Presentazione dei dati

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1 Presentazione dei dati Per ogni principio attivo, per il quale è stato possibile reperire informazioni riguardanti il passaggio nel latte materno, è stata creata una scheda monografica con informazioni essenziali, strutturate in paragrafi per facilitarne la consultazione. Le schede sono riportate in ordine alfabetico per ciascun gruppo terapeutico, e per ciascun principio attivo sono elencate le: Indicazioni cliniche per la prescrizione. Informazioni relative alla sicurezza d uso del farmaco durante la gravidanza: rischio di malformazioni, alterazioni dello sviluppo fetale, effetti avversi alla nascita, sintomi da astinenza nel neonato associati all uso della sostanza nelle settimane precedenti il parto. Indicazioni sulla compatibilità della sostanza con l allattamento al seno: dati di farmacocinetica: sono indicati l intervallo minimo-massimo del rapporto latte/plasma e della dose relativa assunta dal lattante; incidenza di effetti avversi: è riportato il numero di lattanti che ha manifestato effetti avversi in rapporto al numero di lattanti che è stato monitorato. Nel testo sono descritti gli effetti avversi segnalati. Nel caso in cui non siano state reperite segnalazioni nella letteratura scientifica è indicata la dicitura Non segnalati ; 40

2 Materiali e metodi grado di compatibilità: è fornita una valutazione complessiva basata sulle informazioni disponibili sulla compatibilità del farmaco con l allattamento al seno. Le informazioni sulla farmacocinetica del passaggio nel latte sono riassunte in una tabella strutturata in ordine crescente di dosaggio e, a parità di dosaggio, in ordine decrescente di numero di pazienti coinvolte nello studio. Dose Numero Giorno di Rapporto % Ref. (mg/die) pazienti terapia alla latte/plasma dose materna determinazione DOSE La dose del trattamento è espressa in milligrammi/die. Quando nello studio il dosaggio era indicato in mg/kg/die, il valore è stato moltiplicato per un peso standard della donna adulta di 60 kg. Se il dosaggio era indicato in moli il valore è stato trasformato in milligrammi (grammi = moli x PM). Quando gli studi coinvolgevano più pazienti a diversi dosaggi terapeutici, in tabella è riportato l intervallo fra il dosaggio minimo e quello massimo. Quando lo schema terapeutico prevedeva somministrazioni multiple durante la giornata, insieme al dosaggio è stata riportata la frequenza come dose X frequenza (per esempio, 100 mg tre volte al giorno = 100 X 3). NUMERO DI PAZIENTI Indica il numero delle pazienti per cui è stata determinata la concentrazione del farmaco nel latte. Il numero delle pazienti non è indicato quando i dati si riferiscono alla/e stessa/e paziente/i della riga precedente. 41

3 GIORNO DI TERAPIA ALLA DETERMINAZIONE Il giorno di terapia in cui è stato effettuato il dosaggio nel latte materno è una variabile particolarmente importante. Per ogni farmaco, infatti, è necessario un certo intervallo di tempo prima che si instauri un equilibrio fra la concentrazione plasmatica e la dose di farmaco eliminata dall organismo nell unità di tempo. Il tempo necessario al raggiungimento di questo equilibrio dipende dall emivita della sostanza ma, per la maggior parte dei farmaci, una settimana è sufficiente. Le determinazioni effettuate al raggiungimento dello stato di equilibrio non risentono delle fluttuazioni della concentrazione che si determinano all inizio di una terapia e sono, perciò, più attendibili. Per tale ragione il giorno della determinazione è espresso numericamente in tabella solo quando il dosaggio era stato effettuato nella prima settimana dall inizio del trattamento o in caso di assunzioni occasionali. Nel caso di determinazioni effettuate oltre una settimana dall inizio della somministrazione del farmaco la terapia è stata considerata cronica ed è stata inserita in tabella questa dicitura. Se nello studio venivano effettuati più dosaggi in momenti diversi in tabella sono indicati i singoli giorni separati dalla virgola (per esempio, determinazione il terzo e il quindicesimo giorno dall inizio della terapia: 3, 15). Se, invece, le concentrazioni del farmaco nel latte venivano misurate a intervalli regolari è stato indicato l arco di tempo entro il quale tali misurazioni erano state effettuate (per esempio, determinazioni il terzo, sesto, nono, dodicesimo, quindicesimo giorno = 3-15). RAPPORTO LATTE/PLASMA Il rapporto fra la concentrazione del farmaco nel latte e la concentrazione nel plasma materno definisce l entità del pas- 42

4 Materiali e metodi saggio del farmaco dal sistema circolatorio della madre al latte ed è una delle stime più comunemente utilizzate per valutare la tendenza del farmaco a concentrarsi nel latte materno: concentrazione nel latte C l = concentrazione nel plasma C p Se il rapporto latte/plasma è >1 significa che il farmaco tende ad accumularsi nel latte. Nonostante questo parametro non tenga conto di variabili importanti (capacità di assorbimento e di clearance del farmaco da parte dell organismo del neonato), rimane a tutt oggi il più utilizzato. In tabella è riportato l intervallo fra il valore minimo del rapporto latte/plasma e quello massimo (per esempio, 0,5-1). Il valore riportato in tabella è singolo quando lo studio indicava solo la media delle concentrazioni del farmaco nel latte e nel plasma, oppure quando si riferiva a un unica determinazione del farmaco. Per tutti i valori del rapporto inferiori a 0,1 è stato indicato <0,1. Nel caso di studi che coinvolgevano più di una donna, i limiti minimo-massimo del rapporto latte/plasma non si riferiscono alle singole pazienti, ma ai valori estremi del rapporto osservati in tutto il campione. In questo caso, inoltre, se le pazienti assumevano il farmaco a dosi differenti, i limiti minimo-massimo del rapporto latte/plasma non hanno una corrispondenza diretta con i limiti minimomassimo del dosaggio. I valori in parentesi si riferiscono al rapporto latte/plasma del metabolita attivo. Nel caso di sostanze che hanno più di un metabolita attivo l ordine dei valori indicati fra parentesi corrisponde all ordine con cui i metaboliti attivi sono elencati nella scheda. 43

5 DOSE ASSUNTA DAL LATTANTE La quantità di farmaco che il lattante introduce attraverso il latte materno può essere espressa in diversi modi. La dose assoluta: è la quantità di farmaco che il lattante assume in 1 giorno attraverso il latte materno. Si ottiene moltiplicando la concentrazione di farmaco nel latte (C l ) per la quantità di latte assunto dal neonato durante il giorno, aggiustata per il peso corporeo (dose farmaco in mg X 150 ml/kg/die). La Dose Relativa Materna: è un rapporto (percentuale) tra la dose assoluta assunta dal neonato e la dose pro kg assunta dalla madre. La formula utilizzata per il calcolo assume come peso standard una donna adulta di 60 kg e considera che un neonato consumi in media 150 ml/kg di latte al giorno. La formula differisce a seconda che il regime terapeutico preveda una singola somministrazione o somministrazioni ripetute. SOMMINISTRAZIONE SINGOLA Alcuni studi si basano su una somministrazione singola di farmaco alla madre, a cui fa seguito la determinazione delle concentrazioni ematiche e nel latte. In questi casi si preferisce utilizzare nel calcolo la concentrazione massima di sostanza determinata nel latte materno. Si considera, infatti, che il farmaco sia presente in quantità significativa nel latte in una sola delle poppate della giornata. Assumendo che il lattante consumi durante una poppata 30 ml/kg di latte (150 ml/kg durante 5 poppate/die) e che la concentrazione del farmaco nel latte sia di 14 ng/ml, la dose relativa dopo somministrazione alla madre di 10 mg di farmaco è: 44

6 Materiali e metodi Dose assoluta (mg/kg) Dose materna (mg/kg) 14 ng/ml 30 ml/kg 10 mg 60 kg 0,014 mg/ml 0,03 l/kg 0,3% 0,167 mg/kg SOMMINISTRAZIONE MULTIPLA La maggior parte degli studi sull uso di psicofarmaci prevede regimi di trattamento cronici con somministrazioni multiple. In questi casi si assume che al momento del dosaggio il farmaco abbia raggiunto nella donna lo stato di equilibrio, cioè quello stato in cui la concentrazione plasmatica rimane costante nel tempo. Assumendo che il lattante consumi 150 ml/kg/die di latte e che la concentrazione del farmaco nel latte sia di 67 ng/ml, la dose relativa dopo somministrazione alla madre di 20 mg di farmaco è: Dose assoluta (mg/kg) Dose materna (mg/kg) 67 ng/ml 150 ml/kg 20 mg 60 kg 0,067 mg/ml 0,15 l/kg 0,33 mg/kg 3% Anche in questo caso, quando possibile, la percentuale di farmaco assunta dal neonato rispetto alla dose materna è stata indicata in tabella come intervallo fra i valori minimo e massimo calcolati (per esempio, 0,5-1%). Il valore mostrato in tabella è singolo quando i dati dello studio si riferivano alla media delle concentrazioni del farmaco nel latte oppure a un unica determinazione del farmaco nel 45

7 latte. Quando il valore percentuale era inferiore a 0,1 è stato indicato in tabella <0,1. In caso di sali o esteri, il calcolo della dose relativa è stato corretto per un fattore pari al rapporto fra il peso molecolare della sostanza somministrata e quello della sostanza determinata nel latte. Quando lo studio riportava anche la concentrazione nel latte del/dei metabolita/i attivo/i, questa è stata sommata nell equazione al valore della concentrazione del principio attivo. È norma generale assumere che un farmaco che passa nel latte in una percentuale <10% della dose relativa è da considerarsi sicuro per il lattante. È possibile anche calcolare la Dose Relativa Pediatrica come rapporto fra la Dose Assoluta e la dose di farmaco che si somministrerebbe al lattante se fosse trattato con quel farmaco: C l 0,15 l/kg Dose pediatrica Considerando che i principi attivi di cui si tratta in questa pubblicazione sono raramente utilizzati nei bambini, si è scelto di utilizzare nella tabella la Dose Relativa Materna. REFERENZE L ultimo paragrafo della scheda elenca le referenze originali a cui si è attinto. L ultima sezione riporta le specialità medicinali attualmente disponibili sul mercato italiano, come da ultimo aggiornamento dell Informatore Farmaceutico (66ª ed., 2006). Nell ordine sono stati inseriti prima i farmaci generici e quindi le specialità medicinali. 46