BIOSINTESI DEI LIPIDI acidi grassi

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Diana Vanni
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1 BIOSINTESI DEI LIPIDI acidi grassi Come visto l ossidazione degli acidi grassi, cioè il loro catabolismo, procede con la rimozione successiva di unità bicarboniose, sottoforma di acetil-coa. La sintesi procede per successiva aggiunta di unità bicaboniose ma non è esattamente l inverso dell ossidazione: diversi gli intermedi, diversi gli enzimi

2 BIOSINTESI DEI LIPIDI acidi grassi Come prima cosa si ha una carbossilazione dell acetil-coa per formare il malonil-coa e l enzima ha bisogno di un cofattore: una vitamina chiamata biotina. La biotina (unica denominazione internazionale ammissibile secondo la IUPAC; in passato anche nota come vitamina H nella nomenclatura tedesca, come vitamina B7 in quella anglosassone e come vitamina B8 in quella francese, venne scoperta a seguito di alcuni studi riguardanti le alterazioni cutanee e della crescita verificatesi in animali nutriti esclusivamente con albume d'uovo crudo o proteine da esso estratte. Il fattore responsabile della comparsa della "malattia da bianco d'uovo" venne individuato nel 1931 e si è visto che esso è indispensabile per la corretta crescita dei mammiferi. Oggi è noto il fenomeno che sta alla base di tale patologia: il legame tra la biotina e l'avidina (una glicoproteina dell'albume d'uovo). L'avidina è, infatti, resistente all'azione proteolitica dell'apparato gastrointestinale per cui il legame con la biotina rende quest'ultima non assorbibile.

B8 in quella francese, venne scoperta a seguito di alcuni studi riguardanti le alterazioni cutanee e della crescita verificatesi in animali nutriti esclusivamente con albume d'uovo crudo o proteine

3 BIOSINTESI DEI LIPIDI acidi grassi Strutturalmente la biotina presenta due anelli tra loro condensati: uno tiofenico ed uno imidazolico. Legata all'anello tiofenico, vi è una catena laterale di acido valerianico.

4 BIOSINTESI DEI LIPIDI acidi grassi La biotina è presente sia nel regno animale che in quello vegetale. Si trova anche nel latte (umano e di mucca), nei latticini, nel tuorlo dell'uovo e nei frutti di mare. Nei vegetali soprattutto, la biotina è presente legata in maniera energica alle proteine per cui la sua biodisponibilità è più bassa. La biotina è prodotta in elevate quantità anche dai batteri intestinali.

Nei vegetali soprattutto, la biotina è presente legata in maniera energica alle proteine per cui la

6 La formazione irreversibile del malonil-coa è catalizzata dall enzima acetil-coa carbossilasi (E.C ). L enzima nei batteri è formato da tre catene polipeptidiche, negli animali è un unica proteina multifunzione. L enzima contiene una lisina cui è legata la biotina con un legame amidico. La reazione avviene in due step: il gruppo carbossile derivato dal bicarbonato viene trasferito sulla biotina in una reazione che prevede l idrolisi di ATP. Nel secondo step il gruppo carbossile viene trasferito sull acetil CoA.

L enzima contiene una lisina cui è legata la biotina con un legame amidico.

8 La catena degli acidi grassi viene assemblata in una sequenza ripetuta di 4 step. Una volta raggiunta la lunghezza di, al massimo, 16 atomi di carbonio (palmitato) la catena lascia il ciclo e il prodotto viene rilasciato. Il gruppo acetile iniziale a questo punto rappresenta gli ultimi due carboni della catena (C15 e 16). Il coenzima riducente è il NADPH

catena lascia il ciclo e il prodotto viene rilasciato.

10 ACIDO GRASSO SINTASI Tutte le reazioni di sintesi sono catalizzate da un complesso multienzimatico: l acido grasso sintasi che consiste di 7 differenti polipeptidi. Le proteine agiscono insieme per catalizzare la formazione dell acido grasso partendo da una molecola di Acetil-CoA e una di Malonil-Coa. Durante tutto il processo la catena che si va formando rimane legata all enzima su uno dei due gruppi SH del complesso multienzimatico. Uno dei due gruppi SH è di una cisteina di uno dei 7 polipeptidi del complesso, esattamente la β-chetoacil-acp sintasi, l altro appartiene all ACP (acyl-carrier-protein) con il quale l intermedio della sintesi fa un legame tioestere. Questo gruppo SH appartiene ad una fosfopanteteina:

Durante tutto il processo la catena che si va formando rimane legata all enzima su uno dei due gruppi SH del complesso multienzimatico.

13 ACIDO GRASSO SINTASI La proteina ACP (acyl carrier protein)è una piccola proteina che porta legata la fosfopanteteina. A questo gruppo prostetico viene legato l intermedio della sintesi e la sua idrolisi dal legame tioestere che è molto esoergonica fornisce l energia per la formazione del nuovo legame ulteriormente favorita dal rilascio della CO2.

A questo gruppo prostetico viene legato l intermedio della sintesi e la sua idrolisi

14 ACIDO GRASSO SINTASI Gli step della sintesi: Prima che la reazione inizi i due gruppi tiolici del complesso multienzimatico devono essere caricati con i substrati: il gruppo acetile viene trasferito sull -SH dell enzima β-chetoacil-acp sintasi, la reazione è catalizzata dall enzima Acetil- CoA ACP- transacetilasi

substrati: il gruppo acetile viene trasferito sull -SH dell enzima

16 ACIDO GRASSO SINTASI La seconda reazione è catalizzata dalla malonil-coa-acp-transferasi che trasferisce il gruppo malonile sul gruppo SH della proteina ACP

18 ACIDO GRASSO SINTASI A questo punto il complesso multienzimatico è carico dei due substrati: l acetil-coa e il Malonil- CoA. Il primo step, è la condensazione dei due substrati attivati: il gruppo malonile e il gruppo acetile per dare l aceto-acetile che rimane attaccato al gruppo SH della proteina carrier (ACP). In questa reazione viene rilasciata CO2 che rende la condensazione completamente irreversibile. La reazione è catalizzata dalla β-chetoacil-acp sintasi (KS)

Il primo step, è la condensazione dei due substrati attivati: il gruppo malonile e il gruppo acetile per dare l

20 ACIDO GRASSO SINTASI L atomo di carbonio che viene rilasciato sottoforma di CO2 è lo stesso che era stato introdotto sull acetile per dare il malonile. Come mai la cellula passa attraverso queste reazioni che possono apparire contraddittorie? Ricordate che nella β- ossidazione la rottura del legame nell utlima reazione dà un acetil-coa e un Acil-CoA (con due atomi di carbonio di meno)e questa reazione è altamente esoergonica. Così la condensazione di due acetili è altamente endoergonica, quindi la reazione diviene possibile, termodinamicamente favorevole, con il coinvolgimento del malonile al posto dell acetile.

Ricordate che nella β- ossidazione la rottura del legame nell utlima reazione dà un acetil-coa e un Acil-CoA (con due atomi di carbonio di meno)e questa

21 ACIDO GRASSO SINTASI Durante la condensazione la decarbossilazione del malonile facilita l attacco nucleofilo del carbonio metilenico sul tioestere legato al gruppo acetile nella β-chetoacil-acp sintasi, spiazzando il gruppo SH dell enzima. Accoppiando la condensazione alla decarbosilazione del gruppo malonile il processo diviene altamente esoergonico. Ricordate che la carbossilazione del piruvato per dare ossalacetato è essenziale per produrre per decarbossilazione il fosfoenolpiruvato.

22 ACIDO GRASSO SINTASI Step-2: riduzione del gruppo carbonilico ad opera dell enzima β-cheto-acil-acpreduttasi (KR)NADPH dipendente. Si forma il β-idrossibutiril-acp. Da notare che si froma il D -β-idrossibutiril-acp, al contrario dell L-β-idrossibutiril-CoA della β-ossidazione

24 ACIDO GRASSO SINTASI Step-3: deidratazione tra i carboni 2 e 3 con fromazione del trans- 2-butenoil-ACP ad opera della β-idrossiacil-acp deidratasi (HD) e Step-4: riduzione (NADPH-dipendente) con produzione del butirrl-acp ad opera della enoil-acp reduttasi (ER) e poi ricomincia il ciclo

40 Il palmitato è il principale prodotto della biosintesi nelle cellule animali ed è il precursore degli altri acidi grassi. Infatti può essere allungato a stearato (18 atomi di carbonio) o più da un sistema enzimatico detto di allungamento. Alcuni acidi grassi sono insaturi: per esempio il palmitoleato che è 16:1 9. Queste insaturazioni sono cis. Vengono introdotte da reazioni catalizzate dll enzima acidograsso- CoA desaturasi che è una ossidasi a funzione mista.

43 Come visto queste ossiadi introducono una insaturazione nella catena acilica e c è la partecipazione dell ossigeno. Il nome ossidasi è generico per tutti quegli enzimi che catalizzano ossidazioni nelle quali è coinvolto l ossigeno. Queste osidasi posso produrre acqua o acqua ossigenata. Nel caso delle acil-coa desaturasi due difefrenti substrati, Acido grasso e NADPH, simultaneamente perdono due elttroni, cioè vengono ossidati. Il flusso di elettroni passa attraverso un citocromo (b5) e una flavoproteina (citocromo b5 reduttasi) che sono presenti assime alla desaturasi nel reticolo endoplasmatico.

45 Acidi grassi omega-3 Gli Omega-3 (o PUFA n-3) sono una categoria di acidi grassi essenziali (ai quali appartengono anche gli Omega 6), indispensabili per il corretto funzionamento dell'organismo. Sono noti soprattutto per la loro presenza ed il mantenimento dell'integrità delle membrane cellulari. Talvolta sono raggruppati come vitamina F (dall'inglese fatty acids) Il nome di questi composti deriva dalla posizione del primo doppio legame iniziando il conteggio dal carbonio terminale (Carbonio ω ovvero Carbonio n). Contando dal carbonio ω, il primo doppio legame che si incontra occupa il terzo rango, da cui il termine Omega-3

46 Gli acidi grassi omega-3 sono detti polinsaturi a causa del fatto che la loro catena comprende vari doppi legami. I principali acidi grassi del gruppo omega-3 sono : L'acido α-linolenico o ω3α (18:3; ALA) L'acido eicosapentaenoico (20:5; EPA) L'acido docosaesaenoico (22:6; DHA) I numeri tra parentesi stanno a indicare che questi tre acidi hanno rispettivamente a 3,5 e 6 doppi legami nella loro catena composta da 18, 20 e 22 atomi di carbonio. Questi doppi legami sono in configurazione cis, Gli omega-3 sono presenti in diverse varietà di pesci (aringa, salmone, sgombro, pesce spada, acciuga, trota), negli olii di origine vegetale (soia, girasole, oliva, lino, canapa), nelle noci e nei legumi.

62 STRUTTUR A DELLE LDL (low density lipoprotein)

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