Metionina SAM SAdenosilomocisteina

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2 Metionina SAM SAdenosilomocisteina Metionina-cisteina: Permette la sintesi di Adenosilmetionina un importante trasportatore di gruppi metilici che insieme al folato e alla vit B12 costituisce il pool delle unità monocarboniose. Omocisteina cistationina cisteina

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4 Metionina SAM Sadenosilomocisteina Omocisteina

5 Trasporto delle unità monocarboniose. La più ossidata CO2 è trasportata dalla biotina, le altre sono trasferita dal tetraidrofolato, dall S S-Adenosilmetionina e la vit. B12. L-cisteina L-metionina

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13 Acido folico L'acido folico o acido pteroil(mono) glutammico o vitamina M o vitamina B9 o folacina dal latino: folium (foglia). Fu isolata da fegato e da foglie e definita fattore di Wills. Fu caratterizzata, e si scoprì che era un fattore di crescita. Per funzionare deve essere attivato in acido tetraidrofolico (THF4) L acido folico è di origine alimentare, è una vit. Solubile del gruppo B, usata nelle reazioni di sintesi, riparazione e metilazione del DNA; per il metabolismo dell omocisteina; è implicata nella fase di divisione cellulare, quindi nell accrescimento accrescimento.

14 Acido folico L'acido folico o acido pteroil(mono) glutammico o vitamina M o vitamina B9 o folacina, prende il nome dal latino: folium (foglia). Venne scoperto nel 1939 dopo una serie di studi relativi alla terapia di una forma di anemia nei polli provocata artificialmente. Tale sostanza fu prima isolata dal fegato e dai vegetali e venne chiamata fattore di Wills dal nome della sua scopritrice, successivamente venne caratterizzata chimicamente e si vide, inoltre, che era un fattore di crescita per lo sviluppo di alcuni microrganismi indispensabile nei terreni di coltura L'acido folico come tale non è attivo ma è il precursore della forma attiva: il tetraidrofolato. L'acido folico, unica forma attiva dei folati alimentari assorbita dall'organismo, è una vitamina idrosolubile del gruppo B necessaria per tutte le reazioni di sintesi, riparazione e metilazione del DNA; per il metabolismo dell omocisteina (rimetilazione), e di altre importanti reazioni biochimiche, specialmente quando sono implicati intensi periodi di divisione cellulare in caso di crescita rapida. Per questo motivo sia i bambini sia gli adulti necessitano di acido folico per produrre normalmente i globuli rossi e prevenire forme di anemia. L'aggiunta di acido folico nelle farine alimentari ha ridotto in modo assolutamente certo e oltremodo marcato l'incidenza delle malformazioni neonatali, particolarmente di quelle a carico del sistema nervoso centrale come le disfunzioni del tubo neurale (DTN) ed altri tipi di malformazioni del cranio e malformazioni cardiache.

15 DISTRIBUZIONE E FABBISOGNO Gli ac. Folici sono presenti nel: -Fegato - Cereali -Foglie (spinaci) FABBISOGNO - Adulto 50 microgrammi/die i/di - Dose raccomandata 200 microgrammi/die

16 Il folato Sensibile al calore, ossidazione, on luce ultravioletta

17 L'acido folico si compone, strutturalmente, dell'unione di tre molecole: 6- metilpterina, acido para-aminobenzoico (PABA) ed acido glutammico La 6-metilpterina ed il PABA formano una molecola di acido pteroico (da cui il nome di acido pteroilglutammico a seguito del legame col glutammato).

18 L acido Lacido Folico ha ruolo chiave in: biosintesi purine e pirimidine e di amminoacidi (sia uomo che batteri, i quali lo producono, ma non lo assorbono) Antagonisti ti dell acido folico, usati in passato come immunosoppressori, sono chemioterapici molto efficaci ametopterina, metotrexate e trimetexate, sono stati per decenni trattamento di leucemie e tumori solidi.

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20 FABBISOGNO - Adulto 50 microgrammi/die - Dose raccomandata 200 microgrammi/die

21 Il ciclo dei folati è fondamentale per la rimetilazione i a metionina. i La reazione chiave è regolata dall enzima Metiltetraidrofolato reduttasi La transulfurazione, invece usa la cistationina b sintasi e la vit B6 per condensare omocisteina e serina con formazione di cistationina che produrrà cisteina La betaina sintasi regola invece l altra via di rimetilazione, trasferendo il metile dalla betaina alla omocisteina. i La via della remitelazione è attiva a basse concentrazioni di Omocisteina e Metionina la via della transulfurazione entra in gioco ad alte concentrazioni

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23 Iperomocistinemia La prima descrizione dell'iperomocisteinemia risale al 1964 quando venne descritta per la prima volta l'omocistinuria, una rara malattia genetica caratterizzata da un deficit dell'enzima cistationina b sintasi che porta ad un innalzamento dei livelli di metionina e Omocisteina nel sangue (>100 m mol/l) e nell'urine. Questa patologia si manifesta con i segni ed i sintomi dell'aterosclerosi diffusa, con anomalie del rachide, del sistema nervoso centrale e della vista Oltre che per le patologie cardiovascolari, cerebrovascolari, e per la malattia di Alzheimer l'omocisteina i sembrerebbe bb giocare un ruolo molto importante anche in gravidanza; elevati livelli di questo aminoacido sono stati osservati infatti nelle donne affette da preeclampsia, distacco prematuro di placenta e aborti spontanei; inoltre, nelle madri dei nati in sottopeso e nel 20% di quelle dei nati con difetti del tubo neurale, tra cui la più comune anomalia è la spina bifida, si è osservato un elevato livello di Omocisteina.

24 La concentrazione plasmatica di Omocisteina è il risultato di una stretta relazione tra le abitudini dietetiche e i fattori genetici predisponenti. La maggior parte delle persone che hanno elevati livelli di Omocisteina nel sangue utilizzano una dieta non sufficientemente ricca di Acido Folico e delle altre vitamine del gruppo B. L iperomocisteinemia si associa: ad alterazioni genetiche che causano deficit degli enzimi coinvolti nella cascata metabolica che ha come prodotto intermedio l'omocisteina. al deficit dell'enzima cistationina b sintetasi, dovuto ad una mutazione genetica molto rara (vedi Omocistinuria), livelli elevati di Omocisteina possono essere dovuti anche alla mutazione del gene responsabile della produzione dell'enzima metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) (vedi metabolismo dell'omocisteina). è inoltre stato identificato un polimorfismo genetico, abbastanza frequente nella popolazione generale, come responsabile dell'aumento dei livelli Omocisteina e caratterizzato dalle mutazioni C677T e 1298A/C

25 Un studio pubblicato nell'ottobre del 2005 divide id i livelli lli plasmatici di Omocisteina, senza alcuna differenza tra i sessi, raggruppandoli in tre classi distinte: valori normali: concentrazioni di Omocisteina inferiori ai 13 μmol/l; ; valori moderatamente elevati: concentrazioni di Omocisteina comprese tra 13 e 60 μmol/l; valori severamente elevati: concentrazioni di Omocisteina oltre i 60 μmol/l. Altri studi ritengono che il rischio cardiovascolare legato all'iperomocisteinemia i i i inizi i i con valori superiori i a 11.4 μmol/l e identificano come valore soglia i 9 μmol/l.

26 I meccanismi con cui l'omocisteina plasmatica provoca i danni a livello vasale non sono ancora del tutto chiari. Si è visto che è altamente lesiva per l'endotelio tanto che con il passare del tempo questa istolesività aumenta fino a provocare la trombosi. Inoltre, sembra che l'omocisteina da una parte antagonizzi la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2 ) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo. Un possibile meccanismo attraverso il quale l'omocisteina favorisce l'aterosclerosi potrebbe essere quello legato alla proliferazione delle cellule muscolari lisce, che a sua volta determina un aumento dell'adesione endoteliale con un incremento della deposizione di lipoproteine a bassa densità (LDL) e formazione di cellule schiumose. Inoltre l'omocisteina sembrerebbe bb agire direttamente sull'attivazione piastrinica con un aumento sia dell'adesione che dell'aggregazione, meccanismo attraverso a il quale l'omocisteina porta alla a formazione o di trombi

27 Diverse vitamine i del gruppo B, l Acido Fli Folico (it (vitamina i B9), la Betaina (Trimetilglicina), la Cianocobalamina (vitamina B12) e la Piridossina (vitamina B6) influenzano la concentrazione plasmatica di Omocisteina partecipando come cofattori nelle principali vie metaboliche che portano all'allontanamento di questo amminoacido dal nostro organismo. Un adeguato apporto vitaminico giornaliero può quindi determinare una diminuzione dei livelli di Omocisteina plasmatica sia nei soggetti in cui l'iperomocisteinemia è legata alla scarso apporto di questi micronutrienti con la dieta e sia in quelli affetti da alterazioni genetiche di quegli enzimi (mutazioni MTHFR) necessari per il metabolismo dell'aminoacido.

28 L ACIDO TETRAIDROFOLICO E COINVOLTO NEL METABOLISMO DELLE UNITA MONOCARBONIOSE insieme a B12 e SAM Tetraidrofolato t deriva dal folato riceve le unità monocarboniose da: serina, glicina, istidina, formaldeide e formiato. In stato ossidato o ridotto. Viene usato in molte reazioni di sintesi es. Glicina/Serina. VitB12 trasferisce il metile dall omocisteina, alla metionina, dall FH4, entra nella formazione del succinil CoA. SAM: prodotta dalla metionina e dall ATP contribuisce alla sintesi di: creatina, fosfatidil-colina, adrenalina e metionina. Svolge metilazioni del DNA e dei nucleotidi.

29 L omocisteina può essere formata dalla metionina e ritornare a metionina mediante l azione di SAM e FH4 e B12. Se FH4 e B12 sono carenti l omocisteina si accumula nel sangue. L iperomocistinemia è correlata con un aumento del rischio cardiovascolare. Un deficit di vit B12 può dipendere dalla mancanza di un fattore intrinseco (alimentare) che non permette l assorbimento della B12. Si genera così un accumulo di metil FH4, che genera una condizione nota come Trappola del folato, infatti il metil FH4 non può essere riciclato, nella formazione di metionina da omocisteina per mancanza di B12 e di conseguenza progressivamente tutto tt ilfolato va a metil tilfh4. Si genera per conseguenza una condizione di carenza di folati funzionale (infatti non mancano i folati, ma la B12) che genera anemia megaloblastica per impossibilità di produrre precursori degli eritrociti a livello del midollo osseo, per impossibilità di sintetizzare DNA

30 UNITA MONOCARBONIOSE TRASPORTATE DAL TETRAIDROFOLATO -CH 3 METILE -CH 2 OH IDROSSIMETILE -CH 2 - METILENE -CH= METENILE -CHO FORMILE -CH=NH FORMIMINO

31 FONTI PRIMARIE DELLE E UNITA MONOCARBONIOSE - SERINA - GLICINA - ISTIDINA - FORMIATO

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33 REAZIONI IN CUI VIENE IMPIEGATO L ACIDO TETRAIDROFOLICO 1. Sintesi delle purine 2. Sintesi del timidilato 3. Metilazione dell omocisteina a metionina (+ Vit B12) 4. Sintesi del formil-met-trna

34 GLI ANALOGHI DEL DIIDROFOLATO, COME IL METOTREXATO, SONO DEI POTENTI INIBITORI COMPETITIVI DELLA DIIDROFOLATO REDUTTASI. TALI MOLECOLE VENGONO UTILIZZATE NEL TRATTAMENTO CHEMIOTERAPICO DEI TUMORI.

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36 Deficienza di folato Segni e sintomi simili alla deficienza di Vitamina B12 Donne gravide Alcolismoli Interferisce con il circolo enteroepatico di bile/folato

37 Difetti i del tubo neurale (NTD) Il tubo neurale si sviluppa tra la seconda e la quarta settimana di gestazione. Negli Stati Uniti circa 4000 gravidanze per anno sono affette da NTD. Di queste, circa 2500 bambini nascono con NTD.

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64 N-formiminoglutammato FiGlu Se c è carenza di folati si elimina più FiGlu del normale dopo carico di istidina (test dell escrezione di FiGlu)

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