Regolazione della glicemia

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1 IL DIABETE MELLITO

2 Regolazione della glicemia Glicemia = concentrazione plasmatica di glucosio Variazioni fisiologiche della glicemia Aumento post-prandiale Diminuzione con lo sforzo fisico e il digiuno 1 solo ormone ipoglicemizzante: l INSULINA Secreta dalle cellule β-pancreatiche Una secrezione basale continua consente l utilizzo periferico del glucosio Picchi di secrezione post-prandiali Numerosi ormoni iperglicemizzanti Consentono di evitare o compensare l ipoglicemia Esempi: glucagone, catecolamine, GH, cortisolo.. Il glucagone favorisce in particolare il rilascio epatico di glucosio durante il digiuno

3 I problemi nascono quando il meccanismo si inceppa. Questo può avvenire per 2 motivi: 1. L organismo non produce una quantità sufficiente di insulina. 2. L insulina in circolo è sufficiente, ma i muscoli ed il tessuto grasso non sono in grado di utilizzarla nel modo giusto. Questo fenomeno si chiama resistenza all insulina e si ritiene sia presente in 9 pazienti diabetici su 10.

4 Alcuni alimenti, come ad esempio la pasta, il pane, il riso, i dolci, si trasformano in zucchero durante la digestione, vengono assorbiti dall intestino e trasportati dal sangue alle cellule dei muscoli e del tessuto grasso, che li utilizzano per la produzione di energia. Ma le cellule, per assorbire gli zuccheri, hanno bisogno dell insulina, un ormone naturalmente prodotto dal pancreas.

5 Pro-insulina Peptide C L insulina insulina Ormone peptidico prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche di Langherans (90 %) Proinsulina = pro-ormone insulina (catene A+B) + peptide C (Connecting peptide) Regolazione della secrezione di insulina Secrezione stimolata dall aumento della glicemia e dagli amino-acidi Secrezione inibita dall ipoglicemia e da alcuni ormoni Meccanismo d azione Attivazione del recettore insulinico situato sulla membrana delle cellule bersaglio cascata di risposte intracellulari, in particolare ingresso di glucosio nella cellula attraverso il trasportatore GLUT-4 e attivazione di numerose vie metaboliche (essenzialmente a livello di fegato, muscolo e tessuto adiposo) Una volta entrato nella cellula il glucosio può essere: Direttamente utilizzato dalla cellula se richiede energia (glicolisi) Immagazzinato sotto forma di glicogeno (glicogenogenesi epatica) e grassi (lipogenesi nel tessuto adiposo)

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7 Variazioni dei livelli di glicemia/insulinemia con l alimentazione

8 Effetti metabolici dell insulina L insulina è un ormone IPOGLICEMIZZANTE e ANABOLIZZANTE Metabolismo glicidico: favorisce ingresso cellulare del glucosio (non nel sistema nervoso) favorisce glicogenogenesi epatica e trasformazione di glucosio in acidi grassi inibisce glicogenolisi Metabolismo lipidico: favorisce sintesi epatica di trigliceridi a livello del tessuto adiposo sintesi e accumulo di acidi grassi, effetto anti-chetogeno e anti-lipolitico Metabolismo proteico: favorisce ingresso cellulare di aminoacidi e sintesi proteica inibisce il catabolismo proteico

9 I markers del metabolismo glicidico Glicemia Variazioni fisiologiche (a digiuno mg/dl; aumento postprandiale, generalmente < 140 mg/dl; diminuzione con l esercizio fisico) Glicosuria Definizione: presenza di glucosio nelle urine Generalmente patologica, si verifica quando viene superata la soglia di riassorbimento renale del glucosio (circa 180 mg/dl) Se abbondante determina aumento del volume urinario poliuria (diuresi > 2500 cc/24h circa ) Emoglobina glicosilata (HbA1c) Frazione dell emoglobina capace di legare il glucosio, utilizzata come marker dei valori medi di glicemia nelle ultime settimane

10 I corpi chetonici Gli acidi grassi rappresentano una forma di energia alternativa al glucosio; il glucagone favorisce la betaossidazione degli acidi grassi a livello epatico Produzione di corpi chetonici (aceto-acetato acetone, acido β- idrossibutirico) che vengono liberati nella circolazione sanguigna (chetosi) e eliminati nelle urine (chetonuria) La formazione di corpi chetonici si può verificare in 2 tipi di situazioni, totalmente diverse Digiuno prolungato o ipoglicemia nelle urine presenza di chetonuria isolata Carenza insulinica profonda nelle urine presenza di glicosuria abbondante + chetonuria

11 Definizione del diabete mellito Il diabete mellito viene definito dalla presenza di una iperglicemia cronica, secondaria a un difetto di produzione e/o di azione dell insulina. L iperglicemia cronica induce una serie di complicanze sistemiche che interessano in particolare occhi, reni, sistema cardiovascolare e sistema nervoso. I criteri diagnostici sono stati rivalutati nel 1997 (ADA: American Diabetes Association)

12 Criteri diagnostici (ADA, 1997) Il diabete mellito (DM) può essere definito da uno dei seguenti criteri: In base alla glicemia Glicemia a digiuno > 126 mg/dl Oppure: in presenza di sintomatologia tipica qualsiasi valore di glicemia > 200 mg/dl In base al test di carico orale con glucosio 75 g (= OGTT o curva glicemica con misurazione della glicemia ogni 30 per 2 ore) Glicemia 2 ore dopo carico orale > 200 mg/dl

13 poliuria polidipsia ricomparsa di enuresi calo ponderale polifagia seguita a breve termine da anoressia infezioni ricorrenti ai genitali esterni femminili ES. URINE per ricerca di glucosio e chetoni GLICEMIA e, se possibile, CHETONEMIA eventualmente TEST DA CARICO DI GLUCOSIO (OGTT)

14 Altre definizioni (ADA, 1997) Glicemia a digiuno Normale tolleranza ai carboidrati (NT) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale < 140 mg/dl Glicemia 2 ore postcarico orale DM IFG N Intolleranza ai carboidrati (IGT) OGTT: glicemia 2 ore dopo carico orale > 140 mg/dl e < 200 mg/dl Alterata glicemia a digiuno (IFG) Glicemia a digiuno < 100 mg/dl DM IGT NT (mg/dl) (mg/dl)

15 1.75 g di glucosio /Kg di peso corporeo (massimo 75g) dosaggio: glicemia basale, 120 GLICEMIA BASALE:<100 NORMALE da RICONTROLLARE ALTERATA GLICEMIA BASALE >126 DIABETE MELLITO NORMALE TOLLERANZA: 120 : <140 mg/dl ALTERATA TOLLERANZA: 120 : mg/dl DIABETE MELLITO: 120 : >200 mg/dl

16 Posizionamento cannula venosa Esecuzione test basale Somministrazione per os del glucosio (preparato farmaceutico 50%) Mantenimento vena con fleboclisi di NaCl 0.9% Esecuzione del prelievo venoso per glicemia a 120 Su indicazione medica anche a 30, 60, 90, 180 Se non è possibile reperire vena Esecuzione di GLICEMIA CAPILLARE con sangue periferico (dito) e determinazione in laboratorio

17 REPERIMENTO ACCESSO VENOSO ESECUZIONE PRELIEVO BASALE INFUSIONE e.v. DI GLUCOSIO 25% IN 3 PRELIEVO PER INSULINEMIA AI TEMPI STABILITI

18 DIABETE MELLITO PRIMARIO I fattori ambientali sono diversi nelle due forme 1) INSULINO DIPENDENTE entero-virus virus della rosolia virus della parotite virus dell influenza virus dell epatite 2) INSULINO INDIPENDENTE eccessiva alimentazione scarso esercizio fisico

19 Nella valutazione dei soggetti a rischio di sviluppare DMT1, es fratelli e figli di diabetici, sogg con IA2 o GAD positivi, Alterata Tolleranza Glicidica (ATG) 0.5 g/kg di glucosio al 25% infuso in 2-3 minuti Dosaggio insulinemia basale, 1, 3, 5, 10 La somma dell insulinemia a 1 e 3 fornisce la FPIR (First Phase Insuline Response) L interpretazione della FPIR è valutata in base a tabelle dei percentili specifiche per l età evolutiva

20 Classificazione del diabete mellito

21 Altre forme di diabete mellito Diabete secondario Malattie endocrine,patologie pancreatiche, farmaci... Alcune forme sono reversibili Malattie genetiche Difetti genetici della secrezione o dell azione dell insulina Sindrome genetiche complesse con diabete Diabete gestazionale > 30 % sviluppano diabete di tipo 2 nel corso della vita

22 Il diabete mellito di tipo 1 Malattia auto-immune caratterizzata da infiltrazione linfocitaria (linfociti T) delle isole di Langherans pancreatiche, seguita da progressiva distruzione delle cellule β-pancreatiche e profonda carenza di produzione insulinica Fattori di rischio Aplotipo HLA (tipo II, in particolare DR3/4) Familiarità: 5-15 % Possibile associazione con altre malattie auto-immuni (ipotiroidismo, morbo celiaco ) Possibili fattori scatenanti (infezioni virali, agenti tossici..)

23 Storia naturale del diabete di tipo 1 Devendra D et al. BMJ 328:752,2004

24 CHIAVE DELLA PATOGENESI Meccanismo genetico Fattore ambientale iniziante (virus) che agisce sulle cellule β delle isole di Langherans determinando l espressione di antigeni MHC di classe II, normalmente presenti solo su cellule immunocompetenti. Le cellule β vengono riconosciute come non self dal sistema immunitario e distrutte per: a) attacco cellulare (immunità cellulare) b) produzione di anticorpi (immunità umorale)

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26 Maggiori candidati: Infezioni virali Alimenti Tossine IA2:anti tirosina fosfatasi GAD:anti glutammato decarbossilasi Favoriscono l instaurarsi di meccanismi autoimmunitari (positività di IA2 e GAD) che conducono alla distruzione delle beta-cellule, mentre solo raramente il danno è causato da un aggressione diretta delle beta-cellule da parte di essi (ad esempio alcune tossine o alcuni virus)

27 Bambino con Padre Madre Fratello Gemello Omoz Affetti da DMT1 ha un rischio di sviluppare DMT1 pari a 7% 2-3% 2-6% 35-45% MALATTIA POLIGENICA

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29 I markers biologici del diabete di tipo 1 L auto-immunità nel diabete di tipo 1 induce la produzione di anticorpi specifici, che precedono l insorgenza della malattia (valore predittivo) e ne confermano la patogenesi Trattasi essenzialmente di Anticorpi anti-isole pancreatiche (ICA) Anticorpi anti-insulina (IAA) Altri (anti-gad, anti-proinsulina, )

30 Presentazione clinica del diabete di tipo 1 Rappresenta < 10 % dei casi di diabete Una patologia dell età evolutiva essenzialmente bambini e adolescenti, più raramente adulti giovani (90 % < 20 anni) Tipicamente magri Con l aumento dell obesità infantile fino a % dei nuovi casi sono obesi Esordio tipicamente subacuto/acuto Subacuto: poliurodipsia, dimagrimento Acuto: cheto-acidosi

31 1- PERIODO PRECLINICO (progressiva distruzione delle beta cellule, NON sintomi clinici) 2- ESORDIO (grave deficit insulinico e relativa sintomatologia) 3- REMISSIONE o LUNA DI MIELE (diminuzione del fabbisogno insulinico: <0.25 UI/Kg/die) 4- INSULINO-DIPENDENZA TOTALE (eventuale comparsa DI COMPLICANZE microangiopatiche retiniche, renali e nervose)

32 ADDOME assorbimento più veloce COSCE (parte anteriore) GLUTEI (quadrante laterale esterno) DELTOIDI (parte laterale delle braccia) sede poco utilizzabile nei bambini piccoli

33 Campania 5 Lombardia 6.8 Lazio 7.9 Abruzzo 9.4 Piemonte 9.4 Marche 9.5 Toscana 10.2 Umbria 10.2 Veneto 10.7 Liguria 11.7 Friuli-VG 12.8 Sardegna 33.2 Torino 8.42 Milano 9.5 Pavia 9.5 Catania 10.2 Aosta 11.6

34 Il DMT1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti e l endocrinopatia più frequente in età pediatrica

35 Fisiopatologia del diabete di tipo 2 Caratterizzato da 2 elementi essenziali Insulino-resistenza: inadeguata utilizazione del glucosio da parte delle cellule, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo prerecettoriale, recettoriale o post-recettoriale. Difetto della β-cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica

36 Storia naturale del diabete di tipo 2 La lunga fase preclinica è responsabile di una sottovalutazione della malattia e di una diagnosi spesso tardiva

37 Fattori di rischio per il diabete di tipo 2 Il diabete di tipo 2 è il più frequente (> 90 % dei casi di diabete) Tipicamente caratteristico dell età matura (> 40 anni), interessa pazienti sempre più giovani Fattori di rischio Familiarità ++ (ereditarietà multigenica) Età Obesità Stile di vita: alimentazione e sedentarietà Patologie associate (frequenti) Dislipidemia, sindrome metabolica..

38 CAUSA DEL CATTIVO FUNZIONAMENTO DELLE CELLULE B Solitamente tale secrezione è bifasica : ci sono due picchi, nel diabetico non insulino dipendente manca il primo proprio perché le cellule non rispondono adeguatamente alle variazioni glicemiche

39 PATOGENESI DEL DIABETE MELLITO NON INSULINO DIPENDENTE Questa forma sembra essere quasi ma non completamente determinata da fattori genetici. Non si sviluppa autoimmunità. Il meccanismo patogenetico è spiegato da: Iniziale insulino resistenza e successiva alterazione della funzione delle cellule β. Iniziale difetto delle cellule β e successiva resistenza periferica all insulina Contemporanea resistenza periferica all insulina ed alterazione della funzione delle cellule β.

40 RESISTENZA ALL INSULINA Circa 20 anni prima dell instaurarsi della malattia, si verifica una resistenza all insulina ed inizialmente la secrezione di insulina è normale, o aumentata per poi decrescere col tempo. Solo quando si verifica sia deficit di insulina che resistenza periferica, si determina l iperglicemia e quindi la malattia.

41 DIABETE MELLITO PRIMARIO

42 DIABETE MELLITO PRIMARIO

43 DIABETE MELLITO PRIMARIO CAUSA DELLA RESISTENZA PERIFERICA MUTAZIONE DEL RECETTORE: che porta incapacità a legare L ormone o alterazione della trasduzione del segnale INIBITORI DI CHINASI: presenza nelle cellule target di inibitori di chinasi sui recettori dell insulina (PC1 e pp63) MUTAZIONE A CARICO DI IRS1: (proteina di ancoraggio con SH2) Principale substrato della tirosina chinasi del recettore dell insulina ALTERAZIONE DEI LIVELLI DI RAD: che potrebbe bloccare GLUT4 che è il trasportatore del glucosio sensibile all insulina ECCESSO IN CIRCOLO DI TNF: che riduce l attività chinasica del recettore per l insulina

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45 Obesità e diabete L obesità viene definita da un body mass index = BMI > 30 kg/m 2 ; interessa circa 20 % della popolazione mondiale (stima del 2003) L obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all effetto anti-lipolitico dell insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulinoresistenza a livello di muscolo e fegato. Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-α, resistina, interleuchina-6 Ciò spiega come l obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2 e perché la riduzione ponderale migliora la glicemia dell obeso.

46 Ipoglicemia e diabete Complicanza brutale del diabete trattato (con insulina o alcuni farmaci antidiabetici orale) Definita da glicemia plasmatica < 70 mg/dl 2 condizioni d insorgenza: Aumento inadeguato della concentrazione di insulina plasmatica (errore di somministrazione) Apporto glicidico insufficiente dopo somministrazione di insulina o farmaci antidiabetici, o inadeguato al fabbisogno dell organismo (es: attività fisica)

47 Fisiopatologia dell ipoglicemia L ipoglicemia provoca: Una neuroglicopenia = diminuzione della concentrazione di glucosio a livello del sistema nervoso Alterazione delle funzioni cognitive, ansia, agitazione Nelle forme gravi confusione, convulsioni, coma Un attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico Manifestazioni adrenergiche : fame, sudorazione, tremore, tachicardia.. Dopo l ipoglicemia il recupero dipende dalla capacità di secrezione degli ormoni di contro-regolazione, iperglicemizzanti (adrenalina, glucagone, GH, cortisolo..)

48 Alterazioni biochimiche dei tessuti secondarie all iperglicemia cronica Glicosilazione di numerosi proteine cellulari e extra-cellulari Emoglobina glicosilata e fruttosamina circolanti (markers di equilibrio glicemico) Glicosilazione di collagene e proteine a lunga vita con formazione di complessi AGE che alterano la matrice vascolare contribuiscono a microangiopatia /glomerulopatia. Stress ossidativo Aumentata produzione di ione superossido (0. ) a livello della catena respiratoria mitocondriale, di radicali liberi, con diminuzione di NO disfuzione endoteliale che favorisce l ateroma e le sue complicanze. Aumentata produzione di sorbitolo (via dei polioli) Glucosio sorbitolo poco diffusibile rigonfiamento cellulare osmotico es: cataratta

49 Alimentazione Che tipo di composizione? Carboidrati: debbono costituire il 55-60% delle calorie totali. Vanno evitati gli zuccheri semplici (picchi iperglicemici) e preferiti quelli complessi. La dieta del Diabetico non e ipoglicidica. Pane e pasta, che nell immaginario popolare sono cibi proibiti per i diabetici, sono costituenti essenziali. Grassi: vanno ridotti al 25-30% delle calorie totali. I grassi saturi vanno ridotti quanto piu possibile e l introito di colesterolo non deve superare i 300 mg al giorno. Proteine: non debbono superare il 10-20% delle calorie totali. Tale quota deve essere incrementata nell adolescenza ma deve essere ridotta a 0.8 g per kg/die in pazienti con iniziale nefropatia. Riduzioni sotto tale valore sono controproducenti in quanto portano a malnutrizione