LEZIONI DI STATISTICA MEDICA

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1 LEZIONI DI STATISTICA MEDICA Lezione n.12 - Test statistico Sezione di Epidemiologia & Statistica Medica Università degli Studi di Verona IPOTESI SCIENTIFICA Affermazione che si può sottoporre a verifica ovvero che si può tentare di falsificare. Con una procedura che comporta delle misurazioni si può cercare di dimostrare che l ipotesi non è vera. Un ipotesi scientifica viene ritenuta vera finché non si dimostra il contrario. IPOTESI STATISTICA Affermazione su una determinata caratteristica (valore di uno o più parametri, forma della distribuzione, modello probabilistico) di una o più popolazioni, che si cerca di supportare o di rifiutare sulla base delle informazioni campionarie. 1

2 TEST D IPOTESI una delle tecniche inferenziali più utilizzate in medicina utile in situazioni nelle quali si è interessati a prendere decisioni tra due o più alternative possibili sulla base delle osservazioni campionarie esempi: - valutare l efficacia di un nuovo farmaco rispetto ad un farmaco standard - valutare se il trattamento chirurgico di un particolare tumore in una data fase allunga la vita dei pazienti rispetto al trattamento chemioterapico - valutare se l esposizione ad una determinata sostanza chimica è responsabile di un eccesso di tumori In tali situazioni, la valutazione dell alternativa migliore è finalizzata a decidere quale intervento operare sulla realtà (scelta del farmaco, tipo di terapia, tipo di intervento preventivo). Esempio: Confronto della media tra due popolazioni Cockburn et al (1980) riportano una ricerca clinica per la prevenzione dell ipocalcemia infantile, nella quale donne in gravidanza che ricevevano un supplemento di vitamina D venivano messe a confronto con donne non trattate. Calcemia del bambino misurata 6 giorni dopo la nascita: Numero di pazienti Media (mg /100 ml) DS (mg /100 ml) Vitamina D (D 1 ) Controllo (D 0 ) La differenza osservata è dovuta al caso oppure alla vitamina D? 2

3 Test per il confronto della media tra due popolazioni (campioni indipendenti) TEST Z e TEST T DI STUDENT GRUPPO NON ESPOSTO (D 0 ): x 01, x 02,, x 0n0 n 0 determinazioni indipendenti della v.c. X 0 Norm(µ 0, σ 0 ) GRUPPO ESPOSTO (D 1 ): x 11, x 12,, x 1n1 n 1 determinazioni indipendenti della v.c. X 1 Norm(µ 1, σ 1 ) I STEP: definire il sistema di ipotesi da verificare H 1 : µ 0 µ 1 H 0 : µ 0 = µ 1 (ipotesi nulla) H 1 :... (ipotesi alternativa) µ 1 µ 0 µ 1 H 1 : µ 0 > µ 1 H 1 : µ 0 < µ 1 µ 1 µ 0 µ 0 µ 1 3

4 H 0 : µ 0 = µ 1 H 1 : µ 0 µ 1 (ipotesi nulla) (ipotesi alternativa) L ipotesi nulla (H 0 ) è l ipotesi che spiega la differenza osservata tra le medie come dovute al caso variazioni casuali L ipotesi alternativa (H 1 ) è l ipotesi che spiega la differenza osservata tra le medie come dovuta alla variabile in studio (trattamento, fattori di rischio, ) variazioni sistematiche II STEP: calcolare la statistica test H 0 : µ 0 = µ 1 H 1 : µ 0 µ 1 (ipotesi nulla) (ipotesi alternativa) differenza tra le medie = stima dell effetto X1 X0 ES[X X 1 0 ] errore standard della differenza = misura della precisione della stima 4

5 X 1 - X 0 Z = σ 1/n1 + 1/n 0 X 1 - X 0 Z = σ12 /n 1 +σ 02 /n 0 σ 1 = σ 0 = σ nota σ 1 σ 0 note Se è vera l ipotesi nulla (H 0 ): Z N(0,1) µ = 0 σ = Z X 1 - X 0 T = Sp 1/n 1 + 1/n 0 σ 1 = σ 0 = σ ignota X 1 - X 0 T = S12 /n 1 + S 02 /n 0 σ 1 σ 0 ignote problema di Behrens-Fisher Se è vera l ipotesi nulla (H 0 ): T t n1 +n 0-2 Distribuzione T di Student gdl = (distr. normale) densità di probabilità gdl = 10 gdl = 5 gdl = 1 gdl = n 1 + n T n1 +n 0-2 5

6 X 1 - X 0 T = Sp 1/n 1 + 1/n 0 σ 1 = σ 0 = σ ignota STIMA (n 1-1) s 12 + (n 0-1) s 0 2 Σ (x 1i - x 1 ) 2 + Σ (x 0i - x 0 ) 2 s p = = (n 1-1) + (n 0-1) n 1 + n 0-2 deviazione standard pooled Esempio (calcemia): Numero di pazienti Media DS Vitamina D (D 1 ) Controllo (D 0 ) H 0 : µ 0 = µ 1 H 1 : µ 0 µ 1 I STEP (n 1-1) s 12 + (n 0-1) s * * s p = = = 1.27 (n 1-1) + (n 0-1) 625 6

7 Esempio (calcemia): Numero di pazienti Media DS Vitamina D (D 1 ) Controllo (D 0 ) H 0 : µ 0 = µ 1 H 1 : µ 0 µ 1 II STEP x 1 - x t oss = = = 3.33 s p 1/n 1 + 1/n / /394 III STEP: definire la regione di rifiuto dell ipotesi nulla (H 0 ) suddividere lo spazio campionario della STATISTICA TEST in due parti: regione che individua i valori della statistica test tale che H 0 viene rifiutata REGIONE DI RIFIUTO DI H 0 regione che individua i valori della statistica test tale che H o non viene rifiutata REGIONE DI NON RIFIUTO DI H 0 IV STEP: formulazione della decisione riguardante l ipotesi nulla (H 0 ) se il valore della statistica test cade nella regione di rifiuto di H 0 si rifiuta H 0 se il valore della statistica cade nella regione di non rifiuto di H 0 non si rifiuta H 0 7

8 H 0 : µ 1 = µ 0 H 1 : µ 1 µ 0 si fissa il livello di significatività α si individua la soglia critica t α/2 tale che: Pr(T n1 +n 0-2 < -t α/2 T n1 +n 0-2 > t α/2 H 0 è vera) = α -t α/2 t α/2 α/2 α/2 = T n1 +n 0-2 REGIONE DI NON RIFIUTO DI H 0 REGIONE DI RIFIUTO DI H 0 Soglia critica t della distribuzione t di Student gdl t gdl t gdl t gdl t , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,984 se gdl >100 distribuzione approssimativamente normale 8

9 Esempio (calcemia): -t t III STEP t oss IV STEP T 625 Z REGIONE DI NON RIFIUTO DI H 0 REGIONE DI RIFIUTO DI H 0 si rifiuta l ipotesi nulla (H 0 ) la differenza osservata sembra essere dovuta alla vitamina D Test d ipotesi ed errori della logica decisionale Quando una decisione è presa sulla base del risultato di un test di ipotesi, si possono commettere due tipi di errore: ERRORE DI I TIPO (α): rifiutare l ipotesi nulla H 0 quando è vera ERRORE DI II TIPO (β): non rifiutare l ipotesi nulla H 0 quando è falsa vero stato di natura H 0 vera H 0 non vera decisione sulla base del test non rifiuto H 0 rifiuto H 0 decisione corretta (1 - α) errore di I tipo ( α) errore di II tipo ( β) decisione corretta (1 - β = potenza) 9

10 H 0 : µ 1 = µ 0 H 1 : µ 1 > µ 0 α = 0.05 H 0 è vera T n1 +n 0-2 β H 0 non è vera T n1 +n 0-2 REGIONE DI NON RIFIUTO DI H 0 REGIONE DI RIFIUTO DI H 0 Potenza di un test d ipotesi La potenza di un test è la probabilità di rifiutare H 0 quando essa è falsa (1-β). In altre parole, la Potenza di un test è la sua capacità di cogliere delle differenze, quando queste differenze esistono H 0 : µ 1 = µ 0 H 1 : µ 1 > µ 0 α = β (2) 1 - β (3) H 0 non è vera T n1 +n 0-2 REGIONE DI NON RIFIUTO DI H 0 REGIONE DI RIFIUTO DI H 0 10

11 La funzione POTENZA assume valori tanto maggiori quanto più il parametro specificato dall ipotesi alternativa è lontano da quello specificato dall ipotesi nulla µ 0 µ 0 +ES µ 0 +2ES La potenza è funzione : A. della dimensione della regione critica (α e β sono antagonisti) B. della numerosità del campione Soglia critica Soglia critica H 0 H 1 H 0 H 1 β α β α 11

12 La POTENZA di un test dipende: 1) dalla numerosità del campione 2) dalla variabilità del fenomeno in studio 3) dalla differenza minima che si vuole mettere in evidenza 4) dal livello di significatività adottato. Il modo principale per raggiungere un adeguata potenza è pianificare un adeguata numerosità campionaria nel protocollo dello studio. TEST DI SIGNIFICATIVITA STATISTICA Il risultato inferenziale del test viene rappresentato tramite una misura continua del livello di consistenza dei dati con l ipotesi nulla, ovvero di quanto sono plausibili i dati sotto H 0 P-VALUE = livello di significatività osservato ipotesi alternativa bilaterale H 0 : µ 0 = µ 1 H 1 : µ 0 µ T n1 +n t oss t oss p-value = 2 * Pr(T n1 +n 0-2 t oss H 0 è vera) 12

13 Esempio (calcemia): Numero di pazienti Media DS Vitamina D (D 1 ) Controllo (D 0 ) H 0 : µ 0 = µ 1 H 1 : µ 0 µ 1 x 1 - x 0 t oss = = 3.33 s p 1/n 1 + 1/n 0 p-value = 2 * Pr(T 625 Z 3.33 H 0 è vera) = 2 * = i dati non supportano l ipotesi nulla (H 0 ) la differenza osservata sembra essere dovuta alla vitamina D Test di significatività statistica e test d ipotesi Il p-value è una probabilità (valore tra 0 e 1) = livello di significatività osservato p-value piccolo scarso livello di compatibilità dei dati con H 0 p-value elevato grande livello di compatibilità dei dati con H 0 Il livello di significatività α (i.e. errore di I tipo) e l errore di II tipo ( β) derivano dall uso del test come criterio di decisione non riguardano il test di significatività statistica ma solo il test d ipotesi Se si utilizza un cut-off prefissato per il livello di significatività α (usualmente 0.05) si effettua un test d ipotesi e non di significatività statistica p-value < α risultato significativo e si rifiuta H 0 p-value α risultato non significativo e non si rifiuta H 0 13

14 Esempio (calcemia): Numero di pazienti Media DS Vitamina D (D 1 ) Controllo (D 0 ) p-value = < 0.05 t oss si trova nella regione di rifiuto di H 0 la differenza osservata è statisticamente significativa rifiuto l ipotesi nulla (H 0 ) (la differenza osservata sembra essere dovuta alla vitamina D) Esercizio: E stato condotto uno studio per valutare l effetto del fumo materno in gravidanza sulla densità ossea dei neonati. Il contenuto medio di minerali in 77 neonati da madri fumatrici era di g/cm 3 (d.s. = g/cm 3 ). In un campione di 161 neonati da madri non fumatrici, il contenuto medio era di g/cm 3 (d.s. = g/cm 3 ). Stabilite se c è una differenza statisticamente significativa tra i due campioni, assumendo che il contenuto di minerali ha distribuzione normale. 14

15 Esercizio (soluzione): Definire il sistema d ipotesi: H 0 : µ 1 = µ 0 H 1 : µ 1 µ 0 Calcolare la statistica test: (n 1-1) s 12 + (n 0-1) s * * s p = = = (n 1-1) + (n 0-1) 236 x 1 - x t oss = = = 0.86 s p 1/n 1 + 1/n /77 + 1/161 Esercizio (soluzione): Definire la regione di rifiuto e formulare la decisione (test d ipotesi): t oss NON si rifiuta l ipotesi nulla (H 0 ) la differenza osservata sembra essere dovuta al caso IN ALTERNATIVA - Calcolare il p-value (test di significatività statistica): p-value = 2 * Pr(T 236 Z 0.87 H 0 è vera) =

16 RELAZIONE TRA INTERVALLO DI CONFIDENZA E TEST STATISTICO Esempio (continua): Numero di pazienti Media DS Vitamina D (D 1 ) Controllo (D 0 ) IC95% (µ 0 ) = x 0 ± 1.96 s 0 / n 0 = 9.01 ± 1.96 * 1.33/ 394 IC95% (µ 1 ) = x 1 ± 1.96 s 1 / n 1 = 9.36 ± 1.96 * 1.15/ 233 Esempio (calcemia): controllo (n = 394) vitamina D (n = 233) p-value media [IC95%] 9.01 [8.88, 9.14] 9.36 [9.21, 9.51] (<0.05) IC95%(µ 0 ) IC95%(µ 1 ) mg/100 ml gli intervalli di confidenza non sono sovrapposti la differenza osservata è statisticamente significativa 16

17 SIGNIFICATIVITÀ STATISTICA vs RILEVANZA CLINICA Aumento clinicamente rilevante Assenza di effetto (µ 1 µ 0 =0) Esempio (calcemia): differenza delle medie [IC95%] 0.35 [0.14, 0.56] mg/100 ml IC95%(µ 1 µ 0 ) mg/100 ml l intervallo di confidenza della differenza delle medie non contiene il valore nullo (0 mg/100ml) la differenza osservata è statisticamente significativa ma NON è clinicamente rilevante 17