APPUNTI DI ISTOLOGIA DELLA CUTE

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1 APPUNTI DI ISTLGIA DELLA CUTE Paolo Romagnoli Dipartimento di Anatomia, Istologia e Medicina Legale dell Università di Firenze Aggiornato 31 ottobre 2006 CARATTERISTICHE MRFLGICHE GENERALI DELLA CUTE Il tegumento del corpo è costituito dalla pelle o cute e dal connettivo sottocutaneo o ipoderma. La cute è una struttura anatomica appiattita e assai estesa in superficie che ricopre tutta la superficie esterna del corpo e si continua con le mucose in corrispondenza degli orifici delle cavità che si aprono all'esterno. La cute è costituita in superficie da un tessuto epiteliale, detto epidermide, e in profondità da un connettivo, detto derma. A questo fa seguito il tessuto connettivo sottocutaneo, ricco di grasso, che giunge fino alle fasce che coprono i muscoli o le ossa, a seconda delle sedi corporee. La cute contiene una serie di annessi che ne completano la struttura e la funzione: peli, unghie e ghiandole di vario genere, che si sviluppano a partire dall'epidermide e con la partecipazione del derma. La cute, senza considerare il sottocutaneo, rappresenta una frazione cospicua del peso corporeo, intorno al 5-6%; la sua superficie è in rapporto alla statura e - meno rigorosamente - al peso corporeo: in un adulto alto 1,70 cm e pesante 70 kg la superficie cutanea è circa 1,8 m 2. Apposite tabelle sono disponibili per la stima della superficie corporea, che è in stretto rapporto con il metabolismo e di conseguenza è alla base del dosaggio di molti farmaci, meglio del peso corporeo. La superficie cutanea è distribuita tra i vari distretti corporei, del che si tiene conto nello stimare l'estensione relativa di lesioni quali in particolare le ustioni e le causticazioni; per la stima si seguono apposite tavole. Una buona approssimazione, facile da ricordare, è fornita dalla suddivisione della superficie corporea in 11 distretti, ciascuno pari al 9% del totale: (1) testa e collo, (2) superficie anteriore del torace, (3) superficie posteriore del torace, (4) superficie anteriore dell'addome, (5) superficie posteriore dell'addome, (6 e 7) superficie anteriore di ciascun arto inferiore, (8 e 9) superficie posteriore di ciascun arto inferiore, (10 e 11) ciascun arto superiore; il restante 1% viene attribuito al perineo. Lo spessore della pelle è variabile da un minimo intorno a 0,5 mm (esempio nelle palpebre) a un massimo intorno a 4 mm (nella nuca); l'epidermide rappresenta una piccola parte del totale e

2 anche il suo spessore è variabile, compreso tra 50 e 150 µm nella massima parte del corpo (cosiddetta cute sottile, termine di comune impiego anche se in senso stretto è inappropriato perché non tiene conto dello spessore del derma) e che raggiunge 1,5 mm nel palmo della mano e nella pianta del piede (cosiddetta cute spessa - si vedano le considerazioni a proposito della cute sottile), e anche più in caso di callosità. Lo spessore del sottocutaneo varia molto sia in base alla sede corporea (massimo all'addome e ai glutei, minore al tronco, decrescente verso la periferia degli arti, minimo alla testa e al collo), sia in base allo stato di nutrizione: il sottocute è infatti la sede del pannicolo adiposo, che rappresenta la maggiore riserva di grasso dell'organismo. Sulla superficie della pelle, nelle zone a cute spessa, sono presenti creste cutanee (papille cutanee), rilievi allungati alternati a solchi cutanei e che formano disegni caratteristici, i dermatoglifi; nel resto della superficie cutanea, solchi cutanei delimitano superfici piatte a losanga. Pieghe cutanee temporanee o permanenti si formano in rapporto a muscoli (pieghe muscolari) e articolazioni (pieghe articolari). Rughe si formano sulla superficie cutanea in rapporto all'invecchiamento, sono più marcate sulle superfici esposte all'irraggiamento solare. Sulla superficie cutanea si notano gli orifizi dei follicoli piliferi, delle ghiandole sudoripare, di alcune ghiandole sebacee e, ove presenti, di ghiandole apocrine e delle ghiandole mammarie, queste ultime sboccano sull'apice del capezzolo. La pelle è distensibile ed elastica; la tensione della cute a riposo non è uguale in tutte le direzioni, ma dipende dall'organizzazione delle fibre collagene ed elastiche nel derma ed è maggiore in una direzione e minore in quella ad essa perpendicolare; del che va tenuto conto nel praticare incisioni chirurgiche, che vanno orientate per quanto possibile lungo l'asse di maggiore tensione per prevenire diastasi delle cicatrici. FUNZINI DELLA CUTE Numerose sono le funzioni svolte dall'apparato tegumentario. La pelle fornisce una protezione contro agenti esterni quali insulti meccanici, chimici e termici, infezioni, acqua e soluzioni acquose, radiazioni elettromagnetiche e correnti elettriche. Queste funzioni sono svolte principalmente dall'epidermide, che espone all'esterno una superficie alquanto dura e insieme flessibile e che presenta nel proprio spessore uno strato impermeabile ad acqua e ioni, inoltre contiene cellule che producono un pigmento, la melanina, che - insieme allo 2

3 spessore epidermico nel suo insieme - protegge contro le radiazioni visibili. Il derma fornisce un valido supporto meccanico, compatto ed elastico, per il ricco contenuto di fibre connettivali. Il sottocutaneo garantisce l'ammortizzazione di traumi e della pressione esercitata dal peso del corpo e da oggetti appoggiati al corpo o afferrati attivamente. La pelle fornisce una indispensabile protezione contro la incontrollata dispersione di acqua dalla superficie corporea, grazie alla impermeabilità dell'epidermide. Essa provvede invece alla regolata dispersione del calore prodotto all'interno del corpo, tramite la circolazione cutanea e la secrezione di sudore, che permette di disperdere calore anche quando la temperatura esterna è superiore a quella interna del corpo. Il sottocutaneo garantisce l'isolamento termico tra l'interno del corpo e la pelle, in modo da impedire la dispersione di calore per irraggiamento e per conduzione. La pelle rappresenta un potente tramite di comunicazione tra l'individuo e l'esterno. Essa permette il riconoscimento personale, fini interazioni interpersonali e interazioni con animali domestici e selvatici grazie al suo colore, al profilo superficiale osservabile e palpabile, all'odore, alla presenza di segni identificativi personali e alla possibile presenza di segni di malattie sia del tegumento, sia degli organi interni. Inoltre, la pelle permette di ricevere numerosi e fondamentali stimoli dall'ambiente esterno, sia tattili, sia vibratori sia termici. Il sottocutaneo, oltre al ruolo coibente meccanico e termico, svolge quello di principale riserva nutritizia dell'organismo e, grazie all'attività metabolica delle cellule adipose, è una fonte di ormoni coinvolti nella regolazione dell'alimentazione e di svariati cicli metabolici. EPIDERMIDE L'epidermide è un epitelio di rivestimento pavimentoso composto cheratinizzato. Consiste di vari strati, ciascuno formato da uno o più piani di cellule, che procedendo dal derma verso la superficie sono: lo strato basale, quello spinoso, quello granuloso e quello corneo. Nelle zone a cute spessa e intorno allo sbocco dei follicoli piliferi la parte più profonda del corneo presenta caratteristiche particolari e forma uno strato individuabile, lo strato lucido. gni strato presenta delle peculiarità strutturali e funzionali. Il principale contingente cellulare dell'epidermide è costituito dai cheratinociti, cioè dalle cellule che, generate nello strato basale, possono differenziarsi e in larga parte effettivamente si differenziano in cellule dello strato corneo. Popolazioni minori, complessivamente intorno al 10-15% delle cellule epidermiche, sono 3

4 rappresentate da altri tipi cellulari, distinti per origine, funzione e destino: i melanociti, le cellule di Langerhans, le cellule di Merkel, i linfociti. Il termine cheratina è stato usato inizialmente per indicare lo strato corneo; successivamente ha indicato il materiale all'interno delle cellule di questo strato, costituito in gran parte da molecole filamentose, dotate di una complessa e peculiare struttura molecolare. E' stato quindi riscontrato che complessi di queste stesse molecole si riscontrano anche negli strati più profondi dell'epidermide, dove compaiono come sottili fibrille citoplasmatiche, dette tonofibrille, a loro volta costituite da tonofilamenti visibili al microscopio elettronico; i tonofilamenti rappresentano i filamenti intermedi dei cheratinociti; anche le tonofibrille sono talora designate come cheratina. Le proteine caratteristiche della cheratina e dei tonofilamenti sono dette citocheratine; ne esistono diversi tipi, che costituiscono una famiglia di molecole i cui membri formano i filamenti intermedi non solo dei cheratinociti, ma anche delle cellule epiteliali delle superfici mucose e delle ghiandole esocrine ed endocrine. In ciascun tonofilamento si trovano insieme due tipi di citocheratine, una di classe (o tipo) I e una di classe (o tipo) II, tra loro unite; fa eccezione la citocheratina 19, che forma filamenti da sola. Ulteriori dettagli su queste molecole sono riportati nella tabella seguente e in quella a pagina successiva. Cheratine Classe I Classe II proteine acide, cioè con punto isoelettrico (pi) < 7; indicate con i numeri da 9 a 20 proteine basiche, cioè con punto isoelettrico 7, o intermedie, con punto isoelettrico tra 6 e 7; indicate con i numeri da 1 a 8 Lo strato basale è costituito da cellule cubiche o allungate perpendicolarmente alla superficie di impianto. La superficie cellulare verso il derma è tanto più dentellata quanto maggiore è lo sviluppo delle papille dermiche. Questa superficie è responsabile dell adesione al derma tramite la membrana basale [vedi oltre], alla quale le cellule sono unite lungo tutta la loro superficie; l'adesione è rinforzata da numerosi emidesmosomi [vedi oltre]. Lo strato basale è detto anche strato germinativo, perché le cellule di questo strato si possono riprodurre e dare origine sia a nuove cellule basali, sia a cellule che abbandonano lo strato basale e passano agli strati successivi dell'epidermide, fino a quello superficiale. 4

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6 La capacità riproduttiva non è uguale per tutte le cellule dello strato basale: alcune di esse sono vere e proprie cellule staminali, cioè si riproducono lentamente ma sono in grado di mantenere la capacità proliferativa per tutta la vita dell'organismo e, se stimolate, di rigenerare completamente il tessuto; altre sono cellule in espansione, che si generano da quelle staminali e si riproducono vivacemente ma per un numero limitato di cicli cellulari, in modo che da una di esse si generino molti elementi destinati a differenziarsi. Le cellule basali sintetizzano citocheratine di tipo 5 e di tipo 14, che si organizzano in tonofilamenti e questi a loro volta in tonofibrille, le quali si inseriscono sulla membrana plasmatica in corrispondenza di desmosomi [vedi oltre], che stabilizzano l'adesione intercellulare. Tra le cellule basali si riscontrano melanociti e i granuli di melanina, o melanosomi, sono ceduti da queste ultime cellule ai cheratinociti basali, dove tendono a disporsi tra il nucleo e il versante cellulare rivolto verso la superficie epidermica. I melanociti hanno forma dendritica, cioè consistono di un corpo sferico od ovalare dal quale si dipartono prolungamenti di calibro decrescente e che si biforcano più volte. Queste cellule derivano da melanoblasti, a loro volta originati da cellule dalla cresta neurale, migrate nelle varie sedi corporee e quindi penetrate nell'epidermide durante la vita prenatale; sono cellule capaci di dividersi, la cui densità media è intorno a 1000 per mm 2 di superficie epidermica. La densità numerica dei melanociti è indipendente dal colore della pelle, che dipende - per quanto riguarda la melanina - dall'attività dei melanociti stessi e dalla persistenza o meno della melanina nei cheratinociti. La melanina è una molecola derivata dalla ossidazione, dalla ciclizzazione e dalla polimerizzazione di un aminoacido, la tirosina; le prime tappe sono catalizzate da un apposito enzima, la tirosinasi, le successive sembrano avvenire spontaneamente. La tirosinasi viene sintetizzata dai melanociti nel corpo cellulare ed è immagazzinata in granuli citoplasmatici, detti melanosomi, che progressivamente si riempiono di melanina; i melanosomi maturi sono detti anche granuli di melanina, migrano nei dendriti (grazie all'intervento di microtubuli) e vengono ceduti ai cheratinociti, probabilmente attraverso il distacco di porzioni dei dendriti e la loro fagocitosi da parte dei cheratinociti. Nei soggetti di pelle bianca e in quelli di pelle gialla la melanina è limitata allo strato basale, in quelli di pelle nera si riscontra fino allo strato superficiale. I granuli di melanina, una volta fagocitati, possono rimanere in lisosomi, dove vengono digeriti (in particolare nei soggetti a cute poco pigmentata), oppure possono liberarsi nel citoplasma e perdurare per vario tempo (a lungo nei soggetti di pelle nera). Esistono diversi tipi di melanina: quella tipica dei 6

7 soggetti ben pigmentati (castani, neri), detta eumelanina e nella quale si ha una estesa polimerizzazione dei monomeri di tirosina ossidata, e quelle dei soggetti biondi e rutili, dette feomelanine, nelle quali la polimerizzazione si arresta prematuramente e il composto così ottenuto si lega a proteine. Il colore normale della pelle dipende, oltre che dalla melanina, dipende dall'emoglobina del sangue che scorre nei vasi dermici, dallo strato corneo, che è giallognolo ed è particolarmente spesso negli orientali, e dal potere riflettente dell'epidermide, è quindi condizionato dalla luce ambiente. In condizioni patologiche possono entrare in gioco pigmenti di varia origine (biliare, ematica eccetera). Nello strato basale sono anche comprese cellule di Merkel; sono rotondeggianti, con propaggini brevi e rigide, sono uniti da desmosomi ai cheratinociti adiacenti e contengono piccoli granuli citoplasmatici, visibili al microscopio elettronico; circa metà delle cellule di Merkel sono in contatto con espansioni di fibre nervose che hanno le caratteristiche di terminazioni recettrici. Si ritiene che le cellule di Merkel rispondano alla stimolazione tattile dell'epidermide secernendo il contenuto dei loro granuli, che è in grado di stimolare le terminazioni nervose adiacenti, di promuovere la dilatazione dei vasi dermici per permettere il corretto funzionamento delle terminazioni stesse e di stimolare la crescita delle fibre nervose verso l'epidermide. Queste ultime due funzioni si possono svolgere anche quando le fibre nervose non giungono a ridosso delle cellule di Merkel, ma si fermano alla porzione più superficiale del derma. Lo strato spinoso è costituito da uno o, più frequentemente, più piani di cellule grandi, a forma di poliedro a molte facce, dalla cui superficie si irradiano corte e sottili protuberanze dalle quali prendono il nome. Nel citoplasma sono abbondanti le tonofibrille, costituite da citocheratine di tipo 1 e di tipo 10, che si aggiungono a quelle di tipo 5 e di tipo 14 già prodotte nello strato basale. Le cellule sono unite tra loro sulle punte delle spine, ove si trovano giunzioni intercellulari dette desmosomi. Qui le membrane sono unite tramite molecole specifiche e sulla faccia citoplasmatica si trova una placca di materiale proteico, a cui si vanno ad inserire tonofibrille. Si crea così una solidarietà tra l'impalcatura di tonofibrille di una cellula e quella delle cellule contigue che permette al complesso dell'epidermide di sostenere senza lacerarsi le sollecitazioni meccaniche a cui è sottoposta. Nelle cellule dello strato spinoso si formano anche piccoli granuli, contenenti sia lipidi disposti a strati alterni sia idrolasi e denominati in vario modo (granuli di dland, 7

8 "membrane coating granules", cheratinosomi, granuli lamellati); il loro contenuto sarà secreto nello spazio tra le cellule nello strato granuloso [vedi oltre]. Tra i lipidi dei granuli di dland sono abbondanti gli acil-glucosil-ceramidi, nei quali un acido grasso (di-insaturo: acido linoleico) esterifica il gruppo idrossilico terminale di un omega-acido grasso a sua volta unito con legame amidico alla sfingosina; quest'ultima a sua volta è unita da legame glicosidico ad un residuo di glucosio. Per la lunghezza dell'omega-acido grasso legato alla sfingosina e per la presenza di una zona idrofila in corrispondenza del legame di estere tra il gruppo alcolico terminale dell'omegaacido grasso e l'acido linoleico, questi lipidi proseguono da una lamella e l'altra, garantendone l'ordinata stratificazione (Madison, 2003). Lo strato granuloso è costituito da cellule appiattite, con la superficie regolare (non ci sono più spine); nel citoplasma si trovano granuli basofili di cosiddetta cheratoialina, costituiti da una miscela di proteine con una piccola quota di acido ribonucleico; si tratta di proteine, alcune intensamente fosforilate e altre ricche di zolfo, che concorreranno alla formazione dello strato corneo, contribuendo sia alla costituzione della matrice interfilamentosa sia a quella dell involucro corneo (vedi tabella a pagina seguente). Lo strato granuloso ha spessore tanto maggiore quanto più spesso è lo strato corneo; dove quest'ultimo è sottile lo strato granuloso appare discontinuo. Sulla superficie delle cellule dello strato granuloso rivolta verso lo strato corneo vengono secreti i granuli di dland: la componente lipidica sigilla gli spazi intercellulari, garantendo insieme l'impermeabilità dell'epidermide sia verso la perdita di acqua dall'interno dell'organismo sia verso acqua e sostanze idrosolubili provenienti dall'esterno; la componente enzimatica contribuisce a modificare le molecole lipidiche dei granuli di dland, perché si dispongano correttamente in rapporto alle cellule, e a degradare molecole dei desmosomi, preparando le condizioni per il distacco delle cellule alla superficie dello strato corneo (Madison, 2003 [vedi anche oltre]). Di recente è stato dimostrato che le cellule dello stato granuloso sono unite tra loro da fasce occludenti, che concorrono in maniera determinante a garantire l'impermeabilità del tessuto (Furuse et al., 2002). Anche se ancora non è certo se le giunzioni occludenti tra le cellule dello strato granuloso sono vere e proprie fasce continue oppure si interrompono e si alternano a giunzioni aderenti a tipo desmosoma a superficie anfrattuosa (Schlüter et al., 2004), comunque le giunzioni intercellulari dello strato granuloso concorrono con i lipidi intercellulari all'impermeabilizzazione 8

9 dell epidermide e né l'uno né l'altro di questi dispositivi da soli sembrano sufficienti a garantire il risultato (Madison, 2003). Cheratoialina e altre proteine coinvolte nel processo di cheratinizzazione Proteine per la matrice interfilamentosa Filaggrina E sintetizzata nello strato granuloso e accumulata nei granuli di cheratoialina sotto forma di profilaggrina, un omopolimero ad alto peso molecolare, insolubile e altamente fosforilato, consistente di unità di filaggrina unite da brevi peptidi; la liberazione dei monomeri dipende dall azione di proteasi e fosfatasi. Proteine per l involucro corneo Loricrina Ricca di cisterna (il 6% dei residui aminoacidici) e anche di glicine (47% degli aminoacidi) e di serina (23% degli aminoacidi), è sintetizzata nello strato granuloso e accumulata nei granuli di cheratoialina. Altre proteine ricche di cisteina Involucrina Cheratolinina, Cistatina α SPR (small prolinerich proteins) Tricoialina Una proteina non meglio denominata isolata dai granuli di cheratoialina; CREP (cystine-rich envelope protein), sintetizzata nello strato spinoso; Elafina, sintetizzata come precursore e trasformata nella forma matura tramite proteolisi. E ricca di glutamina e di acido glutammico; è sintetizzata nello strato spinoso in forma solubile e diviene insolubile in seguito all incorporazione nell involucro corneo. Sintetizzata nello strato spinoso come peptide solubile, subito forma polimeri che previa fosforilazione si trasferiscono nei granuli di cheratoialina dove si aggregano ulteriormente grazie alla transglutaminasi, per entrare a far parte dell involucro corneo. Piccole proteine, ricche di prolina (oltre il 7% degli aminoacidi, in quantità variabile a seconda della molecola). Ricca di residui ionizzabili, è scarsa nell epidermide. Transglutaminasi (TGasi) Transglutaminasi 1 Transglutaminasi 2 Transglutaminasi 3 Detta anche TGasi cheratinocitica, si localizza sulla faccia interna della membrana cellulare grazie ad un ancora lipidica (miristato); ci sono anche forme citosoliche; si riscontra in tutti gli strati epidermici. Detta anche TGasi tessutale; l attività è inibita dal legame con GTP. Detta anche TGasi epidermica, si riscontra nello strato granuloso e corneo; sintetizzata come proenzima, è attivata mediante proteolisi. 9

10 H Schema di ω-idrossiceramide H N H H Schema di acido grasso H H H H H H Schema del glucosio Schema di acilglucosilceramide (in grigio le zone idrofiliche) H N H H H H H Schema della disposizione di acilglucosilceramidi ad attraversare un doppio strato idrofobico, quale la membrana plasmatica (in alto) ed eventualmente a sporgersi oltre per far da legame tra strati idrofobici successivi (in basso) 10

11 Lo strato corneo è composto da cellule appiattite con caratteristiche eccezionali, i corneociti. I corneociti sono privi di nucleo e di organuli, sono notevolmente disidratati e contengono solo filamenti intermedi (tonofilamenti) disposti in varie direzioni, parallelamente alla superficie cellulare, fittamente e regolarmente stipati e tenuti insieme da una matrice omogenea e densa. Anche la membrana cellulare è particolare, in quanto appare più spessa che di regola, in particolare a carico del foglietto interno della membrana stessa, e presenta sul versante esterno un involucro lipidico. Questo involucro lipidico è formato da parte degli omega-idrossi-ceramidi (derivati dagli acil-glucosil-ceramidi) che si inseriscono nella membrana plasmatica, legandosi con l'estremità della sfingosina alla involucrina (vedi oltre) e attraversando l'intero spessore della membrana, e interagiscono con i lipidi intercellulari contribuendone a regolarne la stratificazione e la solidarietà con la membrana plasmatica (Madison, 2003; vedi figura a pagina precedente). I tonofilamenti non si inseriscono più alla membrana in placche dense, come negli strati sottostanti, e dove vi erano desmosomi rimane nello spazio tra le cellule del materiale opaco agli elettroni, omogeneo e separato da ciascuna delle membrane cellulari adiacenti da uno strato trasparente agli elettroni. Tra le cellule dei piani più profondi dello strato corneo si trovano resti del materiale lipidico dei granuli di dland. Dei lipidi dello strato corneo, circa la metà (in peso) è costituita da ceramidi (derivati dai glucosil-ceramidi), un quarto da colesterolo, il 10-15% da acidi grassi liberi, il resto da altri lipidi il più importante dei quali è colesterolo solfato. (Madison, 2003). A rendere spessa, e anche rigida la membrana cellulare concorrono proteine (loricrina, involucrina ed altre proteine) sintetizzate negli strati sottostanti e che si dispongono sul versante citoplasmatico della membrana stessa, concorrendo con i lipidi extracellulari a formare il cosiddetto involucro corneo ( cornified envelope ). A cementare insieme i tonofilamenti concorrono proteine anch'esse sintetizzate negli strati sottostanti e che avevano contribuito a formare i granuli di cheratoialina, le varie componenti proteiche vengono unite insieme dall'azione di transglutaminasi nella transizione tra strato granuloso e strato corneo. Questa transizione è repentina, per cui è eccezionale vedere cellule in corso di trasformazione. Le transglutaminasi catalizzano, in maniera calcio-dipendente, la formazione di legami tra il gruppo ε-casbossiamidico di un residuo di glutamina e il gruppo γ- aminico di un residuo di lisina. Il sito attivo contiene un residuo di cisterna con il gruppo sulfidrilico libero. 11

12 La desquamazione dei corneociti è resa possibile dalla degradazione della componente intercellulare dei desmosomi ad opera di enzimi immagazzinati nei granuli di dland e quindi secreti nello spazio intercellulare. Le principali (probabilmente non tutte) di queste proteasi appartengono alla famiglia delle callicreine e sono mantenute inattive grazie ad uno specifico inibitore denominato LEKT1 ("Lympho Epithelial Kazal Type inhibitor", codificato dal gene SPINK5 così detto da "Serine Proteinase INhibitor Kazal type 5"). Questa molecola va incontro a idrolisi controllata una volta uscita dal reticolo endoplasmatico ruvido (dove è sintetizzata) e i frammenti sono gli effettori dell'inibizione dell'attività proteasica. Via via che i corneociti procedono verso la superficie vengono a trovarsi in un ambiente progressivamente più acido e in queste condizioni viene promossa la dissociazione tra i frammenti di LEKT1 e i suoi bersagli; dapprima viene disinibita la callicreina 5 che inizia la degradazione dei corneodesmosomi e ancora più superficialmente sono disinibite altre callicreine che, insieme probabilmente ad altre proteasi, completano tale degradazione (Deraison et al., 2007). Nelle sedi con cute spessa e vicino allo sbocco dei follicoli piliferi, la parte più profonda del corneo presenta cellule già con l'aspetto di corneociti, ma contenenti piccole gocce lipidiche; a questo materiale è stato dato il nome di eleidina, termine descrittivo privo di qualsiasi significato chimico. Questa porzione dell'epidermide viene denominata strato lucido perché dove esso è continuo, come nella pianta del piede e nel palmo della mano, se lo strato corneo viene rimosso gradualmente con un tagliente si giunge ad un piano che appare trasparente nei confronti di quelli più profondi e che corrisponde appunto a quello contenente i granuli di eleidina. DERMA Sotto l'epidermide si trova il derma, un connettivo fibroso denso. La porzione più superficiale di questo tessuto è denominata derma papillare, quella più profonda e più abbondante è denominata derma reticolare. Nel derma papillare i fasci di fibre sono fini e a maglie strette, in quello reticolare i fasci sono grossolani e a maglie relativamente larghe. Per una migliore localizzazione di strutture e di eventuali alterazioni nel derma sono spesso impiegati i termini di derma superficiale, medio e profondo, il primo corrispondente circa a quello papillare, gli altri due a livelli successivi di quello reticolare. 12

13 Il derma contiene abbondante matrice extracellulare, consistente sia di fibre sia di una componente amorfa (sostanza fondamentale anista). Le fibre sono di più tipi. Quelle predominanti sono fibre collagene, a decorso leggermente sinuoso e disposte in varie direzioni. Le fibre collagene sono polimeri di una proteina, il tropocollagene o collagene (quando questo termine è usato a livello molecolare viene impiegato come sostantivo, per definire le fibre corrispondenti è usato invece come aggettivo). Esistono diversi tipi di collagene, quello che costituisce le fibre collagene del derma è collagene di tipo I, al massimo possono essere presenti tracce di altri tipi. Le molecole di collagene, una volta secrete fuori delle cellule, si organizzano in fibrille visibili al microscopio elettronico, spesse alcune decine di nanometri e con una caratteristica striatura trasversale; diverse fibrille insieme formano una fibra visibile al microscopio ottico, rimanendo cementate insieme da matrice amorfa cosiddetta "intrafibra". Le fibrille collagene appena formate vengono stabilizzate nel giro di diverse settimane da legami covalenti tra le varie molecole costitutive, diventando definitivamente insolubili. Le fibre collagene sono inestensibili e molto resistenti alla tensione; la deformabilità del derma dipende dalla possibilità delle singole fibre di raddrizzarsi e da quella della trama di fibre di estendersi per un cambiamento dell'angolazione tra le singole fibre, finché alcune di esse non si rendono diritte e allineate con la forza esercitata, dopo di che il derma non può più estendersi. Le seconde per abbondanza sono le fibre elastiche. Sono queste costituite da una impalcatura di microfibrille tubulari, così dette perché presentano una piccola cavità cilindrica al centro, e da una matrice amorfa che è la parte predominante. Le microfibrille tubulari sono costituite da una glicoproteina, detta fibrillina, e sono inestensibili; la matrice amorfa è costituita da un'altra proteina, detta elastina, ed è responsabile del comportamento elastico che dà il nome a queste fibre: esse si lasciano facilmente distendere per l'applicazione di una tensione anche lieve e al cessare della forza applicata recuperano la forma e le dimensioni originarie. Nel derma le fibre elastiche non sono perfettamente rilasciate, ma invece rimangono in una certa tensione di base; questa tensione non è identica nelle varie direzioni e in ogni sede corporea esiste un asse lungo il quale la tensione è maggiore ed una perpendicolare alla precedente in cui la tensione è minore. Di conseguenza, una ferita rotondeggiante tende a deformarsi ad ovale, con asse maggiore disposto nella direzione in cui la tensione di base del tessuto è maggiore. Di ciò viene tenuto conto nell'effettuare tagli chirurgici sulla pelle, in modo da ridurre la tensione applicata sulla ferita al momento in cui viene suturata. La sostanza fondamentale amorfa è costituita in larga prevalenza da 13

14 acqua, in cui sono sospese grosse molecole di glicoproteine e di proteoglicani. Le glicoproteine presentano un asse proteico al quale sono unite brevi catene glucidiche, talvolta ramificate; i proteoglicani presentano ugualmente un asse proteico, al quale sono uniti glicosaminoglicani, cioè catene glicidiche lunghe, rettilinee, costituite dalla successione ripetuta molte volte di un dimero diverso a seconda del glicosaminoglicano, contenenti gruppi acidi sia carbossilici sia solfonici (derivati da solfato). I proteoglicani a loro volta si legano con una estremità della catena proteica ad un altro, lunghissimo glicosaminoglicano non solfato, l'acido ialuronico. Parte della sostanza fondamentale anista si trova, come già detto, all'interno delle fibre collagene, a cementare insieme le fibrille collagene visibili al microscopio elettronico. Parte invece si trova tra le fibre (cosiddetta matrice amorfa "interfibra"), ove rappresenta un mezzo ideale per la vita di cellule, per la diffusione di acqua e di piccoli soluti che si muovono anche all'interno delle glicoproteine e dei proteoglicani tra una catena e l'altra di queste molecole, per la diffusione di macromolecole che si muovono negli interstizi tra glicoproteine e proteoglicani, per il mantenimento di una riserva idrica che viene coordinata dalle glicoproteine e dai proteoglicani grazie alla loro capacità di formare ponti di idrogeno. Perciò la sostanza fondamentale anista è anche responsabile del turgore del derma e della sua resistenza ed elasticità di fronte alla compressione. Il derma contiene numerose cellule, in particolare fibroblasti e macrofagi. I fibroblasti sono responsabili della sintesi della matrice extracellulare; le singole molecole costitutive sono sintetizzate e secrete dai fibroblasti e poi si organizzano in strutture microscopiche nello spazio intercellulare. La sintesi, la maturazione intracellulare e la secrezione di molecole di collagene e la stabilizzazione definitiva delle fibre collagene richiedono l'intervento di numerosi enzimi; difetti (per lo più congeniti) di questi enzimi sono responsabili di difetti di costituzione del collagene, con conseguente abnorme lassità e talvolta fragilità del derma, oltre che di altre strutture ricche di fibre collagene, come le capsule e i legamenti articolari. Delle fibre elastiche si formano prima le microfibrille tubulari, poi vi si deposita intorno e in mezzo la componente elastica. I fibroblasti sono anche responsabili del rinnovamento della matrice extracellulare, che viene riassorbita grazie alla secrezione di enzimi idrolitici, attivi a ph fisiologico e capaci di degradare le varie molecole della matrice stessa, dopo di che nuove molecole vengono sintetizzate. Alcuni fibroblasti sono specializzati per aderire alle fibre collagene e contrarsi, esercitando trazione sulle fibre stesse e determinando una retrazione del derma; queste cellule sono dette miofibroblasti e sono all'opera nei 14

15 processi di cicatrizzazione e in alcune condizioni morbose. E' ancora aperta la questione se miofibroblasti siano presenti continuamente nei tessuti o si differenzino di volta in volta e in tal caso se lo facciano a partire da elementi staminali pluripotenti o da precursori già determinati. I macrofagi concorrono a riassorbire materiale estraneo e porzioni di tessuto danneggiate da insulti di vario genere, compiti tipici di queste cellule in tutte le sedi corporee. A ridosso dell'epidermide e degli annessi cutanei si trova uno strato specializzato di matrice extracellulare, detto membrana basale. Al microscopio ottico la membrana basale è ben dimostrata con impregnazioni argentiche. L'esame combinato al microscopio ottico e al microscopio elettronico dimostra che nella membrana basale si possono riconoscere tre strati; a partire dalla superficie della cellula epiteliale, un sottile strato trasparente agli elettroni detto lamina rara o lamina lucida (20-30 nm di spessore), un altro strato opaco agli elettroni detto lamina densa (20-50 nm di spessore) e infine uno strato sfumato verso la profondità del derma detto lamina reticolare, di pochi micron di spessore. La lamina rara e la lamina densa insieme costituiscono la lamina basale. La lamina rara è il glicocalice della cellula epiteliale. La lamina densa è un intreccio di molecole di collagene di tipo IV e di glicoproteine non collagene, tra le quali prevale la laminina; il collagene IV non forma fibrille, ma resta come molecole isolate. La lamina densa è la porzione più caratteristica della membrana basale e talora è identificata con quest'ultima, per antonomasia. La lamina reticolare contiene una serie di strutture fibrose, ancorate da un lato alla lamina densa e che dall'altro lato si continuano nel derma. Si trovano qui fibre reticolari, fibrille ancoranti e fibre dette ossitalaniche. Le fibre reticolari sono simili a quelle collagene, dalle quali si distinguono per le sottili dimensioni, per l'argirofilia e per la tendenza a formare delicate reti; sono costituite da collagene, principalmente di tipo III. In altri tessuti fibre reticolari si possono trovare anche nella compagine di tessuti connettivi, non limitate a membrane basali. Le fibrille ancoranti sono esclusive della membrana basale; sono costituite da collagene di tipo VII. Le fibre ossitalaniche sono fascetti di microfibrille tubulari, senza componente elastinica: connettono la lamina densa a fibre elastiche situate più profondamente nel derma, per trasmettere forze meccaniche che debbono essere assorbite elasticamente. La membrana basale è una zona di collegamento tra i vari tessuti e le conoscenze sulla sua organizzazione molecolare sono ancora in via di approfondimento (Hartwig et al., 2007): ad essa aderiscono, con molecole specifiche, le cellule epiteliali. L'adesione è rinforzata da speciali 15

16 giunzioni, dette emidesmosomi; l'aspetto al microscopio elettronico è quello di un mezzo desmosoma, con tonofilamenti che si inseriscono in una placca densa sulla faccia interna della membrana plasmatica della cellula epiteliale e filamenti ancoranti sottesi attraverso la lamina rara; chimicamente le molecole sono diverse da quelle dei desmosomi, ma il significato funzionale è analogo. Alla faccia profonda della lamina densa aderiscono le fibrille della lamina reticolare, che a loro volta si collegano alle fibre situate più profondamente e garantiscono la solidarietà tra la lamina basale e il resto del derma. La membrana basale, grazie alla struttura a feltro della lamina densa, rappresenta anche una barriera alla diffusione di complessi macromolecolari: per questo complessi antigene-anticorpo, che si formano nel derma in varie malattie, vanno a localizzarsi nella membrana basale. La membrana basale rappresenta inoltre una fonte di segnali per le cellule che vi sono a contatto, grazie anche a specifiche interazioni tra molecole di membrana di queste cellule e molecole dalla lamina densa. Tra le conseguenze di questi segnali vi è l'abbandono del ciclo cellulare e invece l'inizio di un processo differenziativo irreversibile da parte delle cellule che abbandonano lo strato basale dell'epitelio. STTCUTANE Nell'ipoderma, il tessuto adiposo è disposto in lobuli separati da tralci ricchi di fibre detti retinacoli, che si connettono da un lato alla faccia profonda del derma e dall'altro alla fascia muscolare o al periostio, a seconda delle sedi. Nella massima parte del corpo il tessuto sottocutaneo si organizza in uno strato superficiale, areolare, e uno strato profondo, lamellare. Nel primo i lobuli sono pressoché rotondeggianti, nel secondo sono appiattiti parallelamente alla superficie corporea e meno ricchi di cellule, per cui prevalgono i retinacoli a decorso poco meno che parallelo alla superficie; lo strato profondo del sottocutaneo rappresenta una zona mobile, che permette lo scorrimento della cute e dello strato areolare rispetto ai piani profondi. Lo strato profondo manca nella palma delle mani e nella pianta dei piedi, il che rende ragione del saldo ancoraggio del derma alla fascia muscolare in queste sedi. Nella testa, nel collo e nella parte prossimale della coscia i due strati del sottocutaneo sono separati da una fascia superficiale; in questa fascia si sviluppano nella testa e nel collo i muscoli pellicciai. Nello spessore dello strato profondo si sviluppano borse sottocutanee, congenite o acquisite. 16

17 Laminina: un costituente essenziale della lamina basale La laminina è una molecola eterotrimerica, formata da tre catene denominate rispettivamente α, β e γ. Esistono diversi tipi di ciascuna delle tre catene e di conseguenza diversi tipi di laminina (almeno quindici, e una ulteriore diversificazione si origina grazie a splicing alternativo degli RNA messaggeri e a proteolisi parziale dei trascritti). La principale proteina adesiva delle lamine basali subepiteliali è la laminina-5, costituita da una catena α3, una catena β3 e una catena γ2; corrisponde alla molecola originariamente indicata come calinina, o epiligrina, o niceina. La laminina-5 è localizzata nella lamina basale sottostante epiteli pavimentosi composti, epiteli di transizione ed epiteli semplici compresi quelli del polmone. Integrine: molecole per l adesione dell epitelio alla lamina basale Le integrine sono molecole eterodimeriche, costituite da una catena a e da una catena α e una catena β. Esistono diversi tipi di ciascuna delle due catene e di conseguenza diverse integrine. I cheratinociti basali dell epidermide esprimono tre integrine, e una quarta è espressa dai cheratinociti che migrano sul letto di una ferita per ricostituire l integrità epiteliale. Queste integrine e i rispettivi ligandi sono indicati di seguito. Integrina α2β1 α3β1 α6β4 α5β1 Ligando Collagene Fibronectina Laminina negli emidesmosomi Collagene, Fibronectina, Laminina - cheratinociti migranti Epidermolisi bollosa congenita Come epidermolisi bollosa congenita si intende un insieme di malattie ereditarie caratterizzate dalla formazione di bolle. Sono malattie autosomiche, per lo più recessive ma alcune, meno gravi, dominanti; ne esistono varie forme, a seconda di quale sia il difetto causale, con prognosi diversa: alcune forme sono relativamente benigne, altre sono letali. Alcune forme di epidermolisi bollosa congenita dipendono da fragilità dei cheratinociti per difetto della cheratina 5 o della cheratina 14; sono in generale a prognosi migliore di quelle nelle quali il difetto dipende da strutture proprie della membrana basale; alcune forme di epidermolisi bolosa dipendono da difetto della laminina-5; altre forme ancora dipendono da difetto del collagene VII. VASCLARIZZAZINE E INNERVAZINE DELLA CUTE Arterie giungono alla cute attraverso i retinacoli sottocutanei e formano un plesso profondo sulla faccia profonda del derma, dal quale rami salgono a formare un plesso subpapillare che dà 17

18 origine ad altri vasi che si spingono a ridosso dell'epidermide. Le vene seguono un percorso inverso, formando quattro plessi nel derma, uno subpapillare, due successivi più distanti dall'epidermide e uno sul confine profondo del derma. I vasi linfatici seguono il percorso delle vene ma formano solo due plessi, uno subpapillare e uno profondo. Il letto capillare papillare è molto sviluppato, ma non più di un quinto di questo letto serve alle necessità metaboliche della cute, il resto serve a far circolare sangue per il raffreddamento del corpo, in maniera strettamente regolata: quando non deve essere disperso calore gran parte del sangue è cortocircuitata direttamente dalle arterie alle vene attraverso anastomosi arterovenose tortuose e con una spessa parete muscolare, dette glomi. La cute è sede di una ricca rete nervosa. Parte delle fibre sono efferenti, destinate ai vasi e alle ghiandole. Una gran parte sono invece afferenti e fanno capo a terminazioni sensitive varie per sede e per organizzazione microscopica. Terminazioni recettrici si trovano nell'epidermide, molte come fibre libere e alcune come espansioni a forma di disco a ridosso di cellule di Merkel. Nel derma si trovano sia terminazioni nervose rappresentate da fibre libere tra i fasci di fibre, sia terminazioni incapsulate, costituite da vari tipi di corpuscoli che si caratterizzano per la forma, le dimensioni, la sede e l'organizzazione strutturale. Tra questi ultimi si possono ricordare i corpuscoli di Meissner, situati nelle papille dermiche delle quali ripetono la forma, con una capsula che li chiude solo dal lato verso la base delle papille; i corpuscoli di Pacini, situati nel derma e nel sottocutaneo, di forma ovalare, con una capsula che li circonda completamente; i corpuscoli di Ruffini, anch'essi situati nel derma e nel sottocutaneo, affusolati, con una capsula aperta ai due poli e attraversati da fibre collagene; le clave di Krause e i corpuscoli di Golgi-Mazzoni, relativamente più piccoli e semplici dei precedenti, anch'essi adibiti alla recezione di stimoli tattili. Anche i peli sono importanti per la sensibilità cutanea: intorno ad essi si dispone una specie di palizzata di terminazioni nervose, che sono sollecitate tutte le volte che il pelo viene flesso. La sensibilità servita dall'innervazione cutanea è quella tattile e termica, inoltre ogni terminazione, se stimolata troppo intensamente, può generare sensazioni dolorose. I corpuscoli incapsulati sono selettivamente sensibili a diversi tipi di stimoli tattili, in ragione della loro struttura: si può ricordare che i corpuscoli di Meissner recepiscono la pressione superficiale, i corpuscoli di Pacini recepiscono le vibrazioni (cosiddetta sensibilità pallestesica) e probabilmente la pressione profonda, i corpuscoli di Ruffini recepiscono la distensione del tessuto. 18

19 SISTEMA IMMUNITARI CUTANE La cute è una vera e propria frontiera tra il nostro organismo e il mondo esterno ed è munita di un sistema di difesa attiva sia contro agenti infettanti, sia contro tumori la cui formazione è favorita dalla esposizione a carcinogeni ambientali, incluse radiazioni ultraviolette. Queste difese entrano in azione anche contro molecole solubili, indipendentemente da una loro pericolosità, il che può generare reazioni infiammatorie di nessun vantaggio per l'organismo, anzi dannose per la cute stessa. A questa difesa partecipano l'intera epidermide, con la sua complessa struttura e la desquamazione dei corneociti, e gli annessi cutanei, in particolare le ghiandole che concorrono a determinare sulla superficie epidermica condizioni sfavorevoli per i microrganismi patogeni. Anche l'innervazione contribuisce ai meccanismi di difesa, sia percependo stimoli potenzialmente lesivi sia secernendo neurotrasmettitori capaci di influenzare il microcircolo come pure il differenziamento e forse la funzione delle cellule specifiche per la difesa. In maniera specifica, però, le difese immunitarie della cute sono compito di un ampio corredo di cellule specializzate a questo scopo che costituiscono il cosiddetta sistema immunitario cutaneo. Di questo sistema fanno parte cellule specializzate per la presentazione di antigeni, macrofagi, mastociti e linfociti. Cellule specializzate per la presentazione di antigeni si trovano sia nell'epidermide, sia nel derma; si tratta di cellule dendritiche, così dette per la forma (hanno un corpo cellulare ovalare dal quale si dipartono prolungamenti ramificati, simili a rami di albero); le cellule dendritiche del sistema immunitario possiedono un corredo di molecole, di membrana ed intracitoplasmatiche, e possono svolgere complesse attività metaboliche che permettono loro di assorbire molecole antigeniche, di estrarne frammenti mediante idrolisi controllata e di esporre sulla loro membrana questi frammenti, detti epitopi, insieme a molecole accessorie, al fine di stimolare linfociti T specifici per tali epitopi e dare innesco così alle risposte immunitarie (cosiddetta presentazione antigenica). Le cellule dendritiche sono in grado di presentare antigeni sia a linfociti T helper, dando così l'avvio ad una catena di eventi che conducono alla secrezione di anticorpi, sia a linfociti T citotossici, direttamente responsabili della difesa contro virus e cellule tumorali; le molecole di membrana responsabili della presentazione di antigeni ai linfociti T helper sono quelle di istocompatibilità di II classe, le molecole responsabili di tale presentazione ai linfociti T citotossici sono quelle di istocompatibilità di I classe. Durante la presentazione di epitopi ai linfociti, le cellule 19

20 dendritiche sono capaci di esporre sulla loro superficie molecole dette costimolatorie, indispensabili per avviare la risposta immunitaria di linfociti T "vergini" o "naive", cioè che non hanno mai ancora incontrato gli epitopi per cui sono specifici e che sono gli unici linfociti in gioco nelle risposte immunitarie primarie. Le cellule dendritiche sembrano essere indispensabili per la stimolazione delle risposte immunitarie primarie; sono in grado anche di stimolare le risposte secondarie, che vedono in gioco linfociti T della memoria, ma durante le risposte secondarie anche altre cellule, come i macrofagi, possono presentare antigeni ai linfociti T. Per presentare antigeni durante le risposte primarie, le cellule dendritiche si spostano dalla sede ove hanno assorbito gli antigeni fino ai linfonodi o alla milza, le uniche sedi da dove transitano i linfociti vergini; nelle risposte secondarie la presentazione antigenica può avvenire anche in sedi periferiche, quindi anche nella stessa cute, da dove transitano linfociti T della memoria. Le cellule dendritiche che presentano antigeni ai linfociti T derivano da precursori circolanti, della famiglia dei monociti, e procedono nel loro differenziamento nei tessuti, diventando cellule dendritiche cosiddette immature. Una volta assorbiti gli antigeni, mentre si spostano verso gli organi linfoidi, subiscono una ulteriore tappa differenziativa, diventando cellule dendritiche cosiddette mature, non più capaci di assorbire antigeni ma capaci di presentare a linfociti gli antigeni precedentemente assorbiti. Le cellule dendritiche dell'epidermide sono le cellule di Langerhans. Sono situate a varia altezza nello strato basale e, più spesso, in quello spinoso ed i loro dendriti si insinuano tra i cheratinociti, ai quali sono uniti grazie a una molecola di adesione, la E-caderina. Contengono nel citoplasma inclusi caratteristici, i granuli di Birbeck, coinvolti nei processi di assorbimento e di elaborazione degli antigeni. Inoltre esprimono antigeni di membrana caratteristici, come il CD1a, che sembrano partecipare alla presentazione di molecole batteriche a linfociti. Le cellule di Langerhans, in condizioni normali, si rinnovano molto lentamente, con un tempo rinnovamento superiore ai 18 mesi; questo tempo si può ridurre notevolmente, anche a pochi giorni, in seguito a stimoli che determinino una drastica riduzione numerica delle cellule di Langerhans, come l'esposizione a radiazioni ultraviolette di tipo B e a farmaci antiblastici. Nel derma si trovano cellule dendritiche tipiche dei tessuti connettivi, che non esprimono né E-caderina, né CD1a, né altre molecole caratteristiche delle cellule di Langerhans e che hanno alcuni tratti a comune con i macrofagi, quali un ricco corredo lisosomiale; il loro tempo rinnovamento è breve, nell'ordine di poche settimane. Sia le cellule di Langerhans sia le cellule 20

21 dendritiche dermiche sono efficaci stimolanti delle risposte immunitarie; le cellule di Langerhans sembrano particolarmente efficaci per stimolare risposte a basse concentrazioni di antigeni (come si potrebbero trovare nelle fasi precoci delle infezioni virali e della carcinogenesi). Purtroppo, le cellule dendritiche possono anche rappresentare una via di ingresso e di trasferimento ai linfonodi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che può entrare in queste cellule usando come recettore sia il CD4, sia altre molecole di membrana espresse dalle cellule dendritiche. Le cellule dendritiche dermiche sembrano costituire una popolazione a sua volta eterogenea: alcune si caratterizzano per l'espressione di fattore XIII, altre per l'espressione dell'antigene CD34, tipico di elementi immaturi di questa e di altre linee cellulari. E ancora oscuro se esistano altre suddivisioni oltre a questa accennata, se vi siano e quali siano eventuali differenze funzionali tra le varie sottopopolazioni cellulari, e se l eterogeneità delle cellule dendritiche dermiche abbia corrispondenza tra quelle in altre sedi corporee. Il derma ospita anche macrofagi deputati a fagocitare sostanze estranee di vario genere, quali agenti viventi, polveri inerti (come i pigmenti da tatuaggio) e cellule e matrice extracellulare danneggiate da traumi, ustioni e altri insulti. I macrofagi derivano dai monociti, come le cellule dendritiche, e possono partecipare alla presentazione di antigeni durante risposte immunitarie secondarie. I mastociti sono cellule fornite di caratteristici granuli secretori, che contengono istamina, eparina e TNF-alfa. Queste cellule rispondono a numerosi stimoli, sia direttamente irritanti (come traumi, ustioni, sostanze urticanti vegetali e animali), sia immunomediati; in particolare, i mastociti possiedono recettori per un particolare tipo di anticorpi, le immunoglobuline E, che per questo tramite si fissano sulla membrana cellulare. Allorché un antigene si leghi alle immunoglobuline E fissate alla membrana dei mastociti, questi ultimi secernono rapidamente i loro granuli. Si verificano così reazioni locali a carico dei vasi e dell'innervazione, che concorrono alla reazione di allarme e di difesa dell'organismo. ltre alle molecole immagazzinate nei granuli citoplasmatici, i mastociti una volta stimolati secernono rapidamente anche derivati attivi dell'acido arachidonico (prostaglandine e leucotrieni) e derivati di altri lipidi di membrana (PAF), inoltre in un arco di tempo che va da una ventina di minuti ad alcuni giorni sintetizzano e secernono numerose citochine, capaci di influenzare il reclutamento, il differenziamento e la funzione sia di diversi tipi di leucociti sia di fibroblasti, stimolando così processi difensivi e riparativi di danni tissulari. Una 21