WIN 48,098 (Pravadoline)

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1 NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive WIN 48,098 (Pravadoline) Nome WIN 48,098 (Pravadoline) Struttura molecolare O O CH 3 N CH 3 N O Formula di struttura C 23 H 26 N 2 O 3 Numero CAS Nome IUPAC (4-Methoxyphenyl){2-methyl-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indol-3-yl}methanone Altri nomi (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indol-3-yl]methanone; WIN 48,098; WIN 48098; p-methoxyphenyl 2-methyl-1-(2-morpholinoethyl)indol-3-yl ketone Peso molecolare g/mol Aspetto Riscontrato in miscele di erbe e in una polvere marrone molto chiaro 223

2 Di seguito si riportano alcune informazioni disponibili sul WIN 48,098: Il WIN 48,098 è un cannabinoide sintetico del gruppo dei benzoilindoli ad attività agonista sui recettori cannabinoidi. EMCDDA, EDND, WIN 48,098 /Pravadoline Nelle schede informative fornite da un rivenditore del prodotto, Pravadoline risulta solubile a circa 0,15 mg/ml in etanolo e a circa 5 mg/ml in DMF e in DMSO. Vengono inoltre riportate lunghezze d onda di assorbimento UV/Vis pari a 219, 272 e 322 nm. Si raccomanda di non conservare soluzioni acquose del prodotto per più di un giorno. Nella scheda di sicurezza del prodotto disponibile presso il sito del fornitore viene riportato che il materiale potrebbe essere nocivo per inalazione ingestione o assorbimento cutaneo e che potrebbe causare irritazione degli occhi, della pelle o del sistema respiratorio Farmacologia e Tossicologia Il WIN 48,098 è un benzoilindolo studiato negli anni novanta tra nuove molecole ad azione antiinfiammatoria (inibitori delle cicloossigenasi). Nello specifico il WIN 48,098 ha mostrato in vitro ed in vivo, inibizione della sintesi delle prostaglandine (nel cervello di ratto, in vitro con IC50, 4.9 microm e ex vivo con ED50, 20 mg/ kg p.o.) con conseguente effetto analgesico tipico della classe dei farmaci antiinfiammatori non steroidei. I risultati sperimentali hanno anche dimostrato che la molecola è in grado di inibire la contrazione dei vasi deferenti dei ratti dopo stimolazione elettrica e di produrre effetti farmacologici tipici degli agonisti dei recettori cannabinoidi. a) Haubrich DR, Ward SJ, Baizman E, Bell MR, Bradford J, Ferrari R, Miller M, Perrone M, Pierson AK, Saelens JK, et al. Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther Nov;255(2): b) Ward SJ, Mastriani D, Casiano F, Arnold R. Pravadoline: profile in isolated tissue preparations. J Pharmacol Exp Ther Dec;255(3): c) Bell MR, D Ambra TE, Kumar V, Eissenstat MA, Herrmann JL Jr, Wetzel JR, Rosi D, Philion RE, Daum SJ, Hlasta DJ, et al. Antinociceptive (aminoalkyl)indoles. J Med Chem Mar;34(3): L affinità del WIN 48,098 per il recettore CB1 è pari ad una Ki = 2511±177 nm; l attività in vivo è stata misurata su modelli animali, in termini di soppressione dell attività spontanea (SA) e della temperatura rettale (TR), quest ultima, espressa come differenza di temperatura prima e dopo la somministrazione del cannabinoide; l ED50 era >20 micromoli/kg in entrambi gli esperimenti. Huffman JW, Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relathionships and Receptor Interactions, P.H. Reggio (ed.), The Cannabinoid Receptors, The Receptors, DOI / _3 (2009). In uno studio su modello animale viene riportata tossicità renale dopo singola somministrazione di pravadolina - sale maleato (WIN 98,098-6): tale effetto è stato ascritto all acido maleico usato per salificare la molecola. Everett RM, Descotes G, Rollin M, Greener Y, Bradford JC, Benziger DP, Ward SJ. Nephrotoxicity of pravadoline maleate (WIN ) in dogs: evidence of maleic acidinduced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol Jul;21(1): Effetti Il WIN 48,098 è una molecola studiata per l effetto analgesico. Haubrich DR, Ward SJ, Baizman E, Bell MR, Bradford J, Ferrari R, Miller M, Perrone M, Pierson AK, Saelens JK, et al. Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther Nov;255(2): Metabolismo Non sono disponibili informazioni sul metabolismo della molecola WIN 48,

3 NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive Caratterizzazione analitica Di seguito viene riportato lo spettro di massa (ES-MS) della molecola WIN 48,098 fornito dal Punto Focale Tedesco: Di seguito viene riportato lo spettro 1H-NMR della molecola WIN 48,098 fornito dal Punto Focale Tedesco: Fonte: Punto Focale Tedesco 225

4 Di seguito si riporta lo spettro di massa fornito dal Punto Focale Polacco per la molecola WIN 48,098 identificata in campioni di miscele di erbe. La struttura era stata confermata tramite 1H- e 13C-NMR (dati non disponibili): Fonte: Punto Focale Polacco. 226

5 NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive Caratterizzazione del WIN 48,098 riscontrato in un reperto proveniente da un sequestro effettuata dai laboratori del Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma in collaborazione con l Agenzia delle Dogane - laboratorio chimico di Napoli. Gli spettri NMR e di massa all Orbitrap sono stati ottenuti con la collaborazione di Chiesi Farmaceutici S.p.A. Cromatogramma e spettro di massa ottenuti in GC-MS per la molecola WIN 48,098: Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli. 227

6 Caratterizzazione NMR per la molecola WIN 48,098: Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli. 228

7 NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli. 229

8 230 Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli.

9 NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive Commenti Le correlazioni COSY e TOCSY individuano senza dubbi i diversi frammenti. Le correlazioni TOCSY e HMBC individuano senza dubbi l anello col metossile ed il C=O in posizione para ed i relativi C quaternari. La HMBC mostra la correlazione fra il carbossile ed il metile a Questa è l unica correlazione che connette i due sistemi aromatici. La HMBC mostra le correlazioni fra il metile a 2.62 e i tre C quaternari che rimangono da assegnare. Questi carboni quaternari correlano con i protoni dell anello roto-sostituito per cui almeno due du essi appartengono a tale anello. Le correlazioni non consentono di assegnare con certezza la posizione dei 231

10 tre C quaternari ma i relativi chemical shift sono parecchio diversi e l analisi dello spettro simulato consente di assegnare tali carboni L assegnazione del C13, consente di assegnare H14 la cui identificazione è in accordo con le correlazioni osservate fra H14 e H7 e H8. La correlazione HMBC fra C3 e H7 consente di connettere i due sistemi 7-8 con 3-2. I chemical shift sono in accordo con le assegnazioni date sulla base delle correlazioni osservate. Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli. 232

11 NEW DRUGS Nuove Sostanze Psicoattive Fonte: Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - Laboratorio chimico di Napoli. Informazioni da Internet La molecola risulta acquistabile presso il sito details&flypage=flypage_new.tpl&product_id=164&category_id=23&option=com_virtuemart&itemid=1 (ultimo accesso 21 agosto 2013). Stato legale In Italia la molecola WIN 48,098/Pravadoline risulta inclusa nella Tabella I del D.P.R. 309/90 e s.m.i. in quanto analogo strutturale derivante dal 3-benzoilindolo. Decreto 29 dicembre 2011 (12A00013) (G.U. Serie Generale n. 3 del 4 gennaio 2012). La molecola risulta essere posta sotto controllo in Belgio, Irlanda, Lussemburgo, Portogallo, Turchia. Non risulta essere posta sotto controllo in Lituania. EMCDDA, EDND, WIN 48,098 / Pravadoline

12 Immagini dei prodotti in cui è stata identificata la molecola Figura 1: Polvere beige contenente il cannabinoide sintetico WIN (Fonte: Raggruppamento Carabinieri Investigazioni Scientifiche, Reparto Investigazioni Scientifiche di Parma) (Prot. EWS 208/12 del 30/01/2012). Fonti e database consultati EMCDDA, EDND, WIN 48,098 / Pravadoline Pub Med datadase Haubrich DR, Ward SJ, Baizman E, Bell MR, Bradford J, Ferrari R, Miller M, Perrone M, Pierson AK, Saelens JK, et al. Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther Nov;255(2): Ward SJ, Mastriani D, Casiano F, Arnold R. Pravadoline: profile in isolated tissue preparations. J Pharmacol Exp Ther Dec;255(3): Bell MR, D Ambra TE, Kumar V, Eissenstat MA, Herrmann JL Jr, Wetzel JR, Rosi D, Philion RE, Daum SJ, Hlasta DJ, et al. Antinociceptive (aminoalkyl)indoles. J Med Chem Mar;34(3): Huffman JW, Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relathionships and Receptor Interactions, P.H. Reggio (ed.), The Cannabinoid Receptors, The Receptors, DOI / _3 (2009). Everett RM, Descotes G, Rollin M, Greener Y, Bradford JC, Benziger DP, Ward SJ. Nephrotoxicity of pravadoline maleate (WIN ) in dogs: evidence of maleic acidinduced acute tubular necrosis. Fundam Appl Toxicol Jul;21(1): Punto Focale Tedesco. Punto Focale Polacco. Reparto Investigazioni Scientifiche dei Carabinieri di Parma e Agenzia delle Dogane - laboratorio chimico di Napoli. Decreto 29 dicembre 2011 (12A00013) (G.U. Serie Generale n. 3 del 4 gennaio 2012). 234