I Farmaci del Doping

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1 UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CATANIA FACOLTA' DI MEDICINA & CHIRURGIA I Farmaci del Doping Prof. Renato Bernardini Con la collaborazione del Dott. Pietro Giuffrida Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica TO DOPE (Dutch: doop,, sauce; French: Dopen,, to deep) : thick soup; preparation for giving a desired quality to a substance or surface; treat or affect with dope give a narcotic to (horse races) (Da:: Webster s s New Collegiate Dictionary)

2 Classi di sostanze proibite e metodi illeciti Comitato Olimpico Internazionale (CIO) Legge 376/2000 art.2 Sono proibite le seguenti classi di sostanze: - agenti anabolici - diuretici - narcotici - ormoni peptidici, glicoproteici e analoghi - stimolanti il sistema nervoso centrale Sono proibite le seguenti procedure illecite: - manipolazione farmacologica,, chimica e fisica - emodoping - doping genetico o cellulare Sono soggette ad alcune restrizioni le seguenti classi di farmaci: - alcool - anestetici locali - beta-bloccanti bloccanti - corticosteroidi - cannabinoidi Classi di sostanze proibite e metodi illeciti Comitato Olimpico Internazionale (CIO) Manipolazione farmacologica, chimica e fisica: Sono proibite le sostanze mascheranti: diuretici epitestosterone probenecid amido idrossietilico plasma expanders Hanno la capacità di compromettere l escrezione di sostanze vietate o di mascherare la loro presenza nelle urine o in altri campioni biologici utilizzati nei controlli antidoping

3 Doping genetico Il doping genetico o cellulare è definito come l'uso non terapeutico di geni, elementi genetici e/o cellule che hanno la capacità di migliorare la prestazione sportiva.

4 La cinetica è importante per la rilevazione e il nesso di causalità con la gara

5 Farmacocinetica sostanze emivita Cocaina minuti GH minuti Furosemide minuti Beta Bloccanti 2-4 ore Caffeina 2-12 ore Amfetamine ore Variabili nell assorbimento gastrointestinale dei farmaci Aspetti biofarmaceutici proprietà di soluzioni, sospensioni, emulsioni - forme farmaceutiche liquide - forme farmaceutiche solide velocità di disaggregazione velocità di dissoluzione del principio attivo liberato Forme ritardo: controllo velocità liberazione principio attivo Proprietà chimico-fisiche Dimensioni molecolari Lipofilia pk a (per elettroliti) biotrasformazione ad opera della flora batterica intestinale continua

6 Variabili nell assorbimento gastrointestinale dei farmaci Aspetti funzionali ph ed enzimi gastrointestinali Tempo di svuotamento gastrico Tempo di transito intestinale Flusso ematico Superficie di assorbimento Altre Presenza e tipo di alimenti Interazioni farmacologiche Patologie locali e sistemiche Concentrazioni urinarie di particolari sostanze al di sopra delle quali i laboratori accreditati dal CIO sono tenuti a comunicare il riscontro di positività P Caffeina >12 g /ml Carbossi-THC >15 P ng /ml Catina >5 g P /ml Efedrina >10 P g/ml Epitestosterone >0,2 g/ml Fenilpropanolamina >25 P g/ml Metilefedrina >10 P g/ml Morfina >1 g/ml 19-Norandrosterone >2 ng/ml uomini >5 ng/ml P donne Salbutamolo (come anabolizzante) >25 g/ml rapporto testosterone/epitestosterone >6 1 Pg = g 0,000001

7 Farmaci che necessitano o meno della notifica scritta del medico Gruppi di sostanze Trattamenti proibiti Trattamenti con notifica Trattamenti senza notifica Beta-agonisti selettivi (1) - orali - iniezioni sistemiche (2) - inalazioni Corticosteroidi - orali - rettali - iniezioni sistemiche(2) - inalazioni - iniezioni locali - iniezioni intra-articolari - anali - auricolari - dermatologici - nasali - oftalmologici Anestetici locali (3) -iniezioni sistemiche (2) - dentali - iniezioni locali (4) - iniezioni intra-articolari (4) (1) Formoterolo, salbutamolo, salmeterolo, terbutalina; tutti gli altri beta-agonisti sono proibiti. (2) Ad esempio, iniezioni intramuscolari, endovenose, ecc. (3) Ad eccezione della cocaina, che è proibita. (4) In accordo con alcune Federazioni Sportive Internazionali, in alcuni sport, può essere richiesta la notifica scritta. Narcotici E vietato l uso di buprenorfina, destromoramide, diamorfina (eroina), metadone, morfina, pentazocina, petidina e sostanze affini. E' consentito l'impiego di codeina, destrometorfano, destropropossifene, diidrocodeina, difenossilato, etilmorfina, folcodina, propossifene e tramadolo.

8 Farmaci anabolizzanti androstenediolo, androstenedione, bambuterolo, bolasterone, boldenone, clenbuterolo, clostebol, danazolo, deidroclormetiltestosterone, deidroepiandrosterone (DHEA), diidrotestosterone, drostanolone, fenoterolo, fluossimesterone, formebolone, formoterolo, gestrinone, mesterolone, metandienone, metenolone, metandriolo, metiltestosterone, mibolerone, nandrolone, 19-norandrostenediolo, 19-norandrostenedione, norboletone, noretandrolone, ossandrolone, ossimetolone, ossimesterone, reproterolo, salbutamolo, salmeterolo, stanozololo, terbutalina, testosterone, trenbolone. Farmaci ad attività anti-estrogenica Inibitori dell aromatasi, clomifene, ciclofenil, tamoxifene sono proibiti solo per gli uomini

9 Farmaci stimolanti amfepramone, amfetamina, amifenazolo, bambuterolo, bromantan, caffeina, carfedon, catina, clobenzorex, cocaina, cropropamide, crotetamide, efedrina, eptaminolo, etamivan, etilamfetamina, etilefrina, fencamfamina, fenetillina, fenfluramina, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, fenproporex, foledrina, formoterolo***, mefenorex, mefentermina, mesocarb, metamfetamina, metilenediossiamfetamina, metilenediossimetamfetamina, metilefedrina, metilfenidato, metossifenamina, niketamide, norfenfluramina, paraidrossiamfetamina, pemolina, pentetrazolo, pipradolo, prolintano, propilesedrina, pseudoefedrina, reproterolo, salbutamolo***, salmeterolo ***, selegilina, stricnina, terbutalina ***. Tutti i preparati a base di imidazolo sono consentiti per uso topico. I vasocostrittori possono essere somministrati assieme ad anestetici locali. I preparati per uso topico (ad es. per via nasale, oftalmologica e rettale) contenenti adrenalina sono consentiti. Bupropione, sinefrina e fenilefrina sono consentiti. *** Consentiti soltanto se somministrati per inalazione allo scopo di prevenire e/o curare l'asma e l'asma indotta da esercizio. Amfetamine e medicamenti anoressizzanti con attività amfetaminosimile ad azione stimolante sul sistema nervoso centrale - amfetamina - aminopropriofenone (catinone) - benzfetamina - clobenzorex - clorfermina - desamfetamina - desfenfluramina - dietilpropione - dimetamfetamina - fencamfamina - fendimetrazina - finetillina - fenfluramina - fenmetrazina - fenozolone - fenproporex - fentermina - mazindolo - meferonex - metedrina - metilamfetamina - metilendiossiamfetamina - metilfenidato - norpseudoefedrina (catina) - pemolina - pipradol - prolintano - propilexedrina - tenamfetamina

10 Ormoni peptidici e glicoproteici - Corticotropina (ACTH, tetracosactide) - Gonadotropina corionica (hcg; gonadotropina corionica umana) - Gonadotropine ipofisarie e di sintesi (LH) vietata per gli uomini - Ormone della crescita (GH; somatotropina; STH) - Insulina (consentita solo nei diabetici tipo I) - IGF-1 e tutti i rispettivi fattori di rilascio e loro analoghi - Eritropoietina (EPO) È proibito anche l'uso di tutti i fattori di rilascio (e relativi analoghi) delle sostanze sopra elencate, quali il corticosterone. Diuretici amiloride, acetazolamide, acido etacrinico, bendroflumetiazide, bumetamide, canrenone, clortalidone, furosemide, idroclorotiazide, indapamide, mannitolo (per iniezione endovenosa), mersalile, spironolattone, triamterene.

11 Effetti collaterali Farmaci anabolizzanti Zone di sviluppo e tipologia dei più comuni effetti collaterali, dannosi e tossici dei farmaci anabolizzanti Sfera genitale maschile Sfera genitale femminile Fegato Pelle - testicolo, prostata, pene: alterazione della spermatogenesi - ovaio, utero, vagina: virilizzazione e alterazioni delle mestruazioni - insufficienza epatica - stasi biliare - ittero - tumori - acne - ipertricosi Muscolatura scheletrica - glicogeno Effetti collaterali Amfetamine - aggressività - alterazioni delle capacità critiche - alterazioni della frequenza cardiaca - aumento del senso di potenza - confusione mentale - delirio - euforia - insonnia - ipertensione arteriosa - logorrea - pensiero adesivo e/o frammentato - allucinazioni - ansia - broncodilatazione - déjà-vu e déjà-entendu - disinibizione - impulsività - ipereccitabilità - ipertermia - midriasi - psicosi paranoidi - tachicardia - tachipnea - tremori - alterazioni della destrezza esecutiva

12 Effetti collaterali Ormoni peptidici e glicoproteine I più comuni effetti collaterali, dannosi e tossici della corticotropina (e del corticosterone) - alterazione del metabolismo idrico-salino - alterazioni cutanee - alterazioni psicologiche - diabete mellito - infezioni secondarie - miopatia steroidea - obesità "a bufalo" - osteoporosi - sindrome da astinenza steroidea - sindrome di Cushing iatrogena - sindrome ipercorticosteroidea - ulcera gastroduodenale I più comuni effetti collaterali, dannosi e tossici dell ormone somatotropo (GH) - alterazioni del metabolismo intermedio - alterazioni somatiche - formazione di anticorpi - gigantismo - sindrome acromegalica - sindrome di Kreutzfeldt-Jakob Effetti collaterali Diuretici I più comuni effetti collaterali, dannosi e tossici dei farmaci diuretici - modificazioni dello stato acido-basico del sangue e dei tessuti variazioni nella concentrazione sanguigna ed urinaria di alcuni importanti componenti funzionali quali sodio, potassio, magnesio, calcio, fosfati, bicarbonati, acido urico, ecc. - alterazioni del sistema nervoso centrale e periferico - reazioni allergiche - disidratazione - alterazioni del sistema neuro-endocrino e dell'orecchio interno - formazione di calcoli renali - variazioni del metabolismo degli zuccheri e dei grassi

13 Farmacovigilanza sportiva ADR Interazioni tra farmaci Fattori predisponenti (sesso, età, patologie concomitanti, ecc.) LE REAZIONI AVVERSE DA FARMACI (ADVERSE DRUG REACTIONS) ADR di tipo A Sono i cosiddetti effetti collaterali ; sono le più frequenti, in gran parte prevedibili e dose-dipendenti, cioè più gravi e frequenti con dosi più elevate. Possono rappresentare un eccesso dell azione farmacologica principale (Es.: ipotensione da antipertensivi) o di un attività farmacologica secondaria (Es.: Costipazione da morfina). Possono anche essere dovute a interferenze farmacocinetiche fra due farmaci; sono comunque spesso rilevate prima della fase IV e raramente mettono in pericolo la vita del paziente. ADR di tipo B Si verificano in una minoranza di pazienti (Es.:<1/1000) e sono spesso di natura allergica, immunologica o idiosincrasica; per questo sono praticamente imprevedibili e danno luogo a reazioni gravi con scarsa relazione con la dose. Esse non rappresentano una estensione dell azione farmacologica. Prediligono alcuni organi: fegato (insufficienza epatica), apparato ematopoietico (anemia emolitica e aplastica, trombocitopenia) e la cute (eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson,). Queste reazioni,se non sono di ipersensibilità immediata, compaiono generalmente dopo 5 giorni dall inizio del trattamento, e comunque non oltre le 12 settimane. ADR di tipo C Riguardano l induzione di nuove malattie o la modifica dell incidenza di una malattia da parte di farmaci assunti per periodi di tempo molto prolungati (alcuni anni o tutta la vita). Data la insorgenza tardiva della patologia, le ADR di tipo C sono di difficile individuazione.

14 Reazioni Avverse da Farmaci Tipo A Beta Bloccanti Tipo B Tiazidici Tipo C Androgeni Ipotensione Fotosensibilità Tumori (Fegato, Prostata) Infarto miocardico Ipogonadismo (nell uomo) Virilizzazione Sostanze Consentite = Sostanze Innocue? INTEGRATORI PROTEICI caseine del latte, taurina, creatina, carnitina, carnosina, aa glucogenetici, glutamina, ornitina, arginina, OKG, HMG INTEGRATORI GLUCIDICI maltodestrine, fruttosio, barrette energetiche INTEGRATORI LIPIDICI ac. grassi a catena media, ac.linoleico, ac.lipoico, fosfatidilserina, omega 3 e omega 6 INTEGRATORI VITAMINICI E IDROSALINI INTEGRATORI FITOTERAPICI

15 "Special nutritionals adverse event monitoring system Web report" dell'office of Special Nutritionals, FDA ( su 2621 eventi avversi riportati, 32 sarebbero attribuibili all'assunzione di creatina da sola (26 casi) od in associazione ad altri integratori. variabilità degli eventi avversi segnalati : dispnea, astenia, diarrea, vomito, polimiosite, comportamento aggressivo e violento, dolore epigastrico, miopatia, trombosi venosa, fibrillazione atriale, un caso di morte, bruciore epigastrico, emicrania, rash al volto, arresto cardiaco accompagnato da apoplessia e fibrillazione ventricolare, ripetute epistassi, dolore toracico, dolore lombare, emorragia intracerebrale e rabdomiolisi. Esiste una relazione causale? (pochi studi rigorosamente scientifici) Situazioni in cui l azione farmacologica primaria può interferire negativamente con il substrato patologico Patologia Asma bronchiale Diabete mellito Farmaco Beta bloccante Furosemide, Corticosteroidi Effetto avverso Broncospasmo Iperglicemia Eruzioni erpetiche Corticosteroidi Progressione dell infezione

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