Corso di BIOINFORMATICA Applicazioni BIO-Mediche

Transcript

1 Corso di BIOINFORMATICA Applicazioni BIO-Mediche - Introduzione al Molecular Docking (algoritmi di ricerca e Moderni software) Pietro BUFFA Responsabile Unità Operativa di Bioinformatica Dipartimento di Scienze Biomediche Università degli Studi di Catania Ricevimento: Venerdi (9:30 10:30)

2 Sezione Interattiva Sezione Tecnica Sezione Didattica News

3 QUALCHE DEFINIZIONE... Accade spesso che, anche in settori diversi da quello puramente informatico, si senta oggi la necessità di risolvere determinate problematiche in maniera automatizzata, sfruttando le potenzialità che i moderni computer mettono a disposizione. Perchè questo avvenga, occorre istruire la macchina, passo dopo passo, su tutte le operazioni che dovrà compiere. Questo processo di insegnamento, va sotto il nome di Programmazione. PROGRAMMAZIONE La conoscenza di almeno un linguaggio di programmazione, necessario per impartire i nostri ordini alla macchina. ALGORITMO Intendiamo un procedimento mentale logico che, attraverso una sequenza finita di operazioni univoche e non banali (anche di tipo ciclico), porta alla risoluzione di determinato problema. IMPLEMENTAZIONE Un programma è quindi l espressione di un determinato algoritmo in un opportuno linguaggio di programmazione. Questo passaggio prende il nome di implementazione.

4 MOLECULAR DOCKING E' una complessa tecnica computazionale multi-step, orientata alla predizione ed alla valutazione dell'interazione fisica strutturale tra due molecole. Possiamo distinguere diverse tipologie di Docking, sulla base delle differenti interazioni molecolari possibili: Three different types of Molecular Docking Protein - Protein Docking Protein - Ligand Docking Protein - DNA Docking

5

6 I programmi di Docking offrono una predizione del complesso strutturale Proteina-Ligando andando alla ricerca del "corretto modo di legame", tramite due passi: 1] Campionamento dello spazio conformazionale, attraverso l'implementazione di specifici algoritmi di ricerca 2] Successiva valutazione dell'energia di legame (Binding) per ogni conformazione del complesso, stimata attraverso opportune funzioni (dette di scoring). Il Protein-Ligand Docking cerca di rispondere alle seguenti domande: Dove si legano determinate molecole all'interno della proteina? Con quale orientamento? Con quale affinità? Il numero di software in grado di effettuare docking di piccole molecole (ligandi) all interno di strutture proteiche è ampio e diversi metodi, più o meno efficaci, sono stati messi a punto e testati negli ultimi anni.

7 Sofisticati algoritmi di ricerca sono stati proposti negli ultimi anni per cercare di migliorare le performance dei programmi di Docking. Genetic Algorithms Si tratta di algoritmi stocastici intelligenti, descritti per la prima volta nel 1975 da John H. Holland ed utilizzati per l'ottimizzazione di determinati problemi. La ricerca delle soluzioni è condotta imitando il comportamento degli organismi viventi che hanno una riproduzione sessuata

8 Sofisticati algoritmi di ricerca sono stati proposti negli ultimi anni per cercare di migliorare le performance dei programmi di Docking. Genetic Algorithms Si tratta di algoritmi stocastici intelligenti, descritti per la prima volta nel 1975 da John H. Holland ed utilizzati per l'ottimizzazione di determinati problemi. La ricerca delle soluzioni è condotta imitando il comportamento degli organismi viventi che hanno una riproduzione sessuata si generano delle popolazioni di soluzioni e si selezionano, secondo un criterio prestabilito, i migliori individui, analogamente a quanto avviene in natura secondo la teoria evolutiva di Darwin.

9 Sofisticati algoritmi di ricerca sono stati proposti negli ultimi anni per cercare di migliorare le performance dei programmi di Docking. Genetic Algorithms Si tratta di algoritmi stocastici intelligenti, descritti per la prima volta nel 1975 da John H. Holland ed utilizzati per l'ottimizzazione di determinati problemi. La ricerca delle soluzioni è condotta imitando il comportamento degli organismi viventi che hanno una riproduzione sessuata Il problema dei minimi locali

10 Sofisticati algoritmi di ricerca sono stati proposti negli ultimi anni per cercare di migliorare le performance dei programmi di Docking. Genetic Algorithms Si tratta di algoritmi stocastici intelligenti, descritti per la prima volta nel 1975 da John H. Holland ed utilizzati per l'ottimizzazione di determinati problemi. La ricerca delle soluzioni è condotta imitando il comportamento degli organismi viventi che hanno una riproduzione sessuata

11 CONCLUSIONI... Attualmente il Docking rappresenta un settore "di frontiera" in forte sviluppo anche grazie all'elevatissimo numero di strutture 3D disponibili nelle banche dati. Il processo si basa su di una approfondita conoscenza strutturale (a livello atomico), sia della componente proteica che della componente non proteica (ligando). L'assenza di informazione strutturale dettagliata, in special modo della componente proteica, è forse uno dei più grandi limiti della procedura. Le banche dati strutturali rappresentano quindi uno strumento insostituibile che ha positivamente incrementato lo sviluppo di questa tecnica computazionale in diversi settori della moderna ricerca scientifica. Molte di queste molecole proteiche giocano infatti ruoli critici in diversi pathways metabolici e possono essere utilizzate come potenziali target terapeutici, favorendo la progettazione intelligente di nuovi farmaci ad azione molecolare mirata: Computer-Aided Drug Design