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Basilio Pandolfi
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1 Biosintesi degli acidi grassi 1

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4 La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico acido grasso sintasi e parte da acetil CoA + malonil CoA Il complesso contiene 7 attività enzimatiche e una proteina trasportatrice degli acili 4

5 acetile malonile ACP La sintesi degli acidi grassi non è semplicemente l inverso della via degradativa Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP ) La catena dell acido grasso in crescita viene allungata dall addizione sequenziale di unità bicarboniose derivate dall acetil CoA Il donatore attivato di unità bicarboniose è la malonil ACP 5

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acetile ACP traslocazione dell acido grasso in allungamento tra il gruppo sulfidrilico del residuo di cisteina dell enzima condensante il gruppo sulfidrilico della

7 acetile ACP traslocazione dell acido grasso in allungamento tra il gruppo sulfidrilico del residuo di cisteina dell enzima condensante il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della proteina trasportatrice di acili determina la crescita della catena Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il prodotto palmitato 7

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11 b chetoacil-acp sintasi Acetl-CoA-ACP transacetilasi Malonil-CoA-ACP trasferasi b chetoacil-acp reduttasi b idrossiacil-acp deidratasi enoil-acp reduttasi 11

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19 Localizzazione della biosintesi degli acidi grassi Citosol epatico: [NADPH]/[NADP + ]~75 [NADH]/[NAD + ]~8x 10-4 Ciò permette che il catabolismo NAD + dipendente del glucosio (glicolisi) e la biosintesi degli acidi grassi avvenga contemporaneamente nello stesso compartimento 19

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23 L acetil CoA carbossilasi dei mammiferi è sotto controllo allosterico e ormonale 23

24 L acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri ciascun protomero è costituito da tre subunità 1. La biotina carbossilasi 2. La carbossil trasferasi 3. Il carrier della biotina Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo: 1. depolimerizzazione e polimerizzazione 2. fosforilazione e defosforilazione

25 Regolazione dell acil CoA carbossilasi È attivo quando è defosforilato e polimerizzato E inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato 25

26 L acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale: L insulina tramite la defosforilazione del sito attiva l enzima promuovendo la polimerizzazione Glucagone Adrenalina Nor-Adrenalina Stimolano la fosforilazione AMPdipendente di un sito dell enzima inattivando e depolimerizzando l enzima INOLTRE Il citrato favorisce la forma A polimerica dell enzima che è attiva In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti 26

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28 Il palmitato è il precursore degli acidi grassi a catena lunga Sistema di allungamento degli acidi grassi (reticolo endoplasmatico liscio e mitocondri) Insaturazione degli acidi grassi (reticolo endoplasmatico liscio) Ossidasi a funzione mista Il linoleato e a-linolenato non possono essere sintetizzati dai mammiferi, ma sono prodotti dalle cellule vegetali (Acidi grassi essenziali). Una volta ingeriti possono essere convertiti in altri acidi grassi poliinsaturi tra cui l arachidonato, precursore essenziale di lipidi regolatori (eicosanoidi) Eicosanoidi 28

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30 L allungamento è mediato da un altro complesso multienzimatico, l acido grasso elongasi, situato sul reticolo endoplasmatico. Le unità a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA. 30

31 ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E. - OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI R-CH 2 -CH 2 -(CH 2 ) 7 -COOH Stearoil CoA + NADH + H + + O 2 R-CH-CH-(CH - 2 ) 7 -COOH oleoil CoA + NAD + + 2H 2 O doppio legame cis-d9 31

32 Allungamento mitocondriale degli acidi grassi Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA come donatore di unità bicarboniose. 32

33 SCHEMA RIASSUNTIVO ALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI GRASSI Sistema mitocondriale il palmitato attivato in palmitoil-coa entra nel mitocondrio il sistema di trasporto è carnitina dipendente condensazione del palmitoil CoA con l acetil CoA riduzione NADH(H) + dipendente del chetoacil-coa deidratazione dell idrossiacil-coa riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA NADH(H+) NAD+ Palmitoil-CoA Stearil-CoA Acetil-CoA CoA 33

34 SISTEMA MICROSOMIALE questo sistema utilizza malonil-coa e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+ 2 NADPH(H) + 2 NADP Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO 2 Malonil-CoA CoA 34

35 REGOLAZIONE GLOBALE La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l adrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose 35

36 Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi: Citrato liasi,enzima malico,l acetil-coa carbossilasi, l acido grassi sintasi Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con: aumento dei glucidi Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi conversione dei glucidi in lipidi 2 36

37 La desaturazione è attuata dalla stearoil-coa desaturasi ed è regolata a seconda delle necessità dell organismo Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito all azione dell insulina Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi 37

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39 IMPORTANTI ACIDI GRASSI Acido stearico 18:0 Acido oleico 18: 1 (9) Acido linoleico 18: 2 (9,12) Acido linolenico 18:3 (9,12,15) L acido linolenico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi 39

40 Biosintesi dei triacilgliceroli & fosfolipidi Fosfatidato (Diacilglicerolo 3.fosfato) precursore comune 40

41 Controllo ormonale della biosintesi dei trigliceridi Citrato liasi Complesso piruvato deidrogenasi Perdita di peso 41

Ciclo del triacilglicerolo Durante il digiuno, negli adipociti dei mammiferi, gli acidi grassi ottenuti dall idrolisi dei trigliceridi, sono in parte esportati tramite il sangue per essere utilizzati

42 Ciclo del triacilglicerolo Durante il digiuno, negli adipociti dei mammiferi, gli acidi grassi ottenuti dall idrolisi dei trigliceridi, sono in parte esportati tramite il sangue per essere utilizzati come fonte di energia (es: ai muscoli), il resto va al fegato dove sono convertiti in trigliceridi.questi ritornano agli adipociti come acidi grassi, per idrolisi di una lipoproteina lipasi, e riconvertiti in trigliceridi. Questo ciclo del triacilglicerolo ha la funzione di mantenere una concentrazione costante di acidi grassi liberi nel sangue come fonte di energia immediatamente utilizzabile in caso di emergenza. 42

Regolazione del ciclo del triacilglicerolo Il ciclo del triacilglicerolo è controllato dai glucocorticoidi del surrene (es: cortisolo) attraverso la regolazione dell attività della PEPCK

43 Regolazione del ciclo del triacilglicerolo Il ciclo del triacilglicerolo è controllato dai glucocorticoidi del surrene (es: cortisolo) attraverso la regolazione dell attività della PEPCK Gliceroneogenesi La presenza dell ormone, indotta dal digiuno, stimola la gliceroneogenesi nel fegato e la reprime nel tessuto adiposo aumentando i livelli di acidi grassi liberi nel sangue; ciò può interferire con l utilizzo del glucosio nel muscolo e promuovere la resistenza all insulina (diabete tipo 2). I tiazolidinedioni, inducendo i livelli di PEPK, sono in grado di curare SCARICATO questa DA patologia. 43

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