IL DIABETE MELLITO Dr. Gaiti Dario

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1 IL DIABETE MELLITO Dr. Gaiti Dario

2 Regolazione della glicemia Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno 1 solo ormone ipoglicemizzante: l INSULINA Secreta dalle cellule-pancreatiche Una secrezione basale continua consente l utilizzo periferico del glucosio Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti Consentono di evitare o compensare l ipoglicemia Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

3 Pro-insulina Peptide C L insulina insulina Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %) Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide) Regolazione della secrezione di insulina Secrezione stimolata dall aumento della glicemia e dagli amino-acidi Secrezione inibita dall ipoglicemia e da alcuni ormoni Meccanismo d azione Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio cascata di risposte intracellulari e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo) Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo)

4 Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l alimentazione New Approaches to Glycemic Management in Diabetes, 2001

5 Effetti metabolici dell insulina L insulina è un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

6 I markers del metabolismo glicidico Glicemia Variazioni fisiologiche (a digiuno mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l esercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

7 I corpi chetonici Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido - idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria) La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

8 Definizione del diabete mellito Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell insulina. L iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso.

9 SEGNI E SINTOMI POLIURIA, POLIDIPSIA, CALO PONDERALE, PRURITO, DIABETE MELLITO COMPLICANZE ACUTE (COMA DIABETICI), COMPLICANZE CRONICHE (MICRO E MACROANGIOPATIA)

10 L incidenza e la prevalenza del Diabete Mellito sono in continuo aumento pazienti diabetici (milioni) Nord America Sud America Europa Attuale 2025 Asia Oceania Africa

11 Il Diabete nel mondo Un problema crescente Europa 2003: 194 milioni 2025: 333 milioni (+72%) Nord America % Sudamerica % Europa 48.4 Asia % Medio Oriente % 58.6 Africa % Sud-Est Asiatico % % 108% 194 Milioni di persone sono affette da Diabete (IDF) 50-70% dei soggetti in terapia NON sono a goal terapeutico di HbA1c <7% Incidenza nel 2003 Incidenza nel 2025 Aumento % dal 2003 al 2025 *Adattato da Diabetes Atlas, 2nd Edition, International Diabetes Federation,

12 Il Diabete in Italia un problema crescente ,7% 1,7% 0,4% 92,2% Annali AMD (2006) 4.6% Tipo 2 Altro Secondario Tipo 1

13 Criteri diagnostici (ADA, 1997 e SID- AMD 2000 ) Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

14 Altre definizioni (ADA 1997, e SID e AMD 2000 Glicemia a digiuno Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Glicemia 2 ore postcarico orale DM IFG N Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno mg/dl DM IGT NT (mg/dl) (mg/dl)

15 Classificazione del diabete mellito Diabete di tipo 1 una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme idiopatiche il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica interessa essenzialmente bambini e adolescenti Diabete di tipo 2 iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva. interessa essenzialmente l adulto e rappresenta la forma di diabete PIU FREQUENTE comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

16 Altre forme di diabete mellito Altri tipi specifici: diabete causato da altre eziologie identificabili. 1) Difetti genetici della funzione beta cellulare (MODY 1, 2, 3, fino al MODY 11 ) 2) Difetti genetici dell azione dell insulina 3) Disturbi del pancreas esocrino (P.es Cr pancreas, Fibrosi cistica, pancreatite, pancreatopatia fibrocalcolotica) 4) Endocrinopatie (p.es Cushing, FEO, ipertiroid.) 5) Indotto da farmaci o agenti chimici (p.es steroidi) 6) Infezioni (p.es Rubella, Coxachie, CVM) 7) Forma non comuni di diabete immuno-correlato 8) Altre sindromi genetiche

17 Il Diabete Gestazionale

20 Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule -pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di rischio Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) Familiarità: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco ) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

21 I markers biologici del diabete di tipo 1 Marcatori immunologici del DM1 e LADA o NIRAD IA2-A ( Autoanticorpi anti fosfatasi ) Tipo di test: RIA Più comune tra i bambini Alta specificità ma bassa sensibilita GADA Auto Anticorpi dell acido glutammico Tipo di test: RIA Più comune tra gli adulti Alta sensibilità ma bassa specificità

22 I markers genetici del diabete di tipo 1 Predisponente: HLA DR 3 - DQ 2, DR 4 - DQ 8 Protettiva: HLA DR 2 - DQ 6

23 Presentazione clinica del diabete di tipo 1 Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l aumento dell obesità infantile fino a % dei nuovi casi sono obesi Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliuria(aumento della quantità di urine >2400ml), polidipsia (aumento dell introito di acqua), dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

24 Fisiopatologia del diabete di tipo 1 La carenza insulinica determina l incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate: 1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria poliurodipsia 1. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare) dimagrimento Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

25 La cheto-acidosi diabetica Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano: 1. Disidratazione severa per poliuria 2. Produzione massiccia di corpi chetonici La cheto-acidosi è una complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

26 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

27 Principali difetti fisiopatologici nel Diabete di Tipo 2 Glucagone (α cellule) Disfunzione insulare Pancreas Produzione epatica di glucosio Fegato Insulina (β cellule) Iperglicemia Insulinoresistenza Captazione di glucosio Muscolo Tessuto adiposo 5

28 Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica..

29 Obesità e diabete L obesità viene definita da un body mass index = BMI > 30 kg/m 2 ; interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003) L obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all effetto anti-lipolitico dell insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulinoresistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-, resistina, interleuchina-6 Ciò spiega come l obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell obeso.

30 Ipoglicemia e diabete Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o alcuni farmaci antidiabetici orale) Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl 2 condizioni d insorgenza: Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell organismo (es: attività fisica)

31 Fisiopatologia dell ipoglicemia L ipoglicemia provoca: Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma Un attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico Manifestazioni adrenergiche : fame, sudorazione, tremore, tachicardia.. Dopo l ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di contro-regolazione, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)