Il trasporto del glucosio

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1 Il trasporto del glucosio Il glucosio non può diffondere direttamente nelle cellule Esso entra nelle cellule mediante due meccanismi di trasporto: a) diffusione facilitata Na + indipendente b) co-trasporto Na + -monosaccaride

2 Diffusione facilitata Na + indipendente Avviene secondo il gradiente di concentrazione, per cui non richiede energia! E un processo mediato da una famiglia di proteine comprendente almeno 14 trasportatori (GLUT- 1..GLUT-14) L espressione è tessuto specifica (Glut-1 G. Rossi ed encefalo, Glut-2 fegato, rene...) Questi trasportatori si trovano nella membrana cellulare Il glucosio extracellulare si lega al trasportatore, esso modifica la propria conformazione e così trasporta il glucosio attraverso la membrana

3 Co-trasporto Na + monosaccaride Richiede energia! Trasporta il glucosio contro il suo gradiente di concentrazione E mediato da un trasportatore Il trasporto del glucosio è accoppiato al gradiente di concentrazione del Na+ (contemporaneamente trasportato dentro la cellula) Questo trasporto avviene nelle cellule epiteliali dell intestino, dei tubuli renali e del plesso corioideo

4 Le reazioni della glicolisi (2) (1) Fosforilazione del glucosio Intrappola lo zucchero nel citosol (gli zuccheri fosforilati non attraversano le membrane cellulari) è irreversibile è catalizzata dall enzima esochinasi (uno dei 3 enzimi regolatori della glicolisi, insieme a fosfofruttochinasi e piruvato chinasi) Nel fegato e nel pancreas è catalizzata dalla glucochinasi

5 L esochinasi L esochinasi catalizza la fosforilazione del glucosio nella maggior parte dei tessuti Ha un ampia specificità per il substrato (fosforila anche altri esosi) è inibita dal prodotto della reazione (glucosio 6- fosfato) ha una K m bassa per il glucosio (e quindi un affinità alta) ha una V max bassa, per cui non possono essere fosforilati più zuccheri di quanti la cellula non ne possa utilizzare.

6 La glucochinasi E il principale enzima responsabile della fosforilazione del glucosio nel fegato e nelle cellule delle isole pancreatiche. Nel fegato facilita la fosforilazione del glucosio durante l iperglicemia. Differisce dalla esochinasi perché: 1) ha una K m >> esochinasi (cioè richiede una [ glucosio] più elevata per raggiungere 1/2 V max ) perciò funziona soltanto quando la [glucosio] negli epatociti è alta (p.es. dopo un pasto ricco di carboidrati) 2) ha una V max elevata (permette al fegato di eliminare con efficienza dal sangue portale il glucosio, anche dopo un pasto ricco di carboidrati, minimizzando l iperglicemia durante il periodo dell assorbimento)

7 REGOLAZIONE DELLA GLUCOCHINASI INSULINA Negli epatociti, l attività della glucochinasi. FRUTTOSIO 6-FOSFATO e GLUCOSIO Nel nucleo c è una proteina regolatrice della glucochinasi: 1) in presenza di fruttosio 6-fosfato (che si trova in equilibrio con il glucosio 6-fosfato), l enzima si trasferisce nel nucleo, si lega alla proteina regolatrice e diventa inattivo. 2) un di glucosio attiva l enzima poiché provoca il distacco della glucochinasi dalla proteina regolatrice. L enzima migra nel citosol e fosforila il glucosio a glucosio 6-fosfato

8 (2) L isomerizzazione del glucosio 6-fosfato in fruttosio 6-fosfato E catalizzata dalla fosfoglucosio-isomerasi E reversibile (3) Fosforilazione del fruttosio 6-fosfato a fruttosio 1,6 bisfosfato è irreversibile è catalizzata dalla fosfofruttochinasi-1 (PFK-1) E il punto di controllo più importante della glicolisi ed è la tappa che limita la velocità della via La PFK-1 è inibita da: ATP, citrato La PFK-1 è attivata da: AMP, fruttosio 2,6- bisfosfato.

9 Regolazione della fosfofruttochinasi-1 (PFK-1) La PFK-1 è INIBITA in modo allosterico da: [ATP] (indicano abbondanza di composti ad alta energia) [citrato] La PFK-1 è ATTIVATA in modo allosterico da: [AMP] (indicano un impoverimento della riserva energetica della cellula) fruttosio 2,6-bisfosfato

10 Il più potente ATTIVATORE della PFK-1 èil fruttosio 2,6-bisfosfato esso è sintetizzato in tutti i tessuti la sua sintesi è (+) dall insulina e (-) dal glucagone funge da segnale intracellulare, indicando un abbondanza di glucosio La sua azione contemporanea sulla glicolisi [(+) fosfofruttochinasi-1] e sulla gluconeogenesi [(-) fruttosio 1,6 bisfosfatasi] fa sì che le due vie non siano attive nello stesso momento, evitando un ciclo futile.

11 Durante lo stato alimentato nel fegato [fruttosio 2,6 bisfosfato] con della glicolisi. Durante il digiuno nel fegato si ha una [fruttosio 2,6 bisfosfato ] con conseguente della gluconeogenesi.

12 Regolazione della piruvato chinasi (a livello epatico) Nel fegato, la piruvato chinasi è attivata da un [fruttosio 1,6-bisfosfato] (il prodotto della reazione della fosfofruttochinasi-1) Questa regolazione collega l attività delle due chinasi: attività fosfofruttochinasi (PFK-1) [fruttosio 1,6-bisfosfato] (+) piruvato chinasi

13 La fosforilazione della piruvato chinasi (ad opera di una proteina chinasi camp dipendente) determina la sua inattivazione 1) Quando la [glucosio] è bassa: [glucagone] [camp] intracellulare fosforilazione della piruvato chinasi (-) piruvato chinasi 2) Il fosfoenolpiruvato (PEP) non può continuare la via glicolitica e sarà utilizzato nella via gluconeogenica La defosforilazione della piruvato chinasi (ad opera di una fosfatasi) riattiva l enzima

14 REGOLAZIONE DELLA GLICOLISI La regolazione della glicolisi è affidata a tre passaggi di importanza strategica: 1) fosforilazione del glucosio (esochinasi e glucochinasi); 2) la formazione di fruttosio 1,6-bisfosfato (PFK-1); 3) la formazione di piruvato (piruvato chinasi). Nei tessuti, la glicolisi è un processo molto inibito cioè funziona ad una velocità molto bassa rispetto alla V max. In tal modo le cellule possono modulare velocemente questo processo, senza ricorrere alla produzione di nuove proteine ed enzimi. La regolazione della glicolisi è affidata ad enzimi regolatori che, in condizioni basali, sono molto inibiti. Il controllo di questi enzimi avviene ad opera di effettori allosterici (piccole molecole che si legano ad un sito diverso dal sito attivo) o per mezzo di modificazioni covalenti (fosforilazione di una proteina).

15 REGOLAZIONE ORMONALE DELLA GLICOLISI La sintesi dei 3 enzimi chiave della glicolisi (glucochinasi, fosfofruttochinasi e piruvato chinasi) è: dall insulina dal glucagone Un pasto ricco di carboidrati o la somministrazione di insulina la sintesi dei 3 enzimi (è favorita la conversione del glucosio in piruvato) Nel digiuno e nel diabete, la [glucagone] è e la sintesi dei 3 enzimi è

16 Champe et al., Le basi della biochimica, Ed. Zanichelli

17 Destini alternativi del piruvato 1) Decarbossilazione ossidativa via importante nei tessuti con elevata capacità ossidativa (cuore) catalizzata dalla piruvato deidrogenasi converte irreversibilmente il piruvato in acetil CoA (utilizzato nel Ciclo di Krebs o per la sintesi degli acidi grassi) 2) Carbossilazione ad ossalacetato catalizzata dalla piruvato carbossilasi rigenera gli intermedi del ciclo di Krebs e fornisce substrati alla gluconeogenesi 3) Riduzione del piruvato ad etanolo (F. alcolica) avviene nei lieviti e in alcuni batteri

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Fosforilazione a livello del substrato

10 piruvato chinasi Fosfoenolpiruvato Rib Adenina Piruvato ADP Rib ATP Adenina Fosforilazione a livello del substrato 3 Fosfofruttochinasi-1 (PFK-1) Fruttosio 6-fosfato Fruttosio 1,6-bisfosfato 1 esochinasi