attiva il trasportatore chiamato Na+K+Cl-, che riporta K+ e Na+ all interno degli astrociti; l aumento di Na+ all interno della cellula stimola la pompa Na+/k+ che esclude l Na+ e porta il K+ in cellula. Questo è un meccanismo che contribuisce all eliminazione del K+ negli spazi tra le cellule; 2. Stimolazione diretta della pompa Na+/k+; così come l Na+ interno, anche il K+ esterno può direttamente stimolare la pompa Na+/K+; 3. Spatial buffering (azione tampone spaziale), ovvero un tampone grazie al quale il K+ entra all interno della membrana astrocitaria quindi, attraverso le gup-junction, si porta da astrocita ad astrocita per poi essere eliminato direttamente nel sangue. Quindi nel neurone in attività aumentano le concentrazioni di K+ negli spazi extracellulari; attraverso vie conduttive il K+ entra in cellula e grazie alle gup-juction passano da astrocita ad astrocita finché giunge all ultimo astrocita che è in contatto diretto con il torrente circolatorio, venendo versato, dunque, nel sangue. 6 Se il neurotrasmettitore resta in contatto con il recettore, ad un certo punto non funziona più. Se il recettore è un canale ionico si può chiudere e non riaprire più. 18