Sistema endocrino 5. Pancreas endocrino. Prof. Carlo Capelli Fisiologia Generale e dell Esercizio Facoltà di Scienze Motorie, Università di Verona

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1 Sistema endocrino 5. Pancreas endocrino Prof. Carlo Capelli Fisiologia Generale e dell Esercizio Facoltà di Scienze Motorie, Università di Verona

2 Obiettivi Pancreas endocrino: anatomia fisiologica delle sole del Langerhans Molecole dell insulina umana Controllo della secrezione del pancreas endocrino, sintesi e secrezione di insulina Recettori per l insulina, effetto ipoglicemizzante Insulina: muscolo e effetto anabolizzante Insulina e metabolismo lipidico, effetto biologico dell insulina Glucagone, rapporto insulina-glucagone Ormoni pancreatici e metabolismo dei glucidi, ormoni pancreatici e metabolismo intermedio, ormoni pancreatici ed esercizio fisico Somatostatina.

3 Anatomia fisiologica delle isole del Langerhans ISOLE del LANGERHANS Cellule alfa (25%): GLUCAGONE Cellule beta (60%): INSULINA Cellule delta (10%): SOMATOSTATINA (SS) Cellule F (1%): polipeptide pancreatico (PP)

4 Molecole dell insulina umana Insulina: 2 catene aminoacidiche con legami disolfuro. La sequenza aa è molto ben conservata tra specie (tra uomo e maiale c è un solo aa di differenza) Deriva dalla pro-insulina: catene A e B più peptide C Emivita nel plasma 3-5 minuti Metabolizzata prevalentemente nel fegato - rene

5 Controllo della secrezione del pancreas endocrino Tutti gli ormoni pancreatici sono secreti in risposta al flusso dei principi nutritivi (glucosio, aa, monogliceridi, NEFA) e dipendono dall azione degli ormoni del tratto gastrointestinale La secrezione endocrina arriva al fegato tramite la vena porta (assieme ai prodotti della digestione) con una concentrazione più elevata (3-10 volte) che negli altri tessuti Insulina e glucagone regolano il metabolismo dei substrati sia a livello del fegato che dei tessuti periferici

6 Sintesi e secrezione di insulina La sintesi e la secrezione dell insulina (cellule β) è stimolata da un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue. E stimolata anche da AcH, GRP e VIP, catecolamine, aa, glucagone, catecolamine tramite l attivazione delle cellule β E direttamente inibita dalle catecolamine (recettori β -adrenergici sulle cellule β) Oltre all insulina il plasma contiene molte sostanze ad azione insulino-simile (solo il 7% dell attività insulinica viene soppresso da anticorpi anti-insulina) Del 93% restante il 5% sono Somatomedine (IGF I e IGF II) con struttura simile a quella dell insulina (del resto si sa poco)

7 Recettori per l insulina Recettori specifici di membrana presenti su tutte le cellule (anche su quelle che sono insensibili all insulina) Il legame insulina-recettore (nelle cellule sensibili) attiva una catena di reazioni intracellulari che porta ad un aumento del numero delle proteine trasportatrici il glucosio sulla membrana cellulare con aumento della captazione del glucosio per diffusione facilitata(glut) (il trasporto trans-membrana del glucosio ha una cinetica di saturazione) Il legame insulina-recettore è inibito da alte concentrazioni di insulina, l affinità è aumentata in presenza di basse concentrazioni di insulina Il numero dei recettori aumenta nel digiuno e diminuisce nell obesità

8 Effetto ipoglicemizzante 1. stimola la captazione di glucosio nei tessuti insulino dipendenti 2. stimola la sintesi ed il deposito di glicogeno nel fegato e nel muscolo 3. stimola la glicolisi 4. inibisce la gluconeogenesi nel fegato

9 Aumento della concentrazione di glucosio muscolare

10 Insulina e muscolo e effetto anabolizzante 1. stimola il trasporto degli amminoacidi nelle cellule 2. stimola la sintesi proteica (anche nel fegato) 3. inibisce l attività degli enzimi proteolitici. 4. Favorisce l ingresso dei NEFA Effetto ANABOLICO importante per un corretto accrescimento (come per l ormone della crescita) E evidente anche nel tessuto osseo e nella cartilagene (sintesi di collagene)

11 Insulina e metabolismo lipidico L insulina facilita l immagazzinamento dei trigliceridi a livello del tessuto adiposo Inibisce la lipolisi L insulina stimola nel fegato la sintesi dei trigliceridi di colesterolo Di VLDL Ha quindi un potente effetto antichetogenetico In assenza di insulina aumenta la concentrazione ematica di glucosio e di AGL che sono metabolizzati dal fegato e nei tessuti. La produzione di Acetil CoA supera la capacità di metabolizzarlo nel ciclo di Krebs. L acetil CoA in eccesso viene convertito nei corpi chetonici che vengono rilasciati in circolo. Essi sono una fonte energetica utile in assenza di glucosio (perso con le urine), ma inducono acidosi metabolica

12 Effetto biologico dell insulina L INSULINA è quindi l ormone dell abbondanza Quando l apporto di principi nutritivi è alto la secrezione di insulina favorisce la loro utilizzazione e riduce la mobilizzazione dei substrati endogeni (di deposito nel fegato) La risposta insulinica dopo un pasto completo è maggiore di quella che si ottiene dopo un carico di glucosio

13 Fisiopatologia Diabete Mellito (Insulino Dipendente) (di tipo I) Insorgenza giovanile (< 40 anni) Le cellule β non producono (o producono poca) insulina Malattia spesso di origine autoimmune (spesso in seguito ad infezioni virali) IPOINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, DIMAGRAMENTO, CHETOACIDOSI Diabete non Insulino Dipendente) (di tipo II) Insorgenza nell età adulta (>40 anni) RESISTENZA PERIFERICA: L insulina è prodotta normalmente ma i recettori cellulari non la riconoscono o sono in numero ridotto (specie nel tessuto adiposo associato ad obesità) forte componente genetica IPERINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, OBESITA (eccesso di cibo: iper-secrezione di insulina che porta a depressione dei recettori insulinici) DIABETE INSIPIDO Per ipoproduzione di ADH per i romani il diabete era una patologia caratterizzata da una produzione elevata di urina (mellito: dolce; insipido: senza sapore)

14 Insufficienza insulinica

15 Cheto-acidosi diabetica Acidosi metabolica parzialmente compensata a livello respiratorio. Se la capacità del rene di tamponare i protoni in eccesso viene superata, l urina diventa acida e si ha perdita di sodio e potassio: disidratazione, ipovolemia, ipotensione (coma diabetico e morte) Coma iper-osmolare: per concentrazione plasmatica di glucosio troppo elevata L insulina favorisce l ingresso di potassio (magnesio e fosfato) nelle cellule (aumenta l attività della pompa sodio-potassio) : IPOKALIEMIA L ipokaliemia riduce la secrezione di insulina 1 - iperaldosteronismo: (aumento del riassorbimento del sodio associato ad un aumento della secrezione di potassio): risposta al carico di glucosio simile a quella che si ha nel diabete 2 - diuretici tiazidici: perdita di potassio: aggravano il diabete 3 - se somministro insulina devo anche somministrare potassio (e magnesio e fosfato)

16 Ipersecrezione insulinica Tumori ipersecernenti Complicanze a livello del SNC dovute all IPOGLICEMIA (< 45 mg/100 ml) Confusione mentale, debolezza, vertigini, fame, convulsioni e coma L ipoglicemia stimola potentemente il SNS: ipereccitabilità, tremore, palpitazioni contrastabili con un aumento dell assunzione di cibo e contrastati dall aumento della secrezione di ormoni con azione antagonista: GLUCAGONE ADRENALINA e NORADRENALINA CORTISOLO ORMONE DELLA CRESCITA

17 Curva di tolleranza al glucosio Nel diabetico la glicemia dopo un pasto (carico di glucosio) sale a valori più alti e ritorna al livello di partenza più lentamente che in un soggetto normale

18 1. Glucagone Peptide di 29 aminoacidi, deriva da un precursore (pre-glucagone) a sua volte derivato dal pre-pre-glucagone La secrezione dalle cellule α è stimolata dalla diminuzione del glucosio (ipoglicemia) ed è inibita dall aumento (iperglicemia) La sensibilità delle cellule α all ipoglicemia è maggiore in mancanza di insulina L inibizione da parte delle stesse cellule è potenziata in presenza di insulina La secrezione è anche stimolata dagli aa: arginina, alanina e glutamina dall innervazione simpatica da noradrenalina e adrenalina La secrezione è inibita da acidi grassi, corpi chetonici e SS Il glucagone agisce soprattutto a livello del fegato (la sua concentrazione nel sangue periferico è minima, viene sequestrato quasi tutto a livello epatico) E un un ormone catabolico Metabolismo glucidico stimola le cellule a liberare glucosio nel plasma attiva glicogenolisi e gluconeogenesi: ormone iperglicemizzante (azione simile a adrenalina, GH, ormoni tiroidei, glucocorticoidi (cortisolo)

19 2. Glucagone Metabolismo proteico stimola l ingresso degli aa gluconeogenetici nel fegato dal plasma per la gluconeogenesi Ciò comporta l intensificazione del ciclo dell urea Metabolismo lipidico attiva la lipolisi (glicerolo per gluconegenesi, NEFA utilizzato per β-ossidazione) azione chetogenetica (chetoacidosi diabetica per eccesso di glucagone) Pasto ad alto contenuto proteico e povero in carboidrati l utilizzazione degli aa per la sintesi di proteine richiede l insulina, che è ipoglicemizzante la contemporanea stimolazione da parte degli aa delle cellule α serve a compensare la contemporanea stimolazione delle cellule β: glicemia normale

20 Insulina - Glucagone

21 Rapporto insulina-glucagone Ci deve essere un preciso equilibrio tra produzione (e secrezione) di glucagone e di insulina per regolare in modo opportuno la concentrazione plasmatica del glucosio Più che la concentrazione in termini assoluti è importante conoscere il rapporto tra i due ormoni: Rapporto insulina/glucagone Dopo un pasto: I/G = Dopo digiuno notturno / esercizio moderato: I/G = 2 Dopo digiuno prolungato/ esercizio intenso: I/G = 0.5 Rapporto elevato: prevale lo stato anabolico Rapporto basso: prevale lo stato catabolico Dopo un pasto misto aumenta la secrezione di insulina Dopo un pasto proteico aumenta la concentrazione del glucagone

22 Ormoni e metabolismo dei glucidi Il metabolismo dei glucidi è regolato non solo dagli ormoni pancreatici, ma anche da altri ormoni (ormoni tiroidei, catecolamine, glucocorticoidi, ormone della crescita) Catecolamine: effetto diabetogeno iperglicemizzante Stimolano la glicogenolisi e la lipolisi Ormoni tiroidei: effetto diabetogeno iperglicemizzante aumentano l assorbimento intestinale del glucosio e riducono le riserve epatiche di glicogeno Glucocorticoidi: effetto diabetogeno iperglicemizzante Ormone della crescita: effetto diabetogeno iperglicemizzante Riduce l assorbimento di glucosio e favorisce la chetogenesi Alterazioni nel metabolismo di cortisolo e GH (iperproduzione) facilitano/predispongono al diabete

23 Ormoni pancreatici e metabolismo intermedio

24 Ormoni pancreatici ed esercizio fisico L attività fisica Inibisce sintesi e secrezione di insulina a causa dell attivazione α-adrenergica Induce l aumento dei livelli di glucagone Ciò nonostante, i bassi livelli di insulina non influenzano l utilizzo di glucosio da parte dei muscoli in attività La contrazione muscolare aumenta la quantità e l attività dei trasportatori di membrana GLUT-4 del glucosio L attività fisica stimola l utilizzazione del glucosio da parte del muscolo e contribuisce a normalizzare la glicemia

25 Somatostatina SOMATOSTATINA (SS, cellule delta, da pre-pro-somatostatina) La SS è simile a quella di origine ipotalamica (che inibisce la secrezione di GH) La secrezione è: i) stimolata da glucosio ematico, NEFA, aa, glucagone, secretina, CCK, AcH; ii) inibita da catecolamine La SS inibisce la produzione di insulina, di glucagone e di PP Ha un effetto paracrino di modulazione di tipo inibitorio sulla secrezione di insulina Polipeptide pancreatico (PP, cellule F) Secrezione stimolata dalle proteine e dalle catecolamine Inibisce soprattutto secrezione esocrina del pancreas, Riduce la velocità della digestione e dell assorbimento dei principi nutritivi nel tratto gastrointestinale Riduce la motilità e le secrezioni gastriche e duodenali Previene un sovraccarico di principi nutritivi COORDINAZIONE NELLA SECREZIONE PANCREATICA e nell OMEOSTASI delle sostanze nutritive

26 Riassunto delle influenze sulle e tra le cellule insulopancreatiche

27 Bibliografia Fisiologia dell Uomo, autori vari, Edi.Ermes, Milano Capitolo 16.6: Sistema endocrino - Pancreas endocrino