METABOLISMO DEL GLICOGENO

Transcript

1 METABOLISMO DEL GLICOGENO

2

3

4 Struttura del glicogeno

5 DEMOLIZIONE DEL GLICOGENO: GLICOGENOLISI 1) distacco progressivo di unità glucosidiche con formazione di glucosio-1- fosfato: enzima: glicogeno fosforilasi 2) isomerizzazione: glucosio-1- fosfato glucosio-6-fosfato enzima: fosfoglucomutasi 3) formazione di glucosio libero: glucosio-6-fosfato glucosio + P enzima: glucosio-6-fosfatasi (rene e fegato)

6 DERAMIFICAZIONE L enzima deramificante (oligo (α1 6) (α1 4) glucano transferasi) trasferisce la catena di 3 residui sull estremità più vicina legandola con un legame glicosidico α1 4, successivamente scinde il legame glicosidico α1 6 rilasciando una molecola di glucosio libero.

7

8 GLICOGENOSINTESI: sintesi del glicogeno Formazione della catena lineare: 1) isomerizzazione glucosio-6-fosfato glucosio-1-fosfato Enzima: fosfoglucomutasi 2) attivazione D-glucosio-1-fosfato + UTP UDP-Dglucosio + PPi Enzima: UDP-glucosio pirofosforilasi 3) polimerizzazione legame dell UDP-D-glucosio alla posizione 1 di una catena di almeno 4 unità di glucosio: formazione del legame glicosidico α(1 4) opp. formazione di una nuova catena di glicogeno utilizzando la glicogenina che sintetizza una catena di 4 unità di glucosio come primer d inizio Enzima: glicogeno sintasi (e glicogenina)

9 RAMIFICAZIONE DELLA CATENA Piccole porzioni di catena lineare (6-7 residui) vengono trasferite su un OH in posizione 6 di un unità di glucosio: formazione del legame glicosidico α(1 6). Enzima: amilo-(1 4)(1 6)- transglicosilasi opp. glicosil-(4 6)-transferasi (enzima ramificante)

10 Metabolismo del glicogeno

11 Regolazione della glicogenolisi e della glicogeno sintesi Il glicogeno viene sintetizzato e degradato da vie differenti. La degradazione e la sintesi sono regolate reciprocamente in parte da una cascata di segnali attivata da ormoni che inducono modificazioni covalenti e in parte da modulatori allosterici.

12 Regolazione della glicogeno fosforilasi (enzima della glicogenolisi) La glicogeno fosforilasi è sottoposta a regolazione allosterica, immediata, che attiva l enzima in frazioni di secondo e ormonale che attiva l enzima nell ordine di secondi o minuti. La glicogeno fosforilasi può esistere in due forme: la forma a di solito attiva e fosforilata su un residuo di serina e la forma b di solito inattiva e defosforilata. Questa modificazione è catalizzata dall enzima fosforilasi b chinasi a sua volta attivata dalla fosforilazione e dagli ioni calcio.

13 La regolazione allosterica differisce tra muscolo scheletrico e fegato. La differenza di regolazione è dovuta al fatto che: - il tessuto muscolare impiega il glucosio per produrre energia per se stesso mentre Regolazione allosterica - il fegato mantiene l omeostasi del glucosio dell intero organismo.

14 Nel muscolo la fosforilasi b è attivata da elevate concentrazioni di AMP (=bassa carica energetica) la cui produzione aumenta durante la contrazione muscolare. Nel fegato un aumento della concentrazioni di glucosio inattiva l enzima.

15 Regolazione ormonale La degradazione e la sintesi del glicogeno sono regolate in modo coordinato da una cascata enzimatica innescata dall camp, un secondo messaggero che lega e attiva la proteina chinasi A (PKA). La PKA catalizza l aggiunta di un gruppo fosforico a residui di serina presenti su vari enzimi: glicogeno sintasi, fosforilasi b chinasi (che fosforila la fosforilasi b). La fosforilazione ha effetti opposti sull attività enzimatica della glicogeno sintasi e della glicogeno fosforilasi.

16 Regolazione della glicogeno fosforilasi adrenalina L adrenalina nel muscolo e il glucagone nel fegato, attraverso la cascata di segnali della PKA, attivano la fosforilasi b chinasi. La conversione della fosforilasi dalla forma b, inattiva, alla forma a, attiva, provoca la degradazione del glicogeno.

17 Regolazione della glicogeno sintasi La glicogeno sintasi esiste in due forma: la forma D fosforilata e inibita e la forma I defosforilata e attiva. La fosforilazione diretta da parte della proteina chinasi A provoca l inibizione dell enzima. Il glucagone e l adrenalina determinano l inattivazione dell enzima per fosforilazione.

18 La defosforilazione della glicogeno sintasi e della glicogeno fosforilasi è catalizzata dalla proteina fosfatasi 1 che inverte gli effetti regolatori delle chinasi sul metabolismo del glicogeno.

19 Regolazione ormonale del metabolismo glucidico Il tessuto nervoso, il tessuto muscolare e gli eritrociti utilizzano il glucosio come principale fonte di energia ed è quindi di primaria importanza mantenere costante nel sangue la concentrazione di glucosio. Gli aggiustamenti continui necessari a mantenere la concentrazione ematica di glucosio in un range tra 80 e 110 mg/dl richiedono l azione combinata di tre ormoni: insulina, glucagone e adrenalina.

20 Questi ormoni agiscono sul metabolismo glucidico e lipidico in vario modo: Insulina: secreta dal pancreas, segnala un eccesso di glucosio nel sangue favorendone l assorbimento di glucosio da parte dei tessuti che lo convertono in glicogeno o triacilgliceroli. Glucagone: secreto dal pancreas quando la concentrazione di glucosio è troppo bassa, stimola il fegato a rilasciare glucosio. Adrenalina: secreta dalla midollare del surrene, viene rilasciata nel sangue per preparare i muscoli, il cuore e i polmoni ad attività improvvise e violente.

21 Effetto dell insulina e del glucagone sul metabolismo del glucosio

22 INSULINA: diminuzione della glicemia assunzione di glucosio da parte delle cellule e conservazione sotto forma di glicogeno e triacilgliceroli Effetto metabolico Assunzione di glucosio (muscolo) Assunzione di glucosio (fegato) Sintesi del glicogeno (fegato e muscolo) Demolizione del glicogeno (fegato e muscolo) Glicolisi, produzione di acetil- CoA (fegato e muscolo) Enzima bersaglio Trasportatore del glucosio Glucochinasi Glicogeno sintasi Glicogeno fosforilasi Fosfofruttochinasi-1 Complesso della piruvato deidrogenasi Sintesi degli acidi grassi (fegato) Acetil-CoA carbossilasi Sintesi dei triacilgliceroli (tessuto adiposo) Lipoproteina lipasi

23 GLUCAGONE: aumento della glicemia produzione e rilascio di glucosio da parte del fegato Effetto metabolico Demolizione del glicogeno (fegato) Sintesi del glicogeno (fegato) Glicolisi (fegato) Gluconeogenesi (fegato) Mobilizzazione degli acidi grassi (tessuto adiposo) Enzima bersaglio Glicogeno fosforilasi Glicogeno sintasi Fosfofruttochinasi-1 Piruvato chinasi Fruttosio-1,6-bifosfatasi Triacilglicerolo lipasi

24 Effetti che conducono ad un aumento del livello di glucosio nel sangue. Glucagone

25 ADRENALINA: preparazione ad un attività vigorosa Effetto metabolico Demolizione del glicogeno (fegato e muscolo) Sintesi del glicogeno (fegato e muscolo) Gluconeogenesi (fegato) Glicolisi (muscolo) Mobilizzazione degli acidi grassi (tessuto adiposo) Secrezione di glucagone Enzima bersaglio Glicogeno fosforilasi Glicogeno sintasi Fruttosio-1,6-bifosfatasi Piruvato chinasi Fosfofruttochinasi-1 Triacilglicerolo lipasi Secrezione di insulina

26 METABOLISMO DEI CARBOIDRATI NEL MUSCOLO SCHELETRICO Muscolo a riposo: consumo di acidi grassi (tessuto adiposo), corpi chetonici (fegato) ossidati ad acetil-coa ( CO 2 ). Muscolo moderatamente attivo: consumo di acidi grassi (tessuto adiposo), corpi chetonici (fegato) e glucosio del sangue (metabolismo aerobico) ossidati ad acetil-coa ( CO 2 ). Muscolo in intensa attività: consumo di glicogeno del muscolo con produzione di lattato (metabolismo anaerobico) Ciclo di Cori

27 Ciclo di Cori: cooperazione metabolica tra muscoli scheletrici e fegato Durante un'attività muscolare molto intensa, il muscolo scheletrico utilizza le proprie riserve di glicogeno come fonte di energia nella glicolisi. Durante il periodo di recupero, una parte del lattato formato nel muscolo viene trasportato al fegato e usato per produrre glucosio che è rilasciato nel sangue e ritorna ai muscoli per ripristinare le riserve di glicogeno.

28 Substrati energetici del muscolo scheletrico Esercizio Riposo Intenso (1 min) Intenso intermittente (1h) Intenso continuo (1h) Acidi grassi Acido lattico Glucosio Glicogeno Aminoacidi Corpi chetonici Fosfocreatina

29 Diabete mellito Con il termine diabete mellito si indica un gruppo di malattie metaboliche croniche caratterizzate dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia). Responsabili di questo fenomeno sono: insufficiente sintesi, aumento della distruzione e azione inefficace dell insulina. L iperglicemia è causata da un inadeguata captazione cellulare del glucosio. Poiché la capacità del rene di riassorbire il filtrato urinario è limitata, il glucosio compare nelle urine (glicosuria). La glicosuria causa diuresi osmotica (perdita eccessiva di soluti e acqua causati dalla presenza di alte concentrazioni di filtrato) che nei casi più gravi può portare a disidratazione.

30 Valori della glicemia Glicemia normale a diguno: mg/dl Condizione di alterata glicemia a digiuno (IFG): valori compresi fra 110 e 125 Alterata o Ridotta Tolleranza al Glucosio (IGT): valori > di 126 e quando la glicemia due ore dopo il carico di glucosio è compresa tra 140 e 200 mg/dl. Diabete certo: valore > 200 mg/dl, rilevato in qualunque momento della giornata o due ore dopo un carico di glucosio. IFG ed IGT possono evolvere nel tempo verso un Diabete conclamato.

31 Anormalità metaboliche nel diabete La carenza di insulina blocca l assunzione appropriata dei nutrienti (carboidrati, acidi grassi e aminoacidi) da parte dei tre principali organi bersaglio: fegato, muscolo e tessuto adiposo. Questi organi si comportano come se fossero in condizioni di digiuno prolungato: ne risulta un ridotto catabolismo del glucosio in tutti i tessuti. MUSCOLO: + proteolisi T. ADIPOSO: + lipolisi (degradazione dei lipidi) FEGATO: + gluconeogenesi (substrati: aminoacidi e intermedi del ciclo di krebs) + glucosio ad un sangue già iperglicemico.

32 Nel fegato risultano aumentate anche l ossidazione degli acidi grassi, la chetogenesi e la produzione di lipoproteine plasmatiche con conseguente iperlipoproteinemia. Le complicanze a lungo termine del diabete derivano dal danno al sistema cardiovascolare e sono: insuffcienza renale, infarto del miocardio, ictus, cecità e neuropatia

33 Quesiti 1) Quale è il ruolo dell enzima glicogeno fosforilasi e come viene regolato nel muscolo e nel fegato? 2) Quale è il ruolo dell enzima glicogeno sintasi e come viene regolato? 3) Descrivere la regolazione ormonale del metabolismo del glicogeno 4) Il ciclo di Cori