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1 GENERALITA I carboidrati vengono introdotti nell organismo con l alimentazione, ma possono anche essere prodotti da altre sostanze nel corso di svariati processi metabolici (neoglicogenesi i eglicogenolisi). i) Le principali funzioni di questi composti consistono: nella completa degradazione ossidativa con liberazione di energia necessaria per il metabolismo cellulare; nella loro utilizzazione per la biosintesi di altri composti, come acidi grassi, alcuni aminoacidi, ecc.; nella formazione di altre sostanze biologiche, quali i glicolipidi, le glicoproteine, gli acidi nucleici, ecc. I disaccaridi (saccarosio, lattosio, ecc.) e i polisaccaridi (amido e glicogeno) contenuti nei vari alimenti vengono trasformati in monosaccaridi (glucosio, fruttosio, galattosio) in seguito all intervento degli enzimi i contenuti ti rispettivamente t nella saliva (amilasi), nel succo pancreatico (amilasi) e nelle cellule della mucosa intestinale (disaccaridasi). Altri monosaccaridi presenti a livello intestinale sono il mannosio, che deriva dalle glicoproteine e i pentosi, ribosio e desossiribosio, che derivano dalla digestione degli acidi nucleici. Dopo l assorbimento nel circolo portale, i monosaccaridi, prima di pervenire nella circolazione sistemica, passano attraverso il fegato. Scaricato da 1

2 Alcune attività funzionali del fegato tendono a far diminuire la quantità di glucosio immessa nella circolazione sistemica: la trasformazione del glucosio in glicogeno (glicogenosintesi) e suo deposito nel fegato; l utilizzazione del glucosio da parte del fegato (ossidazione) per la produzione di energia; l utilizzazione del glucosio per la sintesi di altri composti, come acidi grassi, aminoacidi, ecc. Altre funzioni del fegato, invece, tendono a far aumentare la quantità di glucosio nella circolazione sistemica: la trasformazione in glucosio del fruttosio o del galattosio da parte degli epatociti; la trasformazione del glicogeno epatico in glucosio (glicogenolisi); la sintesi di glucosio nel fegato a partire da sorgenti diverse (gliconeogenesi) come aminoacidi, glicerolo, acido lattico, ecc. Una volta giunto nella circolazione sistemica, il glucosio diviene disponibile per la utilizzazione da parte dell organismo. Scaricato da 2

3 Profilo glicemico giornaliero normale ~ costante, nonostante la discontinuità di introduzione del glucosio con l alimentazione, per la capacità del fegato di utilizzare glucosio nei periodi di glicemia elevata e produrre glucosio quando viene meno l apporto alimentare. glicemia mg/100 ml siero OMEOSTASI DELLA GLICEMIA La concentrazione del glucosio nel sangue (glicemia) viene mantenuta entro limiti abbastanza ristretti. Il meccanismo omeostatico è mediato da diversi ormoni; tra questi l insulina tende ad abbassare la concentrazione del glucosio ematico, mentre altri ormoni tendono ad aumentarla, come l ormone della crescita GH eilglucacone (in condizioni normali), e i glicocorticoidi el adrenalina (nel digiuno protratto e nello stress). I meccanismi attraverso cui questi ormoni sono in grado di controllare la glicemia possono coinvolgere varie vie metaboliche (glicogenosintesi, glicogenolisi, neoglucogenesi, utilizzazione alternativa di altre fonti energetiche). L effetto degli ormoni sulla omeostasi glicemica non dipende solo dalla loro concentrazione assoluta, ma soprattutto dai rapporti di concentrazione (bilanciamento) con gli ormoni che esercitano un effetto opposto (ormoni antagonisti). Scaricato da 3

4 Dopo un periodo adatto di digiuno (almeno 4ore)la glicemia attesa è mg/dl. Durante le prime due ore dopo il pasto, o dopo assunzione di glucosio, si realizza l assorbimento intestinale di glucosio con aumento della glicemia. L immediata conseguenza è l aumento di volte dei tassi insulinemici e la caduta di concentrazione del glucagone e del GH. L interazione di questi differenti parametri determina un incremento della glicemia fino ad un valore massimo che si verifica dopo circa un ora dal pasto e che in genere non supera il valore di mg/dl. In seguito la glicemia inizia a diminuire fino a valori di 120 mg/dl alla seconda ora; tra la seconda e la quarta ora dopo il pasto, la glicemia continua a diminuire progressivamente pur mantenendosi a valori lievemente superiori a quello basale. Quando il digiuno si protrae oltre le 4 ore, il tasso insulinemico diminuisce notevolmente e diventano allora preminenti gli effetti degli ormoni antagonisti che stimolano la produzione di glucosio da parte del fegato attivando la glicogenolisi e la glucogenesi. Nella situazione di digiuno protratto, il 60% circa del glucosio prodotto dal fegato serve al metabolismo cerebrale, mentre il rimanente viene utilizzato dgli eritrociti e dai muscoli. L altro effetto degli ormoni antagonisti, glucocorticoidi e GH, è rappresentato dallo stimolo della lipolisi, con aumento in circolo degli FFA che vengono utilizzati a scopo energetico soprattutto dal tessuto muscolare, con risparmio di glucosio; si ha però un aumento nella concentrazione di acetil-coa che, trovandosi in eccesso, tende a dar luogo alla formazione dei corpi chetonici. Scaricato da 4

5 Se poi la glicemia si abbassa a valori inferiori al normale (ipoglicemia), entra in funzione un meccanismo di emergenza addizionale, costituito tu to dalla a secrezione e e di adrenalina, a a, che attiva ulteriormente la glicogenolisi e stimola la produzione di ACTH, con successivo aumento degli ormoni corticosteroidi e attivazione della gluconeogenesi. In ultima analisi, una funzionalità corretta e bilanciata delle isole del Langerans, dell adenoipofisi, della corteccia e della midollare del surrene, consente di mantenere l omeostasi glicemica in modo rapido e efficiente. Ormoni che controllano la glicemia Organo Ormone Azione Effetto su glicemia Pancreas Insulina Ingresso glucosio (tranne fegato, cervello, RBC) glicolisi, glicogenosintesi epatica e sintesi ac. grassi Lipolisi i e gluconeogenesi Glucagone glicogenolisi e gluconeogenesi epatiche Lipolisi Somatostatina rilascio di insulina, glucagone e ormoni ipofisari (impedisce oversecrezione) Surrene Adrenalina Glicogenolisi muscolare e lipolisi Cortisolo Gluconeogenesi da aa. Antagonista dell insulina Ipofisi ACTH Rilascio di cortisolo e lipolisi GH Antagonista dell insulina Tiroide Tiroxina Glicogenolisi e gluconeogenesi epatica Assorbimento intestinale di zuccheri Scaricato da 5

6 Principali cause di iper- (>120 mg%) e ipo-glicemia (<50 mg%) Iperglicemia Ipoglicemia Transitoria Stress emotivo/fisico acuto Shock Infarto miocardio Convulsioni Epatopatia grave Feocromocitoma Farmaci (salicilati, b bloccanti) Alcolismo Sepsi Epatopatia grave Glicogenosi Persistente Diabete mellito Sindrome di Cushing (iperattività surrene) Acromegalia (ipersecrez. GH) Ipertiroidismo Obesità Insulinoma Glicogenosi i tipo I Diabete Mellito - DM Condizione clinica causata da diverse eziologie e caratterizzata da iperglicemia Scaricato da 6

7 Diabete- classificazione Diabete tipo 1 (o Insulino-dipendente) Diabete tipo 2 (o Non-insulino dipendente) Altre specifiche forme di diabete Diabete Mellito Gestazionale Il diabete mellito è la causa + frequente di iperglicemia persistente! Tipo di diabete Patogenesi Manifestaz. cliniche Trattamento Insulino- Dipendente (IDDM) o Tipo I Distruzione autoimmune cellule β (autoanticorpi anti-insulina/cell. β nel 95% dei casi) Deficit insulinico assoluto (risp. a glucagone): gluco-neogenesi e lipolisi chetosi Poliuria polidipsia polifagia dimagrimento chetosi acidosi Coma chetoacidosico Insulina, dieta, attività fisica, monitoraggio glicemia: auto-test test 3xdie glicemia a digiuno Hb glicosilata ogni 4-6 mesi Insulinoindipendente (NIDDM) o Tipo II Insulino-resistenza associata a ridotta secrez. insulinica Deficit insulinico relativo (no chetoacidosi) Asintomatico, esordio graduale (faticabilità, infezioni ricorrenti, storia di diabete gestazionale) No chetosi Coma iperosmolare non acidosico Ipoglicemizzanti orali o insulina; dieta, regolare attività fisica, monitoraggio: auto-test glicemia a digiuno Hb glicosilata ogni 4-6 mesi Scaricato da 7

8 Segni chimico-clinici del diabete di tipo I Omeostasi Glicemica Nel digiuno, la glicogenolisi epatica e, successivamente, la neoglicogenesi epatica ed, in minor misura, renale immettono glucosio nel siero. Dopo il pasto, il glucosio assorbito è convertito in glicogeno epatico e muscolare e quello che avanza, in grassi e depositato nel terssuto adiposo. L ampia oscillazione sia nell apporto che nel consumo di glucosio, contrasta con gli stretti limiti entro cui oscillano le concentrazioni di glucosio nel sangue: questo è il risultato di una attenta modulazione ormonale dei movimenti del glucosio sia in entrata che in uscita dal sangue. Normalmemte, l effetto ipoglicemizzanmte dell insulina è bilanciato da quello iperglicemizzante del glucagone, dell adrenalina, del cortisolo, dell ormone della crescita. Scaricato da 8

9 La normale utilizzazione del glucosio dipende: a) dalla capacità del pancreas a secernere insulina; b) dalla capacità dell insulina a promuovere il trasporto del glucosio nei tessuti periferici; c) dalla capacità dell insulina di inibire la produzione epatica di glucosio (glicogenolisi e neo-glicogenesi). Gli organi bersaglio più importanti, dell insulina sono il fegato, il muscolo e il tessuto adiposo ma con importanti differenze funzionali. Nel muscolo e nel tessuto adiposo, l insulina promuove il trasporto del glucosio, attivando il trasportatore GLUT4, nel fegato inibisce la produzione di glucosio ( glicogenolisi e neo glicogenesi) OMEOSTASI GLICIDICA INSULINA ormone prodotto dalle cellule B del pancreascome pre-pro-ormone che a seguito di clivaggio forma Insulina (ormone attivo) e Peptide C (inattivo). Insulina v.n mu/l (variazioni per gravidanza, acromegalia, uremia, cirrosi epatica, ipercorticosurrenalismo, etc.) Peptide C: v.n ng/ml. Indice di sintesi endogena di insulina, utile nelle ipoglicemie e talora nel diabete tipo 2. GLUCAGONE ormone prodotto dalle cellule A del pancreas e in piccola quantità dal SNC. v.n pg/ml. Scaricato da 9

10 Criteri diagnostici per l iperglicemia Glicemia casuale >200mg/dl + sintomi = Diabete Glicemia a digiuno > 126 mg/dl = Diabete da confermare Glicemia a digiuno tra 100 e 125 mg/dl = Ridotta tolleranza Forme di Diabete Tipo 1: Da insufficienza di insulina per distruzione delle cellule B pancreatiche. Tipo 2: da difetto di secrezione insulinica (progressiva) con insulino resistenza. Altre:Da difetti genetici delle cellule B, della funzione dell insulina, da endocrinopatie, da patologie del pancreas, farmaci, infezioni, da gravidanza, etc. Scaricato da 10

11 Diagnostica di laboratorio Test statici: : Glicemia, Glicosuria, Chetoni, Emoglobina ob e/o proteine glicate, Insulina, Peptide C, Glucagone, Ormoni (controinsulari e regolatori). Test dinamici: OGTT, Digiuno, test all arginina, etc. Altri: Microalbuminuria, ICA, IAA, GADA Test genetici: Tipizzazione HLA, MODY(diabete monogenico giovanile), MIDD(Diabete mitocondriale). Test Statici Glicemia: Metodica enzimatica (calcolo del substrato trasformato da ( una quota fissa di glucosio ossidasi o altro enzima specifico per il glucosio). V.n mg/dl Glicosuria: Metodica enzimatica; v.n. >30-50mg/urine 24 ore. Usato attualmente per la valutazione della risposta terapeutica e/o per il grado di compenso in soggetti non in grado di seguire il controllo domiciliare della glicemia (Self monitoring blood glucose o SBMG con glucometer da 4 a 7 volte al di, prima e 90 min. dopo i pasti pricipali e prima di dormire v.n. pre=90-130mg/dl, post<180, bed-time tra 110 e 150mg/dl). Chetonemia: Utile nel diabete tipo 1, gestazione e gravidanza con preesistente diabete, ma anche in tutte le malattie acute, stress, iperglicemie >300mg/dl, sintomi di chetoacidosi (nausea, vomito, dolori addominali). Scaricato da 11

12 Emoglobina Glicosilata (Hb-A1c, GHb): Utilissimo indice terapeutico che valuta la glicemia media degli ultimi 60 giorni (emivita dell Hb). La reazione di glicosilazione è una reazione lenta non enzimatica tra Hb e glucosio. Utile come indicatore predittivo delle complicanze croniche del diabete. v.n. 4-6% valore raccomandato: <7% Proteine glicate: Tutte le proteine possono subire glicosilazione come l Hb. Comportamento e significato analogo, ma diverso il periodo di riferimento: es. Fruttosamina o albumina glicosilata relativa al compenso glicemico degli ultimi giorni. V.n. <2,8mg/dl (utile nelle anemie emolitiche, gravidanza e rilevanti modifiche terapeutiche). OGTT (Oral Glucose Tollerance Test) Si effettua ettua dopo 10 ore di digiuno, dopo tre giorni di dieta libera ( g carboidrati al di Somministrare 75g di glucosio in 200 ml acqua Prelievi: T 0 ; T 30 ; T 60 ; T 90 ; T ,75g/Kg peso nei bambini (sino a 50g) 100 g (1 tappa) o 50g + 100g (2 tappe) in gravidanza INDICAZIONI: oltre 45 anni, obesi, familiarità, aumentato rischio, ipertesi, dislipidemici, gravidanza (ripetere tra la 24 e la 28 settimana e 6 settimane dopo parto) Scaricato da 12

13 Criteri interpretativi della OGTT Popolazione Glicemia a 2 ore Normale: < 140mg/dl Ridotta tolleranza tra 140 e 199mg/dl Diabete > 200mg/dl Altri test dell omeostasi glicidica Microalbuminuria: Determinazione della escrezione urinaria delle urine per la diagnosi precoce della nefropatia diabetica (Alb.U/crea.U; Alb.u/24h; Alb.u/4-12 ore). Alla diagnosi ogni anno per diabete tipo1; Dopo 5 anni dalla diagnosi di diabete tipo 2. Test positivo per 2 valori patologici in 3-6 mesi. Normali:<30mg Microalbuminuria = mg Albuminuria clinica > 300mg ICA: Ab anti cellule insulari. Immunofluorescenza indiretta su sezioni di pancreas umano. Poco specifici e variabili. IAA: Ab anti Insulina. RIA. Presenti in molte malattie autoimmuni e non sono da ricercare dopo terapia insulinica. GADA: Ab anti ac.glutammico decarbossilasi. RIA. Persistenti dopo l esordio della malattia. IA2-A: Ab anti componenti cellule pancreatiche.ria. Segnalano una rapida evoluzione verso l insulino-dipendenza. Utili per diagnosi precoce, differenziazione tra diabete 1 e 2, screening trapianto del pancreas. Scaricato da 13

14 Test genetici: Tipizzazione HLA: Si associano al diabete tipo 1: HLA DQα (Arg 52+) / β (Asp 57-) HLA DRB e 0405 MODY(diabete monogenico giovanile): Informazioni prognostiche meno gravi (mutazioni glucochinasi) e più aggressive (mutazioni del gene del fattore nucleare epatico HNF-1α) MIDD(Diabete mitocondriale): Trasmissione materna, ipoacusia bilaterale, mutazione 3243 del DNA mitocondriale. SINDROMI IPOGLICEMICHE Ipoglicemia + sintomi di attivazione adrenergica (ansia, tremori, sudorazione, tachicardia) Ipoglicemia + neuroglicopenia (cefalea, ridotta concentrazione, diplopia, confusione, confusione, convulsioni, obnubilamento del sensorio sino al coma) Scaricato da 14

15 Diagnosi di ipoglicemia Triade di Whippe Ipoglicemia dopo 72 ore di digiuno Maschi < 50mg/dl Femmine <45 mg/dl Neonato <30 mg/dl Sintomi Remissione sintomatologia dopo terapia Ipoglicemie spontanee o a digiuno Ipoglicemia dopo 5 ore dal pasto; Test: glicemia, Insulina, Peptide C, Test del digiuno. a) Con eccesso di Insulina: Insulina esogena, Sulfaniluree, Factitia, i Autoimmune, Insulinoma, Pentamidina b) Insulina normale: Tumori extrapancreatici, Gravi malattie epatiche, Riduzione di ormoni controregolatori, Glicogenosi. Ipoglimie reattive o postprandiali: Ipoglicemia prima di 5 ore dopo pasto. Test: Dopo 12 ore da un pasto misto (550Kcal) determinazione di Insulina, Glicemia e cortisolo ogni 30 x 2h e poi ogni 60 per 5 ore. Alimentari, Funzionali, Deficit enzimatici (intolleranza alla leucina o al fruttosio). Scaricato da 15

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