ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Viread 123 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita con film contiene 123 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 82 mg di lattosio (come monoidrato). Per l elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film di forma triangolare, di colore bianco, dal diametro di 8,5 mm, impresse da un lato con GSI e dall altro lato con INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Infezione da HIV-1 Viread 123 mg compresse rivestite con film è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 17 kg e meno di 22 kg, infetti da HIV-1, resistenti agli NRTI o nei quali i medicinali di prima linea esercitino effetti tossici. La scelta di utilizzare Viread per trattare pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento con antiretrovirali si deve basare sui risultati di test individuali di resistenza virale e/o sulle terapie pregresse. Infezione da epatite B Viread 123 mg compresse rivestite con film è indicato per il trattamento dell epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 17 kg e meno di 22 kg, con: malattia epatica compensata ed evidenza di malattia immunitaria attiva, cioè con replicazione virale attiva e livelli sierici di ALT persistentemente elevati, oppure evidenza istologica d infiammazione da moderata a grave e/o di fibrosi. Per quanto concerne la decisione di iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici, vedere i paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nella gestione dell infezione da HIV e/o nel trattamento dell epatite B cronica. Posologia HIV-1 ed epatite B cronica La dose raccomandata per il trattamento dell infezione da HIV-1 e dell epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso tra 17 kg e < 22 kg, che sono in 2

3 grado di deglutire le compresse rivestite con film, è di una compressa da 123 mg una volta al giorno, assunta per via orale con il cibo. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Viread 163 mg e 204 mg compresse rivestite con film per il trattamento dell infezione da HIV-1 e dell epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni e peso corporeo compreso, rispettivamente, tra 22 kg e < 28 kg e tra 28 kg e < 35 kg. Viread è disponibile anche sotto forma di granulato da 33 mg/g per il trattamento dell infezione da HIV-1 e dell epatite B cronica nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni, con peso corporeo < 17 kg o che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Viread 33 mg/g granulato. La decisione di trattare i pazienti pediatrici deve essere basata su un attenta considerazione delle necessità del singolo paziente e fare riferimento alle linee guida vigenti relative al trattamento dei pazienti pediatrici inclusi i dati istologici basali. Devono essere considerati attentamente i benefici della soppressione virologica a lungo termine con una terapia prolungata, rispetto ai rischi, tra cui la comparsa di un virus dell epatite B resistente e le incertezze relative all impatto, nel lungo periodo, in termini di tossicità ossea e renale (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT devono essere persistentemente elevati per almeno 6 mesi prima di trattare i pazienti pediatrici con malattia epatica compensata causata da epatite B cronica HBeAg positiva, e per almeno 12 mesi nel caso dei pazienti con malattia HBeAg negativa. Durata del trattamento nei pazienti pediatrici con epatite B cronica La durata ottimale del trattamento non è nota. L interruzione del trattamento può essere presa in considerazione nei seguenti casi: Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA, con rilevazione anti-hbe in due campioni consecutivi di siero ad almeno 3-6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). Dopo l interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell HBV DNA devono essere monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. L interruzione del trattamento può essere presa in considerazione anche dopo il raggiungimento di una stabile soppressione virologica (e.s., per almeno 3 anni) purché, dopo l interruzione del trattamento, i livelli sierici delle ALT e dell HBV DNA siano monitorati regolarmente per rilevare recidive virologiche tardive. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l appropriatezza per il paziente della terapia applicata. Dose dimenticata Se il paziente dimentica una dose di Viread entro 12 ore dall ora abituale di assunzione, deve assumere Viread al più presto, con il cibo, e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Viread per oltre 12 ore ed è quasi l ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente vomita entro 1 ora dall assunzione di Viread, deve assumere un altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l assunzione di Viread, non è necessario che assuma un altra dose. Popolazioni speciali Compromissione renale L uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). 3

4 Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Se la terapia con Viread 123 mg compresse rivestite con film viene interrotta in pazienti coinfetti con HIV e virus dell epatite B (HBV), tali pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell epatite (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l efficacia di tenofovir disoproxil nei bambini infetti da HIV-1 o con epatite B cronica sotto i 2 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di Viread 123 mg devono essere assunte una volta al giorno, per via orale, con il cibo. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo Avvertenze speciali e precauzioni d impiego In generale Il test degli anticorpi HIV dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti con infezione da HBV, prima d iniziare la terapia con tenofovir disoproxil (vedere sotto il paragrafo Co-infezione da HIV-1 ed epatite B). HIV-1 Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Epatite B I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che tenofovir disoproxil prevenga il rischio della trasmissione di HBV a terzi attraverso contatto sessuale o contaminazione con il sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni. Co-somministrazione con altri medicinali - Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. - Viread non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil. - La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata. La cosomministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un alta percentuale di fallimenti virologici nell ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell infezione da HIV-1. Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi Quando tenofovir disoproxil è stato somministrato a pazienti HIV in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regimi di trattamento da assumere una volta al 4

5 giorno, si sono osservate un alta percentuale di fallimenti virologici e l insorgenza precoce di resistenze. Effetti a livello renale e osseo nella popolazione adulta Effetti a livello renale Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Con l impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi d insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8). Compromissione renale La sicurezza renale con tenofovir è stata solo studiata a livelli molto limitati nei pazienti adulti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Effetti a livello osseo In uno studio clinico controllato condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pre-trattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) nell anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della BMD nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144 a settimana. Le diminuzioni della BMD nell anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96 a settimana. Tuttavia, non aumenta il rischio di fratture o l evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato. Per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi. Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Effetti a livello renale e osseo nella popolazione pediatrica Gli effetti a lungo termine della tossicità a livello osseo e renale non sono noti con certezza. Non è inoltre possibile accertare pienamente la reversibilità della tossicità a livello renale. Si raccomanda quindi un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente caso per caso il rapporto beneficio/rischio del trattamento, per decidere il monitoraggio appropriato durante il trattamento (compresa la decisione di sospendere il trattamento) e per considerare la necessità d integrazioni. Effetti a livello renale Nello studio clinico GS-US sono state segnalate reazioni avverse a livello renale coerenti con una tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici infetti da HIV-1 di età compresa tra 2 e <12 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Monitoraggio della funzione renale Si raccomanda di valutare la funzione renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) in tutti i pazienti prima d iniziare la terapia con tenofovir disoproxil e deve essere monitorata dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali. Nei pazienti a rischio di compromissione renale è necessario un controllo più frequente della funzione renale. Gestione della funzione renale Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico confermate < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che assume tenofovir disoproxil, la funzione renale deve essere rivalutata entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Se si sospettano o si rilevano anomalie renali si deve richiedere un consulto nefrologico per valutare la possibile interruzione del trattamento 5

6 con tenofovir disoproxil. L interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa. Co-somministrazione e rischio di tossicità a livello renale L uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato se il paziente è in trattamento o ha recentemente assunto medicinali nefrotossici (per esempio aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). Nel caso in cui l uso concomitante di tenofovir disoproxil ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, la funzione renale deve essere controllata settimanalmente. Dopo l inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio di disfunzioni renale. Se tenofovir disoproxil viene somministrato congiuntamente a un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzione renale. In pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil in associazione a un inibitore della proteasi boosterato con ritonavir o cobicistat è stato segnalato un rischio più elevato di compromissione renale. In questi pazienti è richiesto un controllo accurato della funzione renale (vedere paragrafo 4.5). In pazienti con fattori di rischio renali, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi boosterato deve essere valutata con attenzione. La valutazione clinica di tenofovir disoproxil non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali secreti mediante la stessa via renale, incluso il trasporto di proteine attraverso il trasportatore di anioni organici umani 1 e 3 (human organic anion transporter - hoat) o MRP 4 (per esempio cidofovir, un medicinale dalle conosciute proprietà nefrotossiche). Questi trasportatori renali di proteine possono essere responsabili della secrezione tubulare e, in parte, dell eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali che sono secreti mediante la stessa via renale, incluso i trasportatori delle proteine hoat 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere modificata nel caso siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia strettamente necessario, l uso concomitante di questi medicinali che vengono secreti attraverso la stessa via renale, non è raccomandato, ma qualora tale uso sia inevitabile, la funzione renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale L uso di tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Tenofovir disoproxil non deve essere iniziato nei pazienti pediatrici con compromissione renale e deve essere interrotto nei pazienti pediatrici che sviluppano compromissione renale durante la terapia con tenofovir disoproxil. Effetti a livello osseo Viread può causare riduzione della BMD. Gli effetti delle variazioni della BMD associate a tenofovir disoproxil sulle condizioni delle ossa a lungo termine e sul rischio di fratture future non sono ancora noti (vedere paragrafo 5.1). Se si rilevano o si sospettano anomalie delle ossa nei pazienti pediatrici, deve essere richiesto un consulto con un endocrinologo e/o un nefrologo. Malattia epatica Tenofovir e tenofovir disoproxil non sono metabolizzati dagli enzimi epatici. Uno studio farmacocinetico è stato condotto in pazienti adulti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione epatica. In questi pazienti non sono state osservate alterazioni farmacocinetiche significative (vedere paragrafo 5.2). Esacerbazioni dell epatite Riacutizzazione durante il trattamento: Esacerbazioni spontanee dell epatite B cronica sono relativamente comuni e sono caratterizzate da incrementi transitori delle ALT sieriche. Dopo l inizio 6

7 della terapia antivirale, in alcuni pazienti le ALT sieriche possono aumentare (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi di ALT sieriche generalmente non si accompagnano ad un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina o a scompenso epatico. I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico in seguito ad esacerbazione dell epatite e, pertanto, devono essere strettamente monitorati durante la terapia. Riacutizzazione dopo interruzione del trattamento: Esacerbazioni acute dell epatite sono state osservate anche in pazienti che hanno interrotto la terapia per l epatite B. Esacerbazioni post-trattamento sono usualmente associate all innalzamento di HBV DNA, e la maggior parte sembrano essere auto-limitanti. Comunque, sono state riportate severe esacerbazioni, compresi casi fatali. La funzione epatica deve essere monitorata ad intervalli ripetuti con follow up, sia clinici che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l interruzione della terapia per epatite B. Se appropriato, la ripresa della terapia è giustificabile. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o con cirrosi, l interruzione del trattamento non è raccomandata, in quanto l esacerbazione dell epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico. Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le riacutizzazioni epatiche sono particolarmente gravi, e talvolta fatali. Co-infezione da epatite C o D: Nei pazienti co-infetti con epatite da virus C o D, non sono disponibili dati sull efficacia di tenofovir. Co-infezione da HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti co-infetti HIV/HBV, a causa del rischio di sviluppo di resistenze all HIV, tenofovir disoproxil deve essere utilizzato solamente come parte di un appropriato regime antiretrovirale di associazione. Durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART), i pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l epatite cronica attiva, mostrano un aumento nella frequenza di anomalie della funzione epatica e devono essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, deve essere considerata l interruzione o la sospensione del trattamento. Ad ogni modo, occorre tenere conto che, durante la terapia con tenofovir, l aumento delle ALT può essere parte della clearance dell HBV (vedere sopra Esacerbazioni dell epatite). Uso con determinati agenti antivirali contro il virus dell epatite C La co-somministrazione di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, ha mostrato di aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir, specialmente se utilizzato in combinazione con un regime per l HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Nell ambito della cosomministrazione con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir ed un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil,. In particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale, devono essere considerati i potenziali rischi e i benefici associati alla somministrazione contemporanea di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi dell HIV potenziato (ad es., atazanavir o darunavir). I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil, somministrati insieme ad un inibitore della proteasi dell HIV potenziato, devono essere monitorati per reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l aumento di peso non esiste un evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'hiv. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. 7

8 Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati spesso transitori. Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l epatite autoimmune); tuttavia il tempo d insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l inizio del trattamento. Osteonecrosi Sebbene l eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Viread 123 mg compresse rivestite con film contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Sono stati effettuati studi d interazione solo negli adulti. Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di tenofovir, è basso il potenziale d interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450. Terapie concomitanti non raccomandate Viread non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil o tenofovir alafenamide. Viread non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil. Didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1). 8

9 Medicinali escreti per via renale Dal momento che tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la co-somministrazione di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva per mezzo del trasportatore delle proteine hoat 1, hoat 3 o MRP 4 (es. cidofovir) può incrementare le concentrazioni sieriche di tenofovir e/o di altri medicinali co-somministrati. L uso di tenofovir disoproxil deve essere evitato con l uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Alcuni esempi includono, ma non si limitano a: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4). Dato che tacrolimus può avere effetti sulla funzione renale, si raccomanda uno stretto controllo quando viene somministrato con tenofovir disoproxil. Altre interazioni Le interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali sono riportate nella Tabella 1 sotto riportata (l aumento è indicato come, la diminuzione come, nessuna variazione come, due volte al giorno come b.i.d., una volta al giorno come q.d. ). Tabella 1: Interazioni tra tenofovir disoproxil e altri medicinali Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) ANTI-INFETTIVI Antiretrovirali Inibitori delle proteasi Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) NRTI Didanosina Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin Atazanavir: AUC: 25% C max: 28% C min: 26% Tenofovir: AUC: 37% C max: 34% C min: 29% Lopinavir/ritonavir: Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: 32% C min: 51% Darunavir: Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: 22% C min: 37% La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina. Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La co- Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil Non è raccomandato l aggiustamento della dose. L aumento dell esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato l aggiustamento della dose. L aumento dell esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato l aggiustamento della dose. L aumento dell esposizione a tenofovir può potenziare gli eventi avversi associati, incluse patologie renali. La funzione renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil e didanosina (vedere paragrafo 4.4). 9

10 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Adefovir dipivoxil Agenti antivirali del virus dell epatite C(HCV) Ledipasvir/Sofosbuvir Ledipasvir: (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: 96% Atazanavir/Ritonavir C max: 68% (300 mg q.d./100 mg q.d.) + C min: 118% Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 Sofosbuvir: Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil è stata associata ad un alta percentuale di fallimenti virologici nell ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell infezione da HIV. GS : C min: 42% Atazanavir: C min: 63% Ritonavir: C min: 45% Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil Tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4). L aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) 1 Emtricitabina: Tenofovir: C max: 47% C min: 47% Ledipasvir: Sofosbuvir: L aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può aumentare 10

11 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirine/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC: 27% C max: 37% GS : Darunavir: Ritonavir: C min: 48% Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 50% C max: 64% C min: 59% Ledipasvir: AUC: 34% C max: 34% C min: 34% Sofosbuvir: GS : Efavirenz: Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 98% C max: 79% C min: 163% Ledipasvir: AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente, se non sono disponibili altre alternative (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con 11

12 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di Sofosbuvir: GS : Emtricitabina: Rilpivirine: Tenofovir: AUC: 40% C min: 91% Sofosbuvir: GS Ledipasvir: Dolutegravir Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 65% C max: 61% C min: 115% Sofosbuvir: GS : C min: 42% AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). L aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è 12

13 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di Velpatasvir: AUC: 142% C max: 55% C min: 301% Atazanavir: C min: 39% Ritonavir: C min: 29% Emtricitabina: Tenofovir: C max: 55% C min: 39% Sofosbuvir: AUC: 28% C max: 38% GS : Velpatasvir: C max: 24% Darunavir: Ritonavir: Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 39% C max: 55% C min: 52% Sofosbuvir: AUC: 29% C max: 41% AUC, Cmax, Cmin 13 Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). L aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). L aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di

14 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin GS : Velpatasvir: C max: 30% C min: 63% Lopinavir: Ritonavir: Emtricitabina: Tenofovir: C max: 42% Sofosbuvir: GS : Velpatasvir: Raltegravir: C min: 21% Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 40% C max: 46% C min: 70% Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). 14

15 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di Sofosbuvir: C max: 38% GS : Velpatasvir: AUC: 53% C max: 47% C min: 57% Efavirenz: Emtricitabina: Tenofovir: AUC: 81% C max: 77% C min: 121% Sofosbuvir: GS : Velpatasvir: Emtricitabina: Rilpivirina: Tenofovir: AUC: 40% C max: 44% C min: 84% AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil Si prevede che la cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz diminuisca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir. La cosomministrazione di sofosbuvir/velpatasvir con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. L aumentata esposizione a tenofovir potrebbe potenziare le reazioni avverse associate con tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. La funzionalità renale deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.4). 15

16 Medicinale per categoria terapeutica (dose in mg) Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.) 3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di Sofosbuvir: C max: 30% C min: N/A GS : C max: C min: N/A Velpatasvir: Voxilaprevir: AUC: 143% C max: 72% C min: 300% Darunavir: C min: 34% Ritonavir: AUC: 45% C max: 60% Emtricitabine: Tenofovir: AUC: 39% C max: 48% C min: 47% Sofosbuvir: C max: 19% GS : C max: 23% Efavirenz: Emtricitabina: Tenofovir: C max: 25% AUC, Cmax, Cmin Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con 245 mg di tenofovir disoproxil L aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, derivante dalla co-somministrazione di tenofovir disoproxil, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir, può aumentare le reazioni avverse legate al tenofovir disoproxil, incluse le patologie renali. Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil quando viene utilizzato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat). L associazione deve essere usata con cautela con un monitoraggio renale frequente (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario alcun aggiustamento della dose. 16

17 1 Dati generati da somministrazione simultanea con ledipasvir/sofosbuvir. Una somministrazione separata (a 12 ore di distanza) ha fornito risultati simili. 2 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir. 3 Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione prevista a voxilaprevir nei pazienti con infezione da HCV. Studi condotti con altri medicinali Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (boosterato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o il contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estradiolo. Tenofovir disoproxil deve essere assunto col cibo poiché quest ultimo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (vedere paragrafo 5.2). 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Un elevato numero di dati in donne in gravidanza (oltre gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L uso di tenofovir disoproxil durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. Allattamento È stato dimostrato che tenofovir è escreto nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di tenofovir su neonati/lattanti. Pertanto Viread non deve essere usato durante l allattamento. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato. Fertilità I dati clinici relativi all effetto di tenofovir disoproxil sulla fertilità sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tenofovir disoproxil sulla fertilità. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che l insorgenza di capogiri è stata osservata durante il trattamento con tenofovir disoproxil. 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza HIV-1 ed epatite B: Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil, sono stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale ed eventi non comuni di tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta inducono alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Viread (vedere paragrafo 4.4). HIV-1: Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto a reazioni avverse in seguito al trattamento con tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere gastrointestinale lievi o moderati. Approssimativamente l 1% circa dei pazienti adulti trattati con tenofovir disoproxil ha sospeso il trattamento a causa di effetti gastrointestinali. 17

18 La co-somministrazione di Viread e didanosina non è raccomandata in quanto può comportare l aumento del rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali (vedere paragrafo 4.4). Epatite B: Approssimativamente un quarto dei pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil può manifestare reazioni avverse, la maggior parte delle quali di lieve entità. Negli studi clinici con pazienti infetti da HBV, la reazione avversa che si è manifestata con maggior frequenza è stata la nausea (5,4%). Esacerbazioni acute dell epatite sono state osservate sia in pazienti in trattamento, sia in pazienti che hanno interrotto la terapia per l epatite B (vedere paragrafo 4.4). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse per tenofovir disoproxil si basa sui dati di sicurezza da studi clinici e dall esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2. Studi clinici sull HIV-1: La valutazione delle reazioni avverse da studi clinici relativi a HIV-1 si basa sull esperienza di due studi in cui 653 pazienti adulti, con precedente esperienza di trattamenti, sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri medicinali antiretrovirali per 24 settimane, ed anche di uno studio comparativo in doppio cieco controllato in cui 600 pazienti adulti non esposti in precedenza sono stati trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (n = 299) o stavudina (n = 301) in combinazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane. Studi clinici sull epatite B: Da dati di studi clinici sull HBV, la valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente sull esperienza di due studi comparativi controllati, in doppio cieco, su 641 pazienti adulti con epatite B cronica e malattia epatica compensata, trattati con tenofovir disoproxil 245 mg al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane. Le reazioni avverse osservate durante il trattamento prolungato di 384 settimane sono state coerenti con il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil. Dopo le prime 4 settimane di trattamento e dopo un declino iniziale di circa -4,9 ml/min (utilizzando l equazione di Cockcroft-Gault) o -3,9 ml/min/1,73 m² (utilizzando l equazione di modifica della dieta nelle patologie renali [modification of diet in renal disease, MDRD]), la velocità di declino annuale, post basale, della funzione renale, osservata nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil era pari a -1,41 ml/min per anno (utilizzando l equazione di Cockcroft-Gault) e a -0,74 ml/min/1,73 m² per anno (utilizzando l equazione MDRD). Pazienti con malattia epatica scompensata: Nei pazienti con malattia epatica scompensata, è stato valutato il profilo di sicurezza di tenofovir disoproxil in uno studio controllato in doppio cieco (GS-US ), in cui i pazienti adulti sono stati trattati per 48 settimane con tenofovir disoproxil (n = 45) o emtricitabina più tenofovir disoproxil (n = 45) o entecavir (n = 22). Nelle 48 settimane, nel braccio di trattamento con tenofovir disoproxil, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso; nel 9% dei pazienti si è verificato un incremento confermato della creatinina sierica 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl; non vi sono state differenze statisticamente significative tra i bracci di trattamento in associazione con tenofovir e il braccio entecavir. Dopo 168 settimane, il 16% (7/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 4% (2/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 14% (3/22) del gruppo entecavir, ha manifestato il fallimento relativo alla tollerabilità. Il tredici per cento (6/45) del gruppo tenofovir disoproxil, il 13% (6/45) del gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e il 9% (2/22) del gruppo entecavir, ha manifestato un incremento confermato di creatinina sierica 0,5 mg/dl o un valore confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl. Alla 168 a settimana, in questa popolazione di pazienti con malattia epatica scompensata, la percentuale di decesso è stata del 13% (6/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, dell 11% (5/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 14% (3/22) nel gruppo entecavir. La percentuale di carcinoma epatocellulare è stata del 18% (8/45) nel gruppo tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) nel gruppo emtricitabina più tenofovir disoproxil e del 9% (2/22) nel gruppo entecavir. 18

19 I soggetti con un punteggio CPT alto al basale sono risultati essere maggiormente a rischio di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con epatite B cronica resistente alla lamivudina: In uno studio randomizzato, in doppio cieco (GS-US ), in cui 280 pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil (n = 139) per 240 settimane, non sono state identificate reazioni avverse nuove a tenofovir disoproxil. Le reazioni avverse che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento sono elencate di seguito, divise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100) o raro ( 1/10.000, < 1/1.000). Tabella 2: Tabella di sintesi delle reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil sulla base degli studi clinici e dell esperienza post-marketing Frequenza Tenofovir disoproxil Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto comune: ipofosfatemia 1 Non comune: ipokaliemia 1 Raro: acidosi lattica Patologie del sistema nervoso: Molto comune: capogiro Patologie gastrointestinali: Molto comune: diarrea, vomito, nausea Comune: flatulenza Non comune: pancreatite Patologie epatobiliari: Comune: aumento delle transaminasi Raro: steatosi epatica, epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comune: eruzione cutanea Raro: angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Non comune: rabdomiolisi 1, debolezza muscolare 1 Raro: osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture) 1, 2, miopatia 1 Patologie renali e urinarie: Non comune: aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) Raro: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta) 2, diabete insipido nefrogenico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia 1 Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil. 2 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati controllati o i programmi di accesso allargato con tenofovir disoproxil. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a tenofovir disoproxil negli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7319). 19

20 Descrizione di reazioni avverse selezionate HIV-1 ed epatite B: Compromissione renale Poiché Viread può causare un danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza). La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil. Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzione renale sia incompleto malgrado l interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4). HIV-1: Interazioni con didanosina La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell esposizione sistemica a didanosina e può comportare l aumento del rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente, sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l epatite autoimmune); tuttavia il tempo d insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Epatite B: Esacerbazioni dell epatite durante il trattamento Negli studi con pazienti mai esposti ai nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma, ULN e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil. L aumento delle ALT aveva una mediana del tempo di insorgenza di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione 2 log 10 copie/ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l incremento delle ALT. Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazioni dell epatite dopo interruzione del trattamento Nei pazienti con infezione da HBV, dopo interruzione della terapia HBV, sono comparse evidenze cliniche e di laboratorio relative ad esacerbazioni dell epatite (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica HIV-1 La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (studi GS-US e GS-US ) condotti su 184 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 e < 18 anni) infetti da HIV-1, trattati con tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/comparatore attivo (n = 91) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil sono state analoghe a quelle osservate negli 20