METABOLISMO LIPIDICO

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1 METABOLISMO LIPIDICO

2 I LIPIDI

3 FUNZIONI GENERALI DEI LIPIDI Ø Funzione energetica: forniscono 9 Kcal/gr Ø Funzione ormonale (ormoni steroidei) e di messaggeri intracellulari Ø Funzione termica: mantenimento della temperatura corporea costante attraverso isolamento termico svolto dal tessuto adiposo sottocutaneo Ø Funzione meccanica: protezione degli organi interni Ø Funzione strutturale: costituzione e mantenimento delle membrane cellulari e subcellulari Funzione dei lipidi alimentari Ø Funzione di veicolo: le vitamine liposolubili (funzione coenzimatica e funzione regolatrice) possono essere assorbite ed utilizzate solo in presenza di lipidi Ø Apporto di acidi grassi essenziali che altrimenti non potrebbero essere sintetizzati dall organismo Ø Producono senso di sazietà in quanto la loro digestione richiede un certo tempo

4 Metabolismo lipidico ---à Funzione energetica

5 La struttura delle classi più comuni di lipidi CH 3 (CH 2 ) n COO -

6 Gli acidi grassi insaturi

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9 In un uomo di 70 Kg ~15 Kg (~20% del peso) sono sotto forma di TRIGLICERIDI 15 Kg TRIGLICERIDI ~ Kcal (~ 9 Kcal/gr ) se il fabbisogno energetico è di ~ 2000 Kcal/die Kcal ~ 70 giorni N.B. I grassi sono ANIDRI essendo estremamente APOLARI, mentre il glicogeno lega ~2gr H 2 O/gr gli atomi di carbonio hanno un livello maggiore di riduzione rispetto a quelli presenti nei carboidrati o negli aminoacidi.

10 Gli acidi grassi derivano da tre fonti principali: (1) l alimentazione (60-150gr lipidi/die, rappresentano circa il 30-35% dell apporto calorico) (2) la biosintesi ex-novo (3) la mobilizzazione dai trigliceridi accumulati negli adipociti

11 L alimentazione (60-150gr lipidi/die, rappresentano circa il 30-35% dell apporto calorico)

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13 Chilomicroni contengono il 98% di lipidi, trasportano triacilgliceroli e colesterolo di origine alimentare dall intestino ai tessuti periferici

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15 LIPOTROTEINE PLASMATICHE Differiscono per la composizione lipidica e proteica, per le dimensioni e per la densità ed hanno la funzione di mantenere i lipidi in una forma solubile durante il trasporto nel sangue e di offrire un meccanismo di trasporto efficiente del loro contenuto lipidico da un tessuto ad un altro N.B. Gli acidi grassi a catena carboniosa non superiore a 8-10C non vengono riesterificati ma direttamente riversati nel torrente sanguigno e veicolati dall ALBUMINA al fegato

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19 La mobilizzazione dai trigliceridi accumulati negli adipociti

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21 Regolazione ormonale della degradazione dei triacilgliceroli (TAG) al livello del TESSUTO ADIPOSO (LIPOLISI) Controllo ormonale: Favorita da glucagone (digiuno), epinefrina, ACTH (attività fisica), metilxantina (caffè); Inibita da insulina e alti livelli di glicemia

22 STRYER glucagone, adrenalina ADIPOCITA albumina-acidi grassi lipasi ormone-sensibile Û glucagone Ü insulina

23 Gli acidi grassi nel metabolismo umano Vengono generati dai grassi introdotti con la dieta ad opera di enzimi denominati LIPASI Nei mitocondri sono ossidati (BETA OSSIDAZIONE) a CO 2 e H 2 O, con demolizione della catena alchilica accorciata di due atomi di C per volta. Possono essere sintetizzati dall organismo a partire dall unità basilare (acido acetico)

24 1. Trasporto all interno delle cellule mediante molecole trasportatrici 2. Nella cellula sono presenti delle proteine che legano gli acidi grassi 3. Acido Grasso + ATP + CoA acil SCoA + AMP + PPi Acil-CoA SINTETASI o LIGASI presente nel R.E. e sul lato esterno della M.M.E forme isoenzimatiche per acidi grassi a corta, media o lunga catena la formazione degli acil-coa è resa favorevole dall idrolisi di due legami ad alta energia dell ATP

25 CATABOLISMO degli ACIDI GRASSI ATTIVAZIONE (citoplasma) richiede - ATP - Coenzima A (CoASH) (vitamina: acido pantotenico) palmitato + ATP g palmitil ~ AMP + CoASH g palmitil~coa TRASPORTO NEL MITOCONDRIO carnitina CH 3 OH esteri di acidi grassi acil~carnitina CH 3 N + CH 2 CH CH 2 COO CH 3 Da lisina, metionina β-ossidazione (matrice mitocondriale)

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27 4. Ingresso degli acidi grassi nei mitocondri attraverso il trasportatore acil-carnitina/carnitina CAT II CAT I Malonil-CoA CoA citosolico CoA mitocondriale

28 Funzione energetica: Metabolismo lipidico

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30 coinvolge flavoproteine ETF flavoproteina di trasferimento degli elettroni

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33 GLUCOSIO i 2 PIRUVATO i 2 ACETIL-CoA 2 ATP 2 NADH 5 ATP 2 NADH 5 ATP 1 ciclo di Krebs 3 NADH + H + 2 x 1 FADH 2 2 x 1 GTP 10 ATP 7,5 ATP 1,5 ATP 1 ATP 20 ATP TOT 32 ATP PALMITATO i 8 ACETIL-CoA i 8 cicli di Krebs i 80 ATP attivazione -2 ATP 7 FADH x 1,5 ATP = 10,5 7 NADH x 2,5 ATP = 17,5 tot = Ciclo di Krebs 80 ATP TOT 106 ATP

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35 N.B. Una volta che gli acidi grassi sono entrati nel mitocondrio il processo di β-ossidazione è controllata principalmente da:

36 - Alto [NADH]/[NAD + ] - Alta [AcetilCoA] attività della catena respiratoria disponibilità di CoA

37 L adattamento dell organismo al digiuno costituisce uno degli esempi più tipici di adattamento metabolico. CORPI CHETONICI

38 PIRUVATO Ü glucosio Ù DIGIUNO Ü insulina produzione di NADH e ATP PIRUVATO - β ossid. ACIDI GRASSI mitocondrio - CH 3 CO~SCoA + CICLO DI KREBS - - CORPI CHETONICI Biosintesi COLESTEROLO utilizzo di NADPH e ATP Biosintesi ACIDI GRASSI

39 CHETOGENESI e CORPI CHETONICI - compos( acidi (pk~4) - metaboli( idrosolubili degli acidi grassi ( non necessitano di trasportatori ema(ci) - captazione indipendente dall insulina ACETOACETATO CH 3 -CO-CH 2 -COO - β-idrossibutirrato CH 3 -CHOH-CH 2 -COO - maggior componente Interconver/bili ad opera di deidrogenasi decarbossilazione lenta e spontanea ACETONE CH 3 -CO-CH 3

40 Sintesi dei CORPI CHETONICI, processo esclusivamente EPATICO (matrice mitocondriale) Avviene ogni volta che c è una extra produzione di acetil-coa (principalmente dovuto ad un aumento della β-ossidazione) rispetto alla capacità operativa del ciclo citrico (minore disponibilità di ossalacetato utilizzato nella gluconeogenesi) tiolasi Reazione di condensazione favorita dalla elevata concentrazione di AcetilCoA Ruolo della CHETOGENESI: la sintesi dei corpi chetonici consente al FEGATO di liberare CoA (consentendo di continuare l ossidazione degli acidi grassi) sintesi di substrati solubili, ricchi di energia trasportabili nel plasma a tessuti extraepatici K M molto alta Spontanea o Associato alla m.m.i. Il rapporto tra idrossibutirrato e acetoacetato dipende dal rapporto NADH/NAD + presente nei mitocondri

41 Utilizzo dei CORPI CHETONICI nei TESSUTI PERIFERICI (metabolismo mitocondriale): Muscolo (cardiaco e scheletrico) Intestino Corteccia renale Testicoli Cervello (nel digiuno prolungato) Assente nel fegato * N.B. L attività degli enzimi del ciclo citrico nel miocardio è estremamente più elevata di quelli epatici CICLO DI KREBS

42 Formazione dei corpi chetonici Ø DIGIUNO PROLUNGATO Ø DIETA RICCA IN PROTEINE E/O GRASSI E PRIVA DI CARBOIDRATI (DIETA CHETOGENICA) Ø ESERCIZIO PROLUNGATO STATO PATOLOGICO per Carenza di insulina Chetosi diabetica - diabete insulino-dipendente

43 FORMAZIONE EPATICA (matrice mitocondriale) velocità di formazione direttamente proporzionale alla velocità della β-ossidazione UTILIZZO soltanto EXTRAEPATICO: ossidati a CO 2 e H 2 O - sistema nervoso centrale - muscolo cardiaco - muscolo scheletrico il fegato manca dell enzima succinil~coa 3chetoacido transferasi per l attivazione dell acetoacetato ad acetoacetilcoa

44 Formazione ed esportazione dei corpi chetonici Le condizioni che determinano un aumento della gluconeogenesi, (diabete non controllato, diete troppo rigide e digiuno) rallentano il flusso dei metaboliti nel ciclo citrico ed esaltano la conversione di acetil-coa in acetoacetato.

45 glucosio 5,5 mm a digiuno notturno 3,5 mm nel digiuno prolungato LIVELLI EMATICI corpi chetonici 0,01 mm stato di alimentazione 0,1 mm dopo il digiuno notturno 2 mm dopo tre giorni di digiuno 5 mm digiuno prolungato acidi grassi-albumina 0,5 mm 2 mm nel digiuno

46 Gli adattamenti metabolici al digiuno sono continui ma si possono schematicamente suddividere in diversi periodi in base al tipo di substrato energetico maggiormente usato Digiuno fisiologico notturno Digiuno prolungato Prima fase inizia ore dall ultimo pasto ed occupa le due giornate dall ultimo pasto Seconda fase dura circa 3 settimane Terza fase che si protrae fino ad esaurimento delle scorte lipidiche

47 Fasi del digiuno in base alle modalità di approvvigionamento di glucosio FASE DI ADATTAMENTO AL DIGIUNO

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49 SINTESI DEI CORPI CHETONICI A seguito del processo di beta ossidazione nel fegato possono formarsi quantità di acetil-coa in eccesso rispetto alle capacità di smaltimento del ciclo di Krebs: in queste condizioni l'acetil-coa viene utilizzato nel mitocondrio per la sintesi dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirato ed acetone).

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59 ASPETTI CLINICI Pochi corpi chetonici sono prodotti in condizioni di normale dieta. Se la dieta è povera di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici utilizzando l'acetil-coa derivato dalla ossidazione degli acidi grassi. Livelli maggiori di corpi chetonici sono prodotti durante il digiuno prolungato. Chetoacidosi diabetica. Nel soggetto diabetico la bassa concentrazione di glucosio nelle cellule dovuta ai bassi livelli di insulina in circolo fa si che il fegato produca molti corpi chetonici > acidosi.

60 Biosintesi ex novo degli acidi grassi

61 La sintesi degli acidi grassi avviene prevalentemente nel FEGATO (formazione di trigliceridi e fosfolipidi-----à VLDL), nella GHIANDOLA MAMMARIA durante la lattazione e, in misura minore, nel TESSUTO ADIPOSO Processo che si attua in condizioni ipercaloriche, abbondanza di nutrienti (carboidrati e proteine), condizione caratterizzata da un alto rapporto insulina/glucagone. Il vantaggio di questa via anabolica consiste nella possibilità di depositare energia metabolica ogni qual volta i livelli energetici intracellulari sono elevati

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63 Acil-Coenzima A ----à β-ossidazione Coenzima A ACP Acil-ACP ----à sintesi acidi grassi

64 La sintesi degli acidi grassi avviene nel CITOSOL 8 acetyl-coa + 7 ATP + 14 NADPH + 14H à palmitate + 14 NADP CoA + 7 ADP + 7 P i Sistema di trasporto dei gruppi acetili dai mitocondri al citosol L acetil CoA mitocondriale si forma in seguito a : Ossidazione del piruvato glicolitico Catabolismo degli acidi grassi Catabolismo dei corpi chetonici Catabolismo degli aminoacidi chetogenici Il citrato trasporta dai mitocondri al citosol i gruppi acetile che vengono usati per la sintesi degli acidi grassi

65 Inibizione Attivazione REGOLAZIONE DEL CICLO DI KREBS

66 Destino del citrato a livello citosolico K M per il citrato = 2-3mM Aminoacidi (in eccesso della dieta) Citrato sintasi ATP Citrate Liasi: Citrato + ATP + CoA --à OAA + AcetilCoA + ADP + Pi Malato deidrogenasi Piruvato carbossilasi Enzima malico CO 2

67 BIOSINTESI acidi Grassi Ex novo

68 Tu ora ti trovi qui....nel citosol

69 Acetil-CoA Carbossilasi Acetil-CoA + HCO ATP à malonil-coa + ADP + Pi Reazione irreversibile Tappa limitante Tappa di regolazione

70 L acido grasso sintasi In E. Coli è un complesso multienzimatico costituito da ACP e sei enzimi Negli animali, è costituita da due subunità ciascuna multifunzione

71 Gruppo -SH della fosfopanteteina, gruppo prostetico legato covalentemente al gruppo ossidrilico di un residuo di Serina dell ACP Gruppo -SH di un residuo di cisteina della β-chetoacil-acp sintasi (enzima condensante) β-chetoacil- ACP sintasi β-chetobutirril-acp (Acetoacetil-ACP) β-mercaptoetilammina β-chetoacil-acp reduttasi D-β-idrossibutirril-ACP β-idrossiacil-acp deidratasi trans-δ 2 -Butenil-ACP enoil-acp reduttasi Butirril-ACP

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73 Acetiltransferasi Malonil-transferasi Alla fine del processo biosintetico il palmitato viene staccato dall ACP per azione di una attività idrolitica presente nel complesso della sintasi β-chetoacil- ACP sintasi

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76 Regolazione del metabolismo dei lipidi