VITAMINE E COENZIMI. Le vitamine sono composti organici necessari per le funzioni dell organismo, ma che l organismo non è in grado di sintetizzare.

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1 VITAMINE E COENZIMI Le vitamine sono composti organici necessari per le funzioni dell organismo, ma che l organismo non è in grado di sintetizzare.

2 Il termine vitamina, cioè ammina della vita, è stato attribuito alla prima vitamina isolata, vitamina B1. Questo nome fu mantenuto anche quando si vide che altri fattori vitaminici non erano ammine. Il termine vitamina è rimasto anche per alcune di esse (vit D, niacina) che non sono nutrienti essenziali in quanto sintetizzabili. Il ruolo più comune delle vitamine è quello di funzionare da coenzimi Ma esercitano anche altre funzioni: cromofori della visione, precursori di ormoni, regolatori dell espressione genica, antiossidanti In base alla solubilità si classificano in: Liposolubili (A, D, E, K) Idrosolubili (C, complesso B); ad eccezione della vit C sono tutte componenti o precursori dei coenzimi

3 Il fabbisogno giornaliero varia considerevolmente da vitamina a vitamina Le malattie da carenza si chiamano avitaminosi Le più note sono: Rachitismo (avitaminosi D) Scorbuto (avitaminosi C) Beri-beri (avitaminosi B1) Pellagra (avitaminosi B3) Esiste poi una carenza vitaminica condizionata, che è dovuta: un assorbimento intestinale carente un alterato metabolismo della vitamina La più nota è: L anemia perniciosa (vit B12)

4 Vitamina Vitamine idrosolubili Tiamina (vit B1) Riboflavina (vit B2) Piridossina (vit B6) Acido nicotinico (niacina) Acido pantotenico Biotina Acido folico Acido lipoico Vitamina B12 Acido ascorbico (vit C) Vitamine liposolubili Vitamina A Vitamina D Vitamina E Vitamina K Coenzima derivato Tiamina pirofosfato FAD e FMN Piridossal fosfato NAD e NADP Coenzima A Biocitina Acido tetraidrofolico Lipoammide Deossiadenosilcobalamina Metilcobalamina Retinale 1,25-diidrossicolecalciferolo Reazione Decarbossilazione, trasferimento gruppo aldeidico. Reazioni redox. Trasferimento di gruppo amminico. Reazioni redox. Trasferimento di gruppo acilico. Carbossilazione. Trasferimento di gruppo monocarbonioso. Trasportatore di gruppi acilici Riarrangiamenti intramolecolari. Ossidrilazione. Visione, accrescimento e riproduzione. Metabolismo del Ca e del fosfato. Antiossidante dei lipidi. Coagulazione.

5 Coenzimi Molti enzimi svolgono la loro funzione catalitica grazie alla struttura proteica. Molti altri invece hanno bisogno di componenti non proteiche, i cofattori. I cofattori possono essere ioni metallici o molecole organiche dette coenzimi. I coenzimi sono coinvolti nella reazione catalizzata dall enzima. Fungono da vettori di gruppi funzionali (metili, acili) nel corso della conversione da substrato a prodotto. Il coenzima è saldamente associato al suo enzima. In questo caso sono detti Gruppi prostetici. Enzima + gruppo prostetico = oloenzima Enzima gruppo prostetico = apoenzima Nel corso delle reazioni i coenzimi si modificano ma successivamente sono riconvertiti nella forma originale da altri enzimi. Quindi possono essere utilizzati più volte.

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8 Funzioni Decarbossilazione a-chetoacidi con perdita di CO2 e formazione di derivati acil-coa. E il coenzima dei complessi mitocondriali piruvato deidrogenasi, a-chetoglutarato deidrogenasi deidrogenasi degli a-chetoacidi a catena ramificata E anche il cofattore della: Transchetolasi citosolica che interconverte i pentoso fosfati in ribosio E anche il coenzima di: 2-idrossiacil-CoA-liasi che interviene nel processo di a-ossidazione degli acidi grassi a lunga catena Vitamine idrosolubili coinvolte nel metabolismo energetico TIAMINA (Vit B1) TIAMINA PIROFOSFATO (TPP) Nel fegato

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10 Il centro attivo della TPP è il C-2 dell anello tiazolico che tende a dissociare il protone per formare un carbanione: Il carbanione attacca il C carbonilico dell a-chetoacido che va incontro a decarbossilazione

11 Fonti alimentari e fabbisogno Cereali integrali, carne di maiale, noci e legumi. La TPP è idrolizzata nell intestino da fosfatasi e pirofosfatasi, quindi la Vitamina libera è assorbita tramite un trasportatore THTR. Dose giornaliera: 1,2 mg/die Carenza I sintomi più precoci sono perdita di appetito, costipazione e nausea, depressione psichica, neuropatie periferiche, irritabilità, affaticabilità (sindrome di Wenicke-Korsakoff). La forma più grave è Beri-beri Atrofia muscolare, tachicardia Era diffuso nei paesi asiatici dove si consumava il riso brillato Sintomi coinvolgono sistema cardiaco e nervoso L alcolismo predispone al Beri-beri: perché l etanolo ne altera l assorbimento intestinale perché il fegato alterato non è più in grado di trasformare la tiamina in TPP

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13 RIBOFLAVINA (Vit B2) COENZIMI FLAVINICI Riboflavina è il precursore dei coenzimi flavin adenin dinucleotide (FAD) e flavin mononucleotide (FMN)

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15 Sono coinvolti in diverse reazioni redox essenziali per la produzione di energia per la respirazione cellulare

16 Esistono in 3 stati redox..

17 Carenza La riboflavina è necessaria anche per la mobilizzazione del ferro e un deficit di tale vitamina può contribuire all insorgenza di anemia, quando l assunzione di ferro non è adeguata. I sintomi più caratteristici del deficit di riboflavina sono la cheilite angolare, la glossite e la dermatite a scaglie (specialmente attorno alle pieghe nasolabiali e nell area scrotale). Fonti alimentari Sono il latte, la carne, le uova, i cereali e i derivati. I deficit di riboflavina sono molto rari nei paesi sviluppati e riguardano soprattutto gli alcolisti cronici. Nell ipotiroidismo si osserva un rallentamento della conversione della riboflavina in FMN e FAD, ma non è ancora noto se ciò ha effetti sul fabbisogno di questa vitamina.

18 DERIVATI NIACINA (Vit B3)

19 Accettori/donatori di idrogeno in numerose reazioni redox

20 Accettori/donatori di idrogeno in numerose reazioni redox e nella respirazione cellulare. Inoltre regola la riparazione, la replicazione del DNA e la progressione del ciclo cellulare

21 La Niacina non può essere considerata una vitamina in senso stretto poiché l organismo è in grado di sintetizzarla a partire dal triptofano. Tuttavia, la trasformazione del triptofano in niacina è relativamente poco efficiente (60 mg di triptofano sono necessari per ottenere 1 mg di niacina) e si verifica solo dopo che il triptofano disponibile è stato utilizzato in tutte le altre funzioni metaboliche. Poiché la biosintesi della niacina richiede la partecipazione di piridossina, riboflavina e ferro essa risulta insufficiente in una dieta non bilanciata. La niacina assunta con la dieta (acido nicotinico) e la niacinammide (nicotinammide) vengono entrambe trasformate nell organismo nei più importanti coenzimi delle reazioni di ossidoriduzione, il NAD e il NADP.

22 Carenza si manifestano sotto forma di glossite, mentre gli stati carenziali più gravi causano: la pellagra, sindrome caratterizzata dalle tre D: dermatite, diarrea e demenza. La dermatite si manifesta in modo simmetrico e solo nelle aree cutanee esposte alla luce solare,mentre i sintomi neurologici sono associati ad un effettiva degenerazione del sistema nervoso. Grazie anche alla pratica di fortificare gli alimenti con niacina, la pellagra al giorno d oggi, nei paesi sviluppati, è rara e la sua incidenza è limitata agli alcolisti, a pazienti con gravi problemi di malassorbimento e a persone anziane sottoposte a una dieta molto ristretta. Situazioni come gravidanza, allattamento o malattie croniche determinano un maggiore fabbisogno di tale vitamina, ma una dieta varia è generalmente in grado di assicurarne un apporto sufficiente. Fonti alimentari e fabbisogno La carne, le arachidi, i legumi e i cereali. Dosi farmacologiche di niacina (1.4-4 g al giorno) vengono utilizzate al fine di abbassare i livelli di colesterolo LDL e di trigliceridi e per innalzare i livelli di colesterolo HDL.

23 PIRIDOSSINA (VIT B6) PIRIDOSSAL FOSFATO partecipa alla biosintesi, al catabolismo e alle reazioni di interconversione degli amminoacidi.

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26 Carenza ll piridossal fosfato prende anche parte alla sintesi dei neurotrasmettitori serotonina, noradrenalina, adrenalina e g-amminobutirrato (GABA) e alla sintesi di sfingolipidi necessari alla formazione della mielina. Queste funzioni possono spiegare i sintomi di irritabilità, nervosismo e depressione che accompagnano stati moderatamente carenziali della vitamina così come le neuropatie periferiche e le convulsioni che si osservano nei casi di grave deficit. Il piridossal fosfato prende parte alla biosintesi dell acido d-amminolevulinico, un precursore dell eme, per cui un deficit di vitamina B6 può provocare anemia microcitica sideroblastica. Il piridossal fosfato si lega covalentemente ad un residuo di lisina dell enzima glicogeno fosforilasi, con la funzione di stabilizzare l enzima. Questo ruolo della vitamina potrebbe spiegare la diminuita tolleranza al glucosio associata al deficit vitaminico, sebbene sia possibile che il piridossal fosfato abbia anche un effetto diretto sui recettori dei glucocorticoidi. Il piridossal fosfato è necessario anche per la trasformazione dell omocisteina in cisteina. Questa funzione è particolarmente importante perché l iperomocisteinemia sembra essere un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e di demenza mentale negli anziani

27 Fonti alimentari e fabbisogno La vitamina B6 è ampiamente presente negli alimenti, in particolare nella carne, nelle verdure, nei cereali integrali e nel tuorlo delle uova La quantità di vitamina B6 da assumere è approssimativamente proporzionale al contenuto di proteine della dieta. Il fabbisogno aumenta durante la gravidanza e l allattamento e può aumentare anche con l età. Per quanto riguarda l assunzione giornaliera, si ritiene che la dieta, nei paesi sviluppati, assicuri un apporto sufficiente di vitamina B6; per questa ragione essa non viene normalmente aggiunta alla farina o ad altri cibi fortificati. Tuttavia, recenti indagini nutrizionali hanno riportato che una parte rilevante della popolazione americana assume meno vitamina B6 di quella raccomandata.

28 ACIDO PANTOTENICO (VIT B5) COENZIMA A L acido pantotenico è un costituente essenziale del coenzima A (CoA) e della fosfopantoteina che fa parte del complesso multienzimatico dell acido grasso sintetasi ed è necessario per il metabolismo dei lipidi, delle proteine e dei carboidrati.

29 Sono stati descritti oltre 70 enzimi che utilizzano il CoA o suoi derivati Carenza Data l importanza di queste reazioni, ci si potrebbe aspettare che un deficit di acido pantotenico possa costituire un grave problema nell uomo; invece, questa condizione non si verifica e le ragioni sono essenzialmente due: (1) l acido pantotenico è assai diffuso negli alimenti, riflettendo così la sua importanza metabolica (2) una eventuale carenza di acido pantotenico, nella maggior parte dei casi, è associata ad altri deficit nutrizionali e ciò rende molto difficile distinguere i sintomi specifici.

30 BIOTINA (Vit B7)

31 Trasportatore di gruppi carbossilici

32 Fonti alimentari La biotina si ritrova nelle arachidi, nel cioccolato e nelle uova ed è sintetizzata dai batteri intestinali. Tuttavia, la biotina sintetizzata da batteri può non essere presente in una sede o in una forma da poter essere efficacemente assorbita.

33 L ACIDO a-lipoico E un coenzima fondamentale per diversi enzimi, come piruvato deidrogenasi, a-chetoglutarato deidrogenasi e a-chetoacido a catena ramificata deidrogenasi, per cui svolge un importante ruolo nella generazione di energia attraverso il ciclo dell acido citrico. Nelle cellule viene ridotto ad acido diidrolipoico che è un potente antiossidante.

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35 Inoltre,l acido a-lipoico aumenta l attività di adenilato chinasi, PPAR-a e PPAR-g attraverso meccanismi ancora sconosciuti. Gli effetti su PPAR-a e PPAR-g potrebbero spiegare i risultati ottenuti da studi clinici che mostrano come la supplementazione con acido-a lipoico sia in grado di migliorare l utilizzazione del glucosio e di diminuire l insulino-resistenza nei pazienti con sindrome metabolica e diabete di tipo 2.

36 I 2 gruppi tiolici dell acido lipoico ridotto reagiscono con elevata affinità con alcuni composti tossici come l arsenito per formare composti molto stabili che bloccano l azione fisiologica dell acido lipoico

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39 VITAMINE IDROSOLUBILI COINVOLTE NEL SISTEMA EMATOPOIETICO ACIDO FOLICO (VIT B9) TETRAIDROFOLATO

40 I folati sono coinvolti nel metabolismo dell unità monocarboniosa, Molecole con un solo atomo di C con vario grado di ossidazione, Usati per la sintesi di nucleotidi e di amminoacidi. I folati differiscono per il grado d insaturazione dell anello pteridinico. I folati vanno incontro a degradazione, per l O2, sono stabilizzati da antiossidanti coma la vit C. La forma attiva è il tetraidrofolato.

41 Unità monocarboniose trasportate dal tetraidrofolato: Metile CH3 legato N5 Metilene CH2- legato N5 e N10 Metenile -CH= legato N5 e N10 Formimmino -CH=NH legato N5 Formile CHO legato N10

42 Le varie forme sono interconvertibili

43 Principalmente nel citoplasma

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45 Fonti alimentari e fabbisogno Nei vegetali verdi: spinaci, asparagi, broccoli Frutta: arance, fragole Legumi e arachidi Per adulto 400 mg/die, aumentano in gravidanza e allattamento Carenze (Causano riduzione sintesi DNA) Anemia macrocitica megaloblastica presenza nel sangue di forme immature di eritrociti, sono presenti disturbi Gastrointestinali dovuti a malassorbimento Rischi di malformazioni del SNC Aumentato rischio malattie cardio-cerebrovascolari Aumentato rischio cancro Sono a rischio di carenza: donne gravidanza, alcolisti, pazienti con degenerazione mucosa intestinale

46 VITAMINA B12 L anemia perniciosa, un anemia megaloblastica associata ad alterazioni neurologiciche causate da una progressiva demielinizzazione del sistema nervoso, è stata una malattia letale fino al 1926, quando fu dimostrato che estratti di fegato erano in grado di curarla. Ricerche successive dimostrarono che era necessaria la presenza sia di un fattore estrinseco, presente negli estratti di fegato, sia di un fattore intrinseco, prodotto dall organismo. La vitamina B12 è il fattore estrinseco. La vitamina B12 contiene un atomo di cobalto

47 Nell uomo la vitamina B12 partecipa solo a due reazioni biochimiche. Il derivato metilico della vitamina B12 è necessario per l attività dell enzima metionina sintetasi, che partecipa alla trasformazione dell omocisteina in metionina. Il 59-desossiadenosil-derivato è necessario per l azione della metilmalonil-coa mutasi che catalizza la conversione del metilmalonil-coa in succinil-coa, reazione di fondamentale importanza nel catabolismo di valina, isoleucina, metionina, treonina, acidi grassi con numero dispari di atomi di carbonio, tiamina e delle catene laterali del colesterolo. Una carenza di vitamina B12 provoca, quindi, un accumulo di omocisteina e di acido metilmalonico.

48 Si ritiene che l anemia megaloblastica associata al deficit di vitamina B12 sia dovuta all effetto della vitamina sul metabolismo dell acido folico

49 Fonti alimentari e fabbisogno La vitamina B12 è assai diffusa negli alimenti d origine animale e in particolare nelle carni; inoltre, il fegato mantiene riserve della vitamina per più di sei anni, per cui deficit alimentari della vitamina sono molto rari. Stati carenziali si possono talvolta osservare negli anziani a causa di un insufficiente produzione gastrica del fattore intrinseco e/o di HCl, in pazienti con gravi sindromi di malassorbimento e in persone a regime vegetariano prolungato

50 ACIDO ASCORBICO (VITAMINA C) Partecipa a reazioni di riduzione e di ossidrilazione è un cofattore di numerose ossidasi a funzione mista coinvolte nell ossidrilazione della lisina e della prolina, nella sintesi della carnitina e della noradrenalina. L ossidrilazione della lisina e della prolina è necessaria affinché il protocollageno possa formare corretti legami crociati associandosi in fibrille di collageno. La vitamina C è, quindi, importante per mantenere il tessuto connettivo in una forma biologicamente attiva e per la cicatrizzazione delle ferite. È necessaria anche per la formazione dell osso

51 nello stomaco partecipa all assorbimento del ferro assunto con la dieta, riducendolo a ione ferroso. La vitamina C riduce il consumo di vitamina A, di vitamina E e di alcune vitamine del gruppo B, proteggendole dall ossidazione, e stimola l utilizzazione dell acido folico, favorendo la sua conversione in acido tetraidrofolico o la formazione di derivati poliglutammici di quest ultimo.

52 Acido ascorbico

53 Fonti alimentari e fabbisogno Nella frutta e nei vegetali Poiché la vitamina C viene facilmente assorbita a livello intestinale, il deficit vitaminico è quasi sempre dovuto a una carenza alimentare e/o ad un aumentato fabbisogno. In situazioni di grave stress o in caso di traumi si verifica una rapida diminuzione dei livelli plasmatici della vitamina C Il fumo abbassa i livelli ematici di vitamina C. Infatti, i livelli raccomandati della vitamina C per i fumatori sono mg al giorno contro i mg al giorno necessari negli adulti non fumatori. L aspirina blocca la captazione della vitamina C da parte dei globuli bianchi, mentre i contraccettivi orali e i corticosteroidi ne abbassano la concentrazione ematica.

54 Tossicità Il problema più dibattuto circa la vitamina C riguarda il suo uso in dosi particolarmente elevate nella profilassi e nella cura del comune raffreddore. L integrazione di vitamina C non sembra utile ai fini della prevenzione del raffreddore, mentre è stato suggerito che essa possa attenuarne i sintomi e ridurne la durata. Il meccanismo con cui la vitamina C migliora la sintomatologia del comune raffreddore non è noto; si ritiene che essa sia necessaria per la normale attività dei leucociti oppure che diminuisca i livelli di istamina. Ci sono altri effetti collaterali associati a un iperdosaggio della vitamina che devono essere considerati. Ad esempio, l ossalato è il principale metabolita dell acido ascorbico; pertanto, elevate assunzioni della vitamina potrebbero causare la formazione di calcoli renali di ossalato in soggetti predisposti. Inoltre, donne in gravidanza che assumono elevate dosi di acido ascorbico possono dare alla luce neonati con elevati fabbisogni della vitamina; questa anomalia,comunque, può essere facilmente corretta. Il livello massimo di assunzione (UL) fissato per la vitamina C è 2000 mg al giorno