Regolazione della glicemia

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1 IL DIABETE MELLITO

2 Regolazione della glicemia Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia - Aumento post-prandiale - Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno 1 solo ormone ipoglicemizzante: l INSULINA - Secreta dalle cellule beta-pancreatiche - Una secrezione basale continua consente l utilizzo periferico del glucosio - Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti - Consentono di evitare o compensare l ipoglicemia - Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo - Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

3 L insulina Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %) Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide) Regolazione della secrezione di insulina Secrezione stimolata dall aumento della glicemia e dagli amino-acidi Secrezione inibita dall ipoglicemia e da alcuni ormoni

4 L insulina Meccanismo d azione Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso di glucosio nella cellula e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo) Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) Immagazzinato sotto forma di glicogene (glicogenogenesi epatica) o grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo)

5 Effetti metabolici dell insulina L insulina è un ormone ipoglicemizzante e anabolizzante Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

6 I markers del metabolismo glicidico Glicemia Variazioni fisologiche (a digiuno mg/dl; aumento post-prandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l esercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

7 I corpi chetonici Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido b-idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria) La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

8 Definizione del diabete mellito Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell insulina. L iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso. I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 2010 (ADA: American Diabetes Association)

9 Criteri diagnostici (ADA, 2010) Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: In base all Emoglobina glicata -- Hb A1c > o = a 6.5% In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

10 Altre definizioni (ADA, 2010) Glicemia a digiuno Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Glicemia 2 ore postcarico orale DM IFG N Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale >140 mg/dl e < 200 mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno >100 mg/dl e < 126 mg/dl DM IGT NT (mg/dl) (mg/dl)

11 Classificazione del diabete mellito Diabete di tipo 1 -una malattia tipicamente AUTO-IMMUNE, anche se esistono forme idiopatiche - il meccanismo principale è la profonda carenza insulinica - interessa essenzialmente bambini e adolescenti Diabete di tipo 2 -iperglicemia legata a insulino-resistenza (= difetto di azione dell insulina) + carenza insulinica relativa e progressiva -interessa essenzialmente l adulto e rappresenta la forma di diabete PIU FREQUENTE - comune associazione con obesità e altre malattie metaboliche

12 La prevalenzadel Diabete Mellito in Italia varia dal 5 al 10% a seconda della fonte di provenienza dei dati (ISTAT, Registro Malattie Cardiovascolari), aumenta con l eta, aumenta dal Nord al Sud In Europa e anche superiore, intorno al 10-14%. Mortalità - Il diabete rappresenta nei paesi industrializzati la 7 causa di morte -La mortalitàin generale è2-3 volte piùelevata che nella popolazione non diabetica - La mortalità per cardiopatia ischemica è 2-3 volte maggiore rispetto ai non diabetici, mentre per ictus cerebrale lo èdi 3-5 volte. - La cardiopatia ischemica è responsabile del 75% dei decessi dei soggetti diabetici. Morbosità - Seconda causa di uremia terminale - Seconda causa di cecità nei paesi industrializzati - Frequenza di ricovero ospedaliero doppia (tutte le età)

13 Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule beta-pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di rischio Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) Familiarità: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie autoimmuni (ipotiroidismo, morbo celiaco ) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali quali parotite, rosolia, influenza, entro-virus, agenti tossici..)

14 Diabete Tipo I Patogenesi Predisposizione Genetica (HLA-DR3; HLA-DR4) Fattori ambientali (infezioni virali?) Risposta autoimmune verso le cellule beta IPERGLICEMIA Distruzione Beta cellule Carenza di INSULINA Manifestazioni Cliniche

15 I markers biologici del diabete di tipo 1 L auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi. Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (anti-gad, anti-proinsulina, )

16 Presentazione clinica del diabete di tipo 1 Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l aumento dell obesità infantile fino a % dei nuovi casi sono obesi Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

17 Fisiopatologia del diabete di tipo 1 La carenza insulinica determina l incapacità delle cellule (in particolare adipose e muscolari) ad utilizzare il glucosio, con 2 conseguenze immediate: 1. Accumulo di glucosio nel plasma iperglicemia marcata superamento della soglia renale di riassorbimento glicosuria poliuria poliurodipsia 2. Utilizzo di fonti alternative di energia Riserve lipidiche perdità di massa grassa Riserve proteiche perdità di massa magra (muscolare) Nella cheto-acidosi diabetica si associano carenza insulinica e iperproduzione di glucagone

18 La cheto-acidosi diabetica Se la situazione precedente continua ad evolvere perché non diagnosticata in tempo si verificano: 1. Disidratazione severa per poliuria ipotensione, tachicardia, torpore 2. Produzione massiccia di corpi chetonici acidosi metabolica (cheto-acidosi) con iperventilazione secondaria e turbe digestive (vomito..) che peggiorano la disidratazione La cheto-acidosi èuna complicanza spontaneamente fatale del diabete di tipo 1

19 Quadro metabolico della cheto-acidosi diabetica Iperglicemia severa(da 3 a 6-7 volte la norma) con aumento degli acidi grassi liberi, ipertrigliceridemia e iperosmolarità plasmatica Acidosi metabolicacon diminuzione del ph e dei bicarbonati Diminuzione della pco2 per iperventilazione di compenso Glicosuria e chetonuria abbondanti

20 Diabete Tipo I Patogenesi di sintomi e segni Iperglicemia Perdita di calorie Glicosuria Poliuria Fame Perdita di peso Mobilizzazione di grassi e proteine Polidipsia Polifagia N bilancio negativo ACIDOSI

21 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della beta-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

22 Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica

23 Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all iperglicemia cronica Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extracellulari Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico) Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita che alterano la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia. Stress ossidativo Aumentata produzione di ione superossido (0. ) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO disfuzione endoteliale che favorisce l ateroma e le sue complicanze. Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta

24 Le complicanze del diabete La microangiopatia diabetica Alterazioni specifiche del microcircolo retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche La macroangiopatia diabetica Ateromatosi precoce e diffusa complicanze cardiovascolari Altre complicanze Aumentata sensibilità alle infezioni Cataratta Piede diabetico

25 TIROIDITE DI HASHIMOTO Tiroidite autoimmune IPOTIROIDISMO Progressiva distruzione della tiroide a causa della risposta AUTOIMMUNE Hashimoto (1912) tiroide con notevole infiltrato linfocitario Tra anni può colpire anche i bambini Molto piu frequente nelle donne Alcuni casi sono associati ad HLA-DR5, HLA-DR3

26 AUTOANTICORPI CONTRO ORMONI O MOLECOLE DELLA TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO AUTOANTICORPI CONTRO: - TIREOGLOBULINA (Ab non specifici) - PEROSSIDASI TIROIDEA (Ab non specifici) - RECETTORE DEL TSH (èrecett. di membrana assoc. a prot. G) Ab specifici T. HASHIMOTO, MORBO DI GRAVES - TRASPORTATORI DELLO IODIO

27 SINTOMI SEGNI CLINICI -FATICA -DEBOLEZZA MUSCOLARE -CRAMPI -DEPRESSIONE -SENSIBILITA AL FREDDO -AUMENTO PONDERALE -PRESENZA DI GOZZO -PALLORE FACCIALE -BRADICARDIA -IPERTENSIONE -EDEMA MANI, PIEDI E PALPEBRE -INSPESSIMENTO DELLA PELLE -SECCHEZZA E FRAGILITA DEL CAPELLO -STITICHEZZA -AUMENTO DEL FLUSSO MESTRUALE -AUMENTO DEL RISCHIO D ABORTOD

28 Meccanismo patogenetico dell ipotiroidismo: MODELLO PROPOSTO APC presenta auto-antigeni tiroidei al linfocita T Attivazione linfocita T citochine CD8 + Auto-anticorpi KILLING diretto CITOTOSSICITA dipend. da Ab (es. fissazione complemento) MORTE delle cellule folllicolari della tiroide

29 MORBO DI GRAVES o Morbo di Flajani-Basedow Basedow-Graves (ipertiroidismo, tireotossicosi) Reazioni immunopatogene di V tipo (ipersensibilità stimolatoria)

30 MALATTIA DI GRAVES 1935 malattia caratterizzata da palpitazioni violente e di lunga durata nelle donne Associata ad un aumento della dimensione della tiroide Clinicamente triade sintomatologica: - IPERTIROIDISMO ingrossamento diffuso e iperfunzionale della tiroide - OFTALMOPATIA INFILTRATIVA esoftalmo - DERMOPATIA LOCALIZZATA( mixedema pretibale), in piccola parte dei pazienti

31 MORBO DI GRAVES(ipertiroidismo, tireotossicosi) - Iperattività, tremori, insonnia - CD4+ autoreattivi, Ig G contro recettori TSH anni - donne 7 : 1 uomini - Condizione patologica autoimmune prod. AUTOANTICORPI contro il rec. per il TSH - Anticorpo tiroido-stimolante (ITS) - Malattia di Graves (50 anni fa) - Linfociti T (CD4+ o CD8+) nell infiltrato infiammatorio reagiscono con la muscolatura estrinseca oculare (espr. rec. per il TSH?)

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