Recenti novità sull impiego pediatrico di paracetamolo all insegna dell appropriatezza

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Flavio Borghi
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1 Recenti novità sull impiego pediatrico di paracetamolo all insegna dell appropriatezza Fonte: de Martino, M, Chiarugi A. Recent advances in pediatric use of oral paracetamol in fever and pain management. Pain Ther 2015;4:149-68

2 Sommario Premessa Il paradosso Paracetamolo: concetti generali Razionale e obiettivi della revisione della letteratura La farmacocinetica di paracetamolo in sintesi La farmacodinamica di paracetamolo in sintesi L effetto compartimentale Considerazioni sul dosaggio ottimale per l azione analgesica Importanza della frequenza della somministrazione Tollerabilità e sicurezza Ulteriori evidenze dagli studi clinici Conclusioni

3 Premessa Paracetamolo è il farmaco di scelta per il trattamento della febbre e del dolore secondo le raccomandazioni e le linee guida nazionali e internazionali. È inserito nell elenco dei farmaci essenziali per i bambini dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L impiego del dosaggio appropriato di paracetamolo è fondamentale per massimizzare la sua efficacia: ü ottenere un più rapido inizio della sua azione terapeutica ü ottenere un effetto farmacologico più duraturo.

4 Il paradosso La terapia della febbre del bambino tende ad essere caratterizzata da un approccio troppo aggressivo a causa dell ansia e della fever phobia dei genitori. Il dolore, al contrario, è spesso trascurato e trattato in maniera inadeguata, soprattutto nei bambini più piccoli.

5 Paracetamolo: concetti generali Paracetamolo è un efficace e appropriato trattamento per il dolore di natura non infiammatoria. È fondamentale il suo impiego a dosaggio corretto, in rapporto al peso corporeo (mg/kg). I pazienti pediatrici, soprattutto con febbre o dolore, avvertono disagio e potrebbero essere meno collaboranti. Il ricorso a formulazioni flessibili (gocce e sciroppo) è perciò in grado di garantire: ü facilità di somministrazione ü accuratezza del dosaggio.

6 Razionale e obiettivi della revisione della letteratura Gli studi clinici più datati si erano focalizzati sull impiego di paracetamolo a 10 mg/kg, un dosaggio che è notoriamente subterapeutico. Gli studi più recenti hanno valutato dosaggi più elevati di paracetamolo (10-30 mg/kg). La presente revisione si è proposta di esaminare la letteratura disponibile (114 lavori individuati) e identificare il dosaggio analgesico e antipiretico di paracetamolo tale da coniugare nei bambini efficacia e sicurezza.

7 La farmacocinetica di paracetamolo in sintesi Biodisponibilità del 90% Elevata liposolubilità Rapido assorbimento mucosale Tempo al picco di concentrazione plasmatica di min dopo somministrazione orale Legame alle proteine plasmatiche trascurabile (10-25%) Emivita di 2-2,5 ore Metabolismo principalmente per via epatica

8 La farmacodinamica di paracetamolo in sintesi 1. Inibizione della sintesi delle prostaglandine da parte della ciclossigenasi: Inibizione della sintesi di PGE 2 a livello ipotalamico 2. Attivazione dei recettori serotoninergici (inclusi i 5HT 3 ) 3. Modulazione dei recettori cannabinoidi A N T I P I R E S I A N A L G E S I A

9 L effetto compartimentale L azione terapeutica di paracetamolo non presenta una correlazione lineare con la sua concentrazione plasmatica. L effetto antipiretico e analgesico è condizionato dalla concentrazione di paracetamolo a livello del sistema nervoso centrale, il target d azione. Questo fenomeno, noto come effetto compartimentale, spiega la latenza tra raggiungimento dei livelli terapeutici nel plasma e insorgenza dell azione antipiretica e analgesica. L effetto compartimentale determina implicazioni cliniche per quanto riguarda la selezione del corretto dosaggio e la frequenza di somministrazione: ü il dosaggio somministrato influenza il raggiungimento di una concentrazione analgesica efficace a livello del sito d azione e la velocità con cui questo passaggio avviene ü l efficacia analgesica e la rapidità dell effetto farmacologico dipendono perciò dall impostazione della giusta posologia.

10 Considerazioni sul dosaggio ottimale per l azione analgesica Rispetto all attività antipiretica, l effetto analgesico di paracetamolo è dovuto all azione su più target farmacologici (meccanismo pleiotropico). Posto che E max = concentrazione ematica associata all effetto massimale e EC 50 = ½ E max, l EC 50 per l azione antipiretica (4,63 ml/l) è circa la metà di quella per l azione analgesica (9,98 mg/l). Nella prescrizione del dosaggio appropriato di paracetamolo si deve tenere in considerazione l effetto compartimentale in quanto l azione analgesica è subordinata al superamento di un livello soglia (11,8 mg/l) nel sistema nervoso centrale. Nei bambini l azione analgesica richiede la somministrazione per via orale di un dosaggio pari ad almeno 15 mg/kg.

11 Importanza della frequenza della somministrazione Concentrazione plasmatica (µg/ml) Soglia analgesica Ore Almeno un dosaggio di 15 mg/kg di paracetamolo è richiesto per superare il valore soglia dell effetto analgesico. Il dosaggio 15 mg/kg consente di ottenere un effetto analgesico ottimale. Al fine dell efficacia analgesica e del raggiungimento del plateau di concentrazione ("steady state") paracetamolo va somministrato al dosaggio di 15 mg/kg ogni 6 ore e non al bisogno.

Tollerabilità e sicurezza Concentrazione plasmatica (µg/ml) Soglia di tossicità (120 µg/ml) Paracetamolo è caratterizzato da un buon profilo di sicurezza, uguale o superiore a quello

12 Tollerabilità e sicurezza Concentrazione plasmatica (µg/ml) Soglia di tossicità (120 µg/ml) Paracetamolo è caratterizzato da un buon profilo di sicurezza, uguale o superiore a quello dei FANS. Ai dosaggi terapeutici paracetamolo è sicuro e ben tollerato. Per scatenare effetti tossici sono necessari dosaggi di mg/kg, pari a volte quelli terapeutici. Ore

13 Ulteriori evidenze dagli studi clinici L impiego di paracetamolo è raccomandato per il dolore di tipo non infiammatorio del bambino. Una revisione di 17 studi clinici* ha dimostrato che una singola somministrazione di paracetamolo al dosaggio di 7-15 mg/kg esplica un effetto analgesico simile a quello di ibuprofene 4-10 mg/kg. Una revisione sistematica di 10 studi clinici** ha evidenziato che l impiego di paracetamolo al dosaggio di 15 mg/kg è efficace quanto ibuprofene nel ridurre la sintomatologia emicranica e più efficace del placebo, con un profilo di tollerabilità simile ad esso. *Perrott DA, et al. Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children s pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158:521-6 **Damen L, et al. Symptomatic treatment of migraine in children: a systematic review of medication trials. Pediatrics 2005;116:e

14 Conclusioni Paracetamolo si configura come l analgesico di scelta per il dolore lievemoderato al dosaggio ottimale di 15 mg/kg ogni 4-6 ore senza superare i 60 mg/kg/die. Paracetamolo, se somministrato a un dosaggio corretto, ha un efficacia analgesica e antipiretica equivalente a quella dei FANS, con il vantaggio di un miglior profilo di sicurezza. Paracetamolo è il farmaco di scelta per il trattamento del dolore lievemoderato nei neonati. A differenza di ibuprofene, controindicato nei primi 3 mesi di vita e in caso di varicella, disidratazione e polmonite, paracetamolo può essere impiegato sin dalla nascita e nei pazienti con disidratazione.* *Cautele sull uso dei FANS nei bambini. Le raccomandazioni del Working Group Pediatrico dell AIFA. Medico e Bambino 2010;29:654-6

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