LIPIDI e METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI

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1 LIPIDI e METABOLISMO DEGLI ACIDI GRASSI

2 Lipidi I lipidi sono i principali costituenti delle membrane biologiche. Sono biomolecole insolubile in acqua ma solubili in solventi organici. La loro idrofobicità è dovuta alla presenza degli acidi grassi nelle molecole di lipidi. I lipidi svolgono molteplici ruoli biologici: Molecole combustibili Molecole segnale Riserva di energia altamente concentrata Componenti delle membrane

3 Gli acidi grassi Gli acidi grassi sono acidi carbossilici con catene idrocarburiche di varia lunghezza e grado di insaturazione. Gli acidi grassi a 16 e 18 atomi di C sono i più comuni, la catena idrocarburica è quasi sempre non ramificata e può essere satura o può contenere uno e più doppi legami. I doppi legami nella maggior parte degli acidi grassi sono cis. Negli acidi grassi poliinsaturi i doppi legami sono separati da almeno un gruppo metilenico.

4 Acidi grassi

5 Acidi grassi definiti omega ( ) Acidi grassi essenziali presenti in vari tipi di alimenti (omega 3: grasso di pesce, salmone, sgombri, acciughe ecc. nell'olio di pesce; omega 6: noci e oli di soia, di mais, cibi proteici, verdure e cereali) e convertiti in vivo in altri acidi grassi poliinsaturi o altri tipi di lipidi

6 Fluidità degli acidi grassi Più la catena idrocarburica è corta e più il grado di insaturazione è alto, maggiore è la fluidità degli acidi grassi e dei loro derivati

7 I triacilgliceroli o grassi Nel nostro organismo gli acidi grassi sono immagazzinati negli adipociti (tessuto adiposo) sotto forma di triacilgliceroli. Svolgono tre specifiche funzioni: Produzione di energia Produzione di calore Isolamento termico Sono triesteri degli acidi grassi e del glicerolo: H 2 C-O-CO-R 1 H-C-O-CO-R 2 H 2 C-O-CO-R 3

8 SAPONIFICAZIONE: glicerolo

9 I LIPIDI DI MEMBRANA I lipidi di membrana sono molecole anfipatiche contenenti una porzione idrofilica (testa polare) e una porzione idrofobica (coda apolare). I principali lipidi di membrana sono: Fosfolipidi Glicolipidi Colesterolo Coda idrofobica Testa polare

10 I fosfolipidi (fosfogliceridi e sfingolipidi) I fosfolipidi sono la principale classe di lipidi di membrana Sono costituiti da 4 tipi di molecole: acidi grassi, una molecola a cui sono legati gli acidi grassi, un fosfato a cui è legato ad un alcool. Principali fosfolipidi Gli acidi grassi costituiscono la porzione idrofobica del lipide mentre il resto della molecola ha proprietà idrofiliche per permettere l interazione con l ambiente circostante. La molecola a cui sono legate le varie parti del lipide può essere il glicerolo (fosfogliceridi o glicerofosfolipidi) o la sfingosina (sfingolipidi). Gli alcoli presenti nei fosfogliceridi sono: serina, etanolammina, colina, glicerolo e inositolo. La sfingomielina è uno sfingolipide presente nelle membrane del tessuto nervoso. Ac. grasso Ac. grasso glicerolo fosfato alcool

11 I glicolipidi (glicosfingolipidi e galattolipidi) Sono lipidi che contengono carboidrati. La struttura contiene sfingosina o glicerolo legata ad acidi grassi ed a residui di carboidrati. Il glicolipide più semplice, chiamato cerebroside, lega una sola molecola di zucchero (glucosio o galattosio) I galattolipidi contengono un gruppo solfato I gangliosidi sono glicolipidi più complessi che contengono una catena ramificata di residui saccaridici. Nelle membrane i glicolipidi sono orientati in modo asimmetrico: i residui di carboidrati sono sempre esposti sul versante extracellulare

12 Il colesterolo E un lipide con un nucleo steroideo a cui sono legati una catena idrocarburica e un gruppo ossidrilico. Nelle membrane la molecola è orientata parallelamente alla catena degli acidi grassi dei fosfolipidi. Nei neuroni costituisce il 25% dei lipidi di membrana.

13 Principali classi di lipidi di riserva e di membrana

14 LE MEMBRANE CELLULARI La formazione delle membrane è una conseguenza della natura anfipatica delle molecole lipidiche che sono la componente maggiore. I lipidi formano un doppio strato di molecole: le code idrocarburiche si impaccano nella porzione interna (interazioni di van der Waals e idrofobiche), le teste polari interagiscono con l ambiente acquoso cellulare ed extracellulare (attrazioni elettrostatiche e legami a idrogeno) % dei diversi tipi di membrana nell epatocita di ratto Membr. Plasm. 5 % RER+REL 45 % Mitocondri 40 % Golgi 5 % Altre 5 %

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16 Metabolismo dei lipidi: -ossidazione

17 Mobilizzazione dei grassi di riserva I triacilgliceroli possono essere mobilizzati dall azione idrolitica di lipasi soggette a regolazione ormonale.

18 Azione delle fosfolipasi sui fosfogliceridi Esistono vari tipi di fosfolipasi (PLA 2, PLA 1, PLC, PLD) che idrolizzano i legami esterei che legano i vari acidi grassi al glicerolo nei fosfolipidi. Ciascuna è specifica per un determinato legame del fosfolipide.

19 Metabolismo degli acidi grassi L ossidazione degli acidi grassi avviene in tre fasi: 1) -ossidazione in cui gli acidi grassi vanno incontro ad un distacco progressivo di unità bicarboniose nella forma di acetil-coa. 2) L unità acetilica dell acetil-coa viene ossidata a CO 2 nel ciclo di Krebs 3) I coenzimi ridotti NADH e FADH 2 donano i loro elettroni alla catena respiratoria dei mitocondri, attraverso questa via gli elettroni arrivano all ossigeno con la concomitante fosforilazione di ADP ad ATP. L energia rilasciata dall ossidazione degli acidi grassi viene quindi conservata sotto forma di ATP.

20 Ossidazione degli acidi grassi a catena pari La via di ossidazione degli acidi grassi si divide in due fasi: - Attivazione e trasporto nei mitocondri degli acidi grassi -ossidazione degli acil-coa

21 Attivazione e trasporto nei mitocondri degli acidi grassi Il catabolismo degli acidi grassi inizia nello spazio intermembrana del mitocondrio dove gli acidi grassi sono attivati ad acil- CoA utilizzando ATP (2P AMP). La carnitina favorisce il trasporto degli acil-coa nella matrice mitocondriale, dove vengono ossidati gli acidi grassi, sotto forma di acil-carnitina.

22 Trasporto degli acil-coa

23 -ossidazione degli acidi grassi a catena pari Una volta all interno della matrice mitocondriale, gli acil- CoA vengono degradati mediante l ossidazione iniziale del carbonio in posizione e attraverso una serie di passaggi, ciascuno dei quali rilascia un frammento a due atomi di carbonio sotto forma di acetil-coa dall acido grasso che viene ossidato. La via metabolica è ciclica poiché ogni passaggio termina con la formazione di un acil- CoA accorciato di due atomi di carbonio che viene sottoposto allo stesso processo nel ciclo successivo.

24 Ciascun passaggio comporta 4 reazioni: 1. Deidrogenazione con formazione di un doppio legame C=C (deidrogenasi) Idratazione del doppio legame (idratasi) 1. Deidrogenazione: il gruppo ossidrilico viene ossidato a gruppo carbonilico (deidrogenasi) 1. Scissione tiolica con formazione di acetil-coa e acil-coa (tiolasi) 3. 4.

25 Ossidazione degli acidi grassi a catena dispari e insaturi Gli acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio a seguito dell ossidazione danno una molecola di propionil-coa (3C), la cui conversione a succinil-coa comporta una reazione di carbossiliazione e una reazione di riarrangiamento catalizzate da enzimi che utilizzano come coenzimi vitamine del complesso B. L ossidazione degli acidi grassi con doppi legami richiede prima la conversione del doppio legame da cis a trans e successivamente la riduzione del doppio legame a legame singolo.

26 Resa energetica dell ossidazione degli acidi grassi Ossidazione del palmitato (16 C): Palmitoil-CoA + 7CoASH + 7FAD + 7NAD + + 7H 2 O 8 Acetil-CoA + 7FADH 2 + 7NADH + 7H + Resa energetica in ATP: Reazione Resa in ATP Attivazione del palmitato a palmitoil-coa -2 Ossidazione di 8 molecole di acetil-coa (ciclo di Krebs) 8 x 10 = 80 Ossidazione di 7 molecole di FADH 2 7 x 1.5 = 10.5 Ossidazione di 7 molecole di NADH 7 x 2.5 =17.5 Totale 106

27 Biosintesi degli acidi grassi

28 Sintesi del malonil-coa La sintesi inizia con la carbossilazione di acetil-coa a malonil-coa; questa reazione è catalizzata dalla acetil- CoA carbossilasi e consuma una molecola di ATP. Una molecola di malonil-coa e una di acetil-coa sono ancorati alla proteina trasportatrice di acili (ACP) un componente dell enzima della biosintesi

29 Biosintesi Unità bicarboniose (2C) provenienti dal malonil-coa (3C) sono progressivamente aggiunte alla catena in formazione. Es. sette cicli di allungamento producono il palmitoil-coa che viene idrolizzato a palmitato (acido grasso a 16C). Negli animali gli enzimi che catalizzano la biosintesi degli acidi grassi sono organizzati in un complesso enzimatico multifunzionale chiamato acido grasso sintasi, localizzato nel citosol. Gli intermedi che si formano durante la sintesi sono ancorati al complesso per mezzo della ACP. Gli acidi grassi insaturi vanno incontro ad una reazione di desaturazione per la formazione di doppi legami. Sintesi

30 Acido grasso sintasi

31 Consumo energetico della biosintesi degli acidi grassi La reazione complessiva della sintesi del palmitato da acetil-coa è: Acetil-CoA + 7 malonil-coa + 14 NADPH + 14 H + palmitato + 7 CO CoA + 14 NADP H 2 O Sintesi malonil-coa: Acetil-CoA + HCO ATP malonil-coa + ADP + Pi La sintesi di ciascuna molecola di malonil-coa richiede una molecola di ATP e la riduzione dei doppi legami durante la sintesi dell acido grasso utilizza NADPH. Consumo: 7 ATP + 14 NADPH

32 Regolazione del metabolismo degli acidi grassi Regolazione dell ossidazione degli acidi grassi La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente in modo da non essere entrambe attivate nello stesso momento. L ossidazione degli acidi grassi è regolata a livello del processo che trasferisce l acile nei mitocondri. Il processo è rallentato da elevate concentrazioni di malonil-coa, primo intermedio della biosintesi e indice di elevata disponibilità di glucosio. Il glucagone e l adrenalina stimolano la degradazione dei triacilgliceroli attivando la lipasi, l insulina inibisce la lipolisi.

33 Regolazione della sintesi degli acidi grassi L acetil-coa carbossilasi (prima tappa della biosintesi degli acidi grassi) è stimolata dall insulina e inibita dal glucagone e dall adrenalina. Il citrato stimola allostericamente la carbossilasi.

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35 CHETOGENESI: formazione dei corpi chetonici Nello stato di digiuno e nello stato diabetico l ossalacetato viene consumato per la sintesi di glucosio provocando un accumulo di acetil- CoA. L accumulo di acetil-coa ad un livello superiore a quello che può essere utilizzato per l ossidazione nel ciclo di Krebs e per la sintesi degli acidi grassi, determina la sintesi dei corpi chetonici: ACETONE, ACETOACETATO e D- IDROSSIBUTIRRATO. La via di formazione dei corpi chetonici è chiamata chetogenesi e avviene nel fegato.

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37 Vie biosintetiche dei corpi chetonici L acetoacetato si forma per condensazione di due molecole di acetil-coa. Dall acetoacetato di forma il idrossibutirrato. L acetoacetato si decarbossila spontaneamente ad acetone

38 Ruolo dei corpi chetonici I corpi chetonici vengono trasportati dal fegato ai tessuti periferici. L acetone prodotto in piccole quantità viene eliminato con la respirazione. L acetoacetato e il D- -idrossibutirrato sono trasportati dal sangue ai tessuti extraepatici dove vengono utilizzati per produrre energia mediante l ossidazione dell acetil-coa, ottenuto dalla scissione dell acetoacetato. Durante il digiuno o in condizioni patologiche (es. diabete), che determinano una carenza di glucosio, alcuni tessuti (t. nervoso, muscolare, corteccia surrenale..) utilizzano i corpi chetonici come principale fonte di unità acetiliche. Se la quantità di corpi chetonici prodotta è superiore alla capacità degli organi extraepatici di utilizzarli (es. digiuno prolungato o diabete non controllato), l aumento eccessivo di corpi chetonici nel sangue (chetosi) provoca un abbassamento del ph generando una condizione chiamata acidosi che può portare a coma e morte.

39 Metabolismo dei lipidi

40 Relazione tra sintesi degli acidi grassi e metabolismo dei carboidrati L acetil-coa è un intermedio chiave tra il metabolismo lipidico e il metabolismo dei carboidrati. I carboidrati vengono facilmente convertiti in grassi, ma gli animali non possono effettuare la conversione degli acidi grassi in glucosio.

41 Quesiti 1) I Lipidi: definizione, classificazione e ruoli biologici 2) Quali sono i principali lipidi di membrana 3) Struttura e funzione dei trigliceridi 4) Attraverso quali fasi avviene l ossidazione completa degli acidi grassi. 5) Quale è il ruolo della carnitina nel processo di ossidazione degli acidi grassi 6) Quali sono i meccanismi di regolazione del metabolismo degli acidi grassi, sia in termini di ossidazione che di biosintesi. 7) In quali condizioni si può avere la formazione dei Corpi chetonici e dove avviene 8) Quali sono i corpi chetonici e quale è il prodotto di partenza per la loro formazione? 9) Quali tessuti/organi possono usare i corpi chetonici per produrre energia? 10) E possibile produrre acidi grassi a partire da glucosio? Può avvenire anche l opposto, ovvero è possibile convertire gli acidi grassi in glucosio: Motivare la risposta.