METABOLISMO DEI GRASSI

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1 Capitolo 27 METABOLISMO DEI GRASSI La maggior parte dell energia conservata in un organismo si trova nei depositi di grasso. In questi corpulenti combattenti di sumo la conservazione di energia sotto forma di grassi è diventata un arte. Obiettivi del capitolo Essere capace di descrivere il meccanismo dell ossidazione dei grassi Familiarizzare con la quantità di energia prodotta durante l ossidazione dei grassi Essere consapevole del significato del ruolo dei corpi chetonici Essere informato su alcune malattie causate dall alterazione dei processi di ossidazione degli acidi grassi Seguire la via della lipogenesi e della formazione di colesterolo

2 440 Metabolismo dei grassi 27-1 Livello dei lipidi nel plasma Durante la digestione, grassi e fosfolipidi vengono emulsionati e successivamente idrolizzati in acidi grassi e glicerolo. Essi vengono trasformati in trigliceridi all interno della mucosa intestinale, passano nel dotto toracico e quindi nel sangue; tuttavia tali sostanze sono insolubili in acqua e parimenti nel sangue. Per poter essere trasportati dal sangue i grassi e i fosfolipidi formano un complesso con le proteine (idrosolubili) del plasma. Tali complessi sono chiamati lipoproteine. La Tabella 30.2 riporta i valori dei lipidi nel sangue. Anomalie del metabolismo lipidico portano a svariati tipi di ipolipoproteinemia o iperlipoproteinemia. Il tipo di anomalia più comune è il diabete, in cui un difetto di insulina porta all ipertriacilglicerolemia Assorbimento dei grassi La digestione dei grassi ha inizio nell intestino tenue, mediante idrolisi che produce acidi grassi e glicerolo. Prima della digestione, i grassi vengono emulsionati dai sali biliari. I prodotti della digestione dei grassi passano dai *vasi chiliferi dei *villi ai *vasi linfatici dove essi appaiono come grassi risintetizzati. Dai vasi linfatici i grassi fluiscono attraverso il dotto toracico nel sangue e quindi giungono al fegato. Dopo un pasto, il contenuto in grassi del sangue aumenta e rimane per alcune ore ad alti livelli, poi gradualmente decresce fino ai livelli del digiuno. Nel fegato alcuni dei grassi sono trasformati in fosfolipidi, in questo modo il sangue, lasciando il fegato, contiene sia grassi che fosfolipidi. I fosfolipidi, quali le sfingomieline e le lecitine, sono necessari per la formazione del tessuto nervoso e cerebrale. Le lecitine (fosfatidil coline) sono inoltre coinvolte nel trasporto dei grassi ai tessuti. La cefalina, un altro fosfolipide, è coinvolta nel normale processo di coagulazione del sangue. Dal fegato, alcuni grassi si dirigono verso le cellule dove sono ossidati per fornire calore ed energia. Il grasso in eccesso rispetto al fabbisogno cellulare è immagazzinato come tessuto adiposo. La lipolisi, l idrolisi dei triacilgliceroli (trigliceridi) in acidi grassi e glicerolo è controllata principalmente dalla quantità di camp presente nei tessuti. Gli ormoni che stimolano la produzione di camp e in questo modo incrementano la lipolisi comprendono epinefrina, norepinefrina, glucagone, ormone adrenocorticotropo (ACTH), ormoni stimolanti i melanociti α e β (MSH), ormone stimolante la tiroide (TSH), ormone della crescita (GH) e vasopressina. Al contrario, l insulina e le prostaglandine (vedi Paragrafo 22-9) abbassano i livelli del camp e in questo modo fanno diminuire la velocità della lipolisi. L enzima che degrada il camp è inibito dalle metilxantine quali la caffeina e la teofillina. Un effetto insolito di questa inibizione è la presenza di un netto e prolungato incremento dei livelli di acidi grassi liberi nell organismo di coloro che bevono grosse quantità di caffè (che contiene caffeina) Ossidazione dei grassi L ossidazione dei grassi (trigliceridi), in realtà, comporta l ossidazione di due prodotti dell idrolisi - glicerolo e acidi grassi. Gli aspetti generali del

3 Ossidazione dei grassi 441 Diretta epinefrina norepinefrina ACTH glucagone attivazione della adenilato ciclasi Indiretta ormone della crescita cortisolo tiroxina AMP ciclico due stadi attivazione della trigliceride lipasi trigliceride glicerolo + 3 acidi grassi Figura 27.1 Idrolisi di trigliceridi nel tessuto adiposo. controllo della scissione dei trigliceridi in glicerolo e acidi gassi sono riassunti nella Figura Questa sequenza è bloccata dall insulina o da alti livelli di glucosio. Ossidazione del glicerolo Il glicerolo che fa parte di un grasso è ossidato a diidrossiaceton fosfato, come indicato nella sequenza successiva. Il diidrossiacetone fosfato fa parte della via della glicolisi (vedi Paragrafo 26-6). Questo composto può essere convertito in glicogeno nel fegato o nel tessuto muscolare o in acido piruvico che entra nel ciclo di Krebs. In questo modo il glicerolo che fa parte di un grasso è metabolizzato attraverso la via dei carboidrati. glicerochinasi fosfatasi glicerofosfato glicerolo α-glicerofosfato diidrossiacetone fosfato Ossidazione degli acidi grassi Vi sono varie teorie sull ossidazione degli acidi grassi. La prima, proposta da Knoop nel 1905 ed ancor oggi preferita, è chiamata teoria della β-ossidazione. Questa teoria prevede l ossidazione del secondo atomo di carbonio a partire dall estremità carbossi terminale della molecola di acido grasso, l atomo di carbonio β. In questo processo la β-ossidazione rimuove due atomi di carbonio per volta dalla catena dell acido grasso. Ossia, un acido grasso a 18 atomi di carbonio è ossidato ad acido grasso a 16 atomi di carbonio, quindi ad acido grasso a 14 atomi di carbonio e così via, fino a quando il processo di ossidazione è completato. Una versione semplificata di questa ossidazione è mostrata nella Figura 27.2.

4 442 Metabolismo dei grassi O ---CH 2 CH 2 CH 2 C OH acidi grassi tiochinasi acidi grassi attivi acil CoA Mg 2+ enoil CoA idratasi acidi grassi trans-α, β-insaturi acidi grassi L-β-idrossi acil CoA Mg 2+ L-β-idrossiacil CoA β-chetotiolasi CoA acetil CoA acidi grassi attivi di due atomi di carbonio β-chetoacil CoA Figura 27.2 Ossidazione degli acidi grassi. L acetil CoA così prodotto entra nel ciclo di Krebs e la nuova molecola di acido grasso attiva passa di nuovo attraverso la stessa sequenza, perdendo ogni volta due atomi di carbonio finché l intera molecola di acido grasso non è ossidata. Questa sequenza presuppone la presenza di acidi grassi contenenti un numero pari di atomi di carbonio, condizione solitamente riscontrata in natura. Il FADH 2 ed il NADH + H + entrano nella catena respiratoria. Se gli acidi grassi contenenti un numero dispari di atomi di carbonio sono ossidati, essi seguono lo stesso processo, tranne il fatto che i prodotti finali sono l acetil CoA ed il propionil CoA. Il propionil CoA è trasformato attraverso una serie di processi in succinil CoA che entra nel ciclo di Krebs, così come l acetil CoA. Queste reazioni richiedono la presenza di vitamina B 12 ed anche di biotina. Gli acidi grassi insaturi sono metabolizzati lentamente. Devono prima essere ridotti da alcune delle presenti nelle cellule. Essi non possono seguire per l ossidazione il ciclo degli acidi grassi. Energia prodotta dall ossidazione degli acidi grassi L ossidazione di 1 g di grassi produce più del doppio dell energia prodotta dall ossidazione di 1 g di carboidrati. Vediamo come ciò accade. L ossidazione dell acetil CoA attraverso il ciclo di Krebs produce 12 legami fosforici ad elevata energia (ATP) per ogni molecola di acetil CoA. Se si considera l ossidazione dell acido palmitico, un acido grasso a 16

5 Corpi chetonici (acetone) 443 atomi di carbonio, verranno formate durante il ciclo della β-ossidazione otto unità a 2 atomi di carbonio. Queste 8 unità a 2 atomi di carbonio produrranno 8 12 = 96 ATP. Tuttavia 2 ATP sono consumati nell attivazione iniziale dell acido grasso. Inoltre, è stato calcolato che l acido palmitico produce 35 ATP mentre passa attraverso il ciclo degli acidi grassi (7 FADH 2, ciascuno equivalente a 2 ATP, e 7 NADH, ciascuno equivalente a 3 ATP). Pertanto il numero netto di molecole di ATP prodotte sarà = 129 (vedi Tabella 27.1). Considerando che ciascuna mole di ATP richiede 7,6 kcal per la sua formazione, saranno necessarie 129 7,6 kcal, ossia 980 kcal. La produzione teorica a partire da 1 mole di acido palmitico è di 2340 kcal, cosicché l efficienza di conversione è pari a 980/2340, ossia 42%, mentre la rimanente energia sarà prodotta sotto forma di calore. (Altri acidi grassi e il glicerolo sono inoltre ossidati, cosicché il risultato netto è che i grassi producono molta più energia rispetto ai carboidrati). Tabella 27.1 ATP FORMATA DALL OSSIDAZIONE DI UN ACIDO GRASSO CARBONIO-16 Fonte Numero di molecole di ATP formato per molecola di C 16 7 FADH NADH 21 Attivazione iniziale di un grasso acido 2 8 acetil CoA Corpi chetonici (acetone) In un paziente diabetico o in qualsiasi altra situazione in cui il metabolismo dei carboidrati è limitato, l organismo utilizza ossalacetato per produrre glucosio per il cervello e per i muscoli. Ciò riduce la quantità di ossalacetato disponibile per il ciclo di Krebs e l acetil CoA non può essere opportunamente metabolizzato. Quando ciò accade l acetil CoA viene trasformato in acetoacetil CoA, che viene a sua volta trasformato in acido acetoacetico nel fegato dall enzima deacilasi. L acido acetoacetico può essere trasformato in acetone ed in acido β-idrossibutirrico, come è mostrato nella Figura Queste tre sostanze - acido acetoacetico, acido β-idrossibutirrico e acetone - sono comunemente chiamate corpi acetonici o corpi chetonici. Essi sono trasportati mediante il sangue ai muscoli ed ai tessuti, dove sono nuo- acetil CoA tiolasi acetoacetil CoA deacilasi (nel fegato) acido acetoacetico β-idrossibutirrico decarbossilazione acido β-idrossibutirrico Figura 27.3 Formazione dei corpi chetonici (acetone). acetone

6 444 Metabolismo dei grassi vamente trasformati in acetoacetil CoA e successivamente ossidati normalmente. Tuttavia nel diabete la produzione di queste sostanze da parte del fegato eccede la capacità del muscolo e dei tessuti di ossidarle, per cui esse si accumulano nel sangue. CHETOSI L accumulo eccessivo di corpi chetonici è detto chetonemia. L accumulo eccessivo di corpi chetonici nelle urine è detto chetonuria. L accumulo complessivo di corpi chetonici sia nel sangue che nelle urine viene detto chetosi. Durante la chetosi, l acetone può essere rivelato nel respiro del paziente, poichè l acetone è un composto volatile ed è facilmente escreto attraverso i polmoni. La chetosi può presentarsi nel diabete mellito, nel digiuno o in epatopatie gravi o in corso di diete ricche di grassi e povere in carboidrati. Nel diabete mellito, l organismo è incapace di ossidare i carboidrati e al contrario, ossida i grassi; ciò comporta un accumulo di corpi chetonici nel sangue e nelle urine. Questi corpi chetonici sono acidi e tendono ad abbassare il valore del ph del sangue. L abbassamento del ph del sangue è detto acidosi e può portare ad un coma fatale. Durante l acidosi è necessaria una maggiore quantità di acqua per eliminare i prodotti del metabolismo. A meno che l assunzione di acqua da parte del diabetico non venga aumentata, si può verificare disidratazione. La disidratazione dei diabetici può anche essere causata da poliuria dovuta ad un aumento della quantità di glucosio nelle urine. Analogamente, durante il digiuno prolungato o durante una dieta ad alto contenuto in grassi e basso contenuto in carboidrati, l organismo tende a bruciare grassi invece di carboidrati, con conseguente chetosi ed acidosi. In caso di grave danno epatico, il fegato non può immagazzinare glicogeno nella quantità necessaria. La risultante carenza di carboidrati necessari per la normale ossidazione dei grassi conduce alla chetosi Disturbi metabolici causati da alterate ossidazioni degli acidi grassi La malattia giamaicana del vomito è causata dall ingestione di frutti acerbi dell albero akee. Questi frutti acerbi contengono ipoglicina, una sostanza che inattiva l acil-coa-, inibendo così la β-ossidazione e causando quindi ipoglicemia. La malattia di Refsum è una rara malattia genetica causata dall accumulo di acido fitanico. L acido fitanico, a sua volta, blocca la β-ossidazione. Il deficit di carnitina palmitoiltransferasi epatica comporta ipoglicemia e un basso livello di corpi chetonici nel plasma. Il deficit di carnitina palmitoiltransferasi muscolare comporta una difettosa ossidazione degli acidi grassi, e ciò causa debolezza muscolare Immagazzinamento dei grassi I grassi in eccesso rispetto a quelli necessari per i normali processi ossidativi dell organismo sono immagazzinati come tessuto adiposo sotto la cute e intorno agli organi interni. Questo grasso immagazzinato serve per numerosi importanti scopi.

7 Immagazzinamento dei grassi Riserva di cibo. 2. Sostegno per gli organi interni. 3. Ammortizzatore per gli organi interni. 4. Isolamento dell interno dell organismo da improvvisi cambiamenti esterni della temperatura. Il grasso immagazzinato nell organismo è in equilibrio con quello nel sangue. In altre parole, i grassi immagazzinati nel tessuto adiposo non rimangono semplicemente lì come composti inerti fino a quando non sono necessari. Essi sono continuamente usati e rimpiazzati e vi è sempre un trasporto dinamico di grassi tra il sangue ed i tessuti di deposito. L obesità (20% o più al disopra del peso normale) è una condizione in cui un eccesso di grassi è depositato sotto forma di tessuto adiposo. Una persona obesa mangia più cibo di quanto il suo organismo possa bruciare, e l eccesso è convertito in grasso e immagazzinato come tessuto adiposo. Per ogni 9 kcal di cibo ingerito in eccesso rispetto al fabbisogno dell organismo, si deposita 1 g di grasso. La maggior parte delle persone ha una tendenza ad acquistare sovrappeso man mano che diventa più vecchia. Ciò è dovuto al fatto che esse richiedono meno cibo per il mantenimento del loro organismo e fanno meno esercizio fisico rispetto alle persone più giovani. In genere l obesità comporta una minore aspettativa di vita, come indicato nella Figura Una persona in sovrappeso corre un rischio più elevato di sviluppare una malattia cardiovascolare, diabete o malattie epatiche. Un peso superiore del 10% a quello considerato normale per una persona di una certa età ed una data altezza è causa di problemi medici. La risposta all obesità consiste in una dieta appropriata sotto la supervisione di un medico, perché il metabolismo dell organismo è un meccanismo estremamente complicato che può essere disturbato molto facilmente. Un eccessivo accumulo di trigliceridi nel fegato causa cirrosi ed alterata funzione epatica. Questo accumulo può essere dovuto sia ad aumentati livelli di acidi grassi liberi nel plasma, che a un blocco nella produzione di UOMINI Eccesso di mortalità* DONNE 10% sovrappeso 20% sovrappeso 30% sovrappeso *confrontato con la mortalità per rischi standard (100%) Figura 27.4 Tabella di mortalità. Le percentuali rappresentano l eccesso di mortalità rispetto alla mortalità per rischi standard (mortalità per rischio standard = 100%). (Per gent. conc. di Metropolitan Life Insurance Co., New York.)

8 446 Metabolismo dei grassi lipoproteine plasmatiche causato dagli acidi grassi liberi. Anche l alcolismo cronico può causare iperlipidemia e condurre infine a cirrosi Lipogenesi La lipogenesi - la conversione di glucosio in grassi - ha luogo nel fegato e nel tessuto adiposo, con predominanza di quest ultimo sito. L insulina è necessaria per la lipogenesi sia nel fegato che nel tessuto adiposo. Il principale fattore che controlla l andamento della lipogenesi è lo stato nutrizionale dell organismo. Se un individuo è a dieta ad alto contenuto in carboidrati, la lipogenesi aumenta. Se un individuo è a dieta ristretta o ricca di grassi o quando vi è un deficit di insulina come nel diabete mellito, la lipogenesi diminuisce. Vi è anche un aumento della concentrazione degli acidi grassi liberi nel plasma associato ad una diminuzione della velocità di lipogenesi. La sintesi degli acidi grassi avviene nei mitocondri e nel citoplasma della cellula, soprattutto in quest ultimo compartimento. Nei mitocondri questo processo consiste nell allungamento delle catene di acidi grassi di moderata lunghezza, mentre i processi citoplasmatici comportano la sintesi di acidi grassi a partire da acetil CoA. Le varie tappe nella sintesi degli acidi grassi a partire dall acetil CoA sono: Tappa 1 L acetil CoA è trasformato in malonil CoA. O Mn O 2+ CH 3 C S CoA CH 2 C S CoA ATP, biotina COOH acetil CoA malonil CoA Nota che è stato aggiunto un atomo di carbonio alla catena. Tappa 2 Il malonil CoA reagisce con un altra molecola di acetil CoA per formare un complesso acetoacetilico. O O O O CH 2 C S CoA + CH 3 C S CoA CH 3 C CH 2 C complesso + CO 2 +H 2 O COOH malonil CoA acetil CoA complesso acetoacetil Osservare che l atomo di carbonio aggiunto nell equazione precedente è stato rimosso. Esso era stato utilizzato principalmente per attivare il carbonio α dell acetil CoA in modo tale che la reazione di condensazione potesse aver luogo. Il complesso enzimatico richiesto in questa tappa è chiamato acido grasso-sintetasi ed è composto da sette enzimi. Tappa 3 Il gruppo chetonico del complesso acetoacetilico è ridotto al corrispondente alcool dal NADPH.