Omocisteina e iperomocisteinemia

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1 Omocisteina e iperomocisteinemia l' Omocisteina è un aminoacido non proteico prodotto dal metabolismo della metionina un aminoacido solforato essenziale che viene introdotto nel nostro organismo con la dieta. Da alcuni anni l'iperomocisteinemia, cioè elevati livelli di Omocisteina nel sangue, è considerata un importante fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari (aterosclerosi coronarica ed infarto miocardico), cerebrovascolari (ictus cerebrale) e vascolari periferiche (trombosi arteriose e venose). Il metabolismo dell'omocisteina si svolge in gran parte nel rene e può seguire o la via della remetilazione, che utilizza gli enzimi metionina-sintasi, metilenetetraidrofolatoreduttasi (MTHFR), betaina-sintasi e che ha come catabolita finale la metionina, o la via della transulfurazione, che sfrutta l'enzima cistationina- b -sintasi e che ha come prodotto finale l'aminoacido cisteina (figura). Nella via della remetilazione, l'omocisteina può essere re-metilata a metionina mediante due processi; nel primo, in cui è fondamentale la presenza dell' Acido Folico, e per questo detto "ciclo dei folati", la reazione chiave avviene grazie all'enzima MTHFR che riduce il 5,10- metilene-tetraidrofolato a 5-metiltetraidrofolato; quest'ultimo fornirà poi, in presenza di un coenzima, la vitamina B12, il gruppo metilico necessario per la riconversione dell'omocisteina in metionina; nel secondo processo invece la reazione di remetilazione è svolta dall'enzima betaina-sintasi che produce metionina catalizzando il trasferimento di un gruppo metilico dalla Betaina all'omocisteina. Nella via metabolica della transulfurazione invece la cistationina-b-sintasi, coadiuvata dal coenzima vitamina B6, catalizza la reazione di condensazione tra Omocisteina e serina con formazione di cistationina che successivamente viene degradata a cisteina. Mentre la via metabolica della remetilazione è attiva per basse concentrazioni di Omocisteina e di metionina, la via della transulfurazione entra in gioco quando le concentrazioni dei due aminoacidi aumentano. Come abbiamo visto quindi diverse vitamine del gruppo B, quali l'acido Folico (vitamina B9), la Betaina (Trimetilglicina), la Cianocobalamina (vitamina B12), la Piridossina (vitamina B6) e, in piccola parte, anche la Riboflavina (Vitamina B2) entrano, come cofattori, nel metabolismo dell'omocisteina risultando sostanze essenziali per la riduzione dei livelli plasmatici di questo amminoacido.

2 Cinque anni più tardi, nel 1969, venne pubblicato il primo studio clinico in cui si ipotizzava una relazione tra elevate concentrazioni di Omocisteina e lo sviluppo dell'aterosclerosi; solo nel 1991, dopo ben 22 anni e svariate ricerche, Clarke R. e i suoi collaboratori pubblicarono su "The New England Journal of Medicine", una delle più prestigiose riviste scientifiche, un articolo in cui affermava che l'iperomocisteinemia era un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di patologie cardiovascolari. Oggi, purtroppo, a distanza di circa 20 anni dalla pubblicazione di Clarke R., ancora molti, anzi troppi medici, ignorano l'esistenza di questo importantissimo fattore di rischio.

3 L'iperomocisteinemia negli ultimi anni ha assunto un'importanza crescente ed è ormai considerata un forte ed indipendente fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari periferiche. I soggetti con un aumento dei valori ematici di Omocisteina hanno infatti un maggior rischio di sviluppare infarto del miocardio, ictus ischemico cerebrale e trombosi venosa profonda. Si stima che le persone con iperomocisteinemia abbiano un rischio circa doppio di sviluppare una malattia cardiovascolare rispetto a chi ha dei valori normali. Una metanalisi effettuata su 27 studi, in cui veniva valutata l'associazione tra Omocisteina e cardiopatia ischemica, ha suggerito che ad ogni aumento di 5 ìmol/l di Omocisteina corrisponde un aumento del rischio cardiovascolare pari a quello che si avrebbe con un aumento di 20 mg/dl di colesterolemia totale e, in particolare, si stima che ogni incremento di 5 ìmol/l dei livelli plasmatici di Omocisteina sarebbe gravato da un aumento dell'incidenza di malattia coronarica da 1.6 a 1.8 volte. É ormai quindi accettato dalla comunità scientifica che il rischio di malattie cardiovascolari dipende oltre che da quei fattori ben noti ai cardiologi (ipertensione arteriosa, diabete mellito, elevati livelli di colesterolo, fumo) anche dai livelli plasmatici di Omocisteina; a tal proposito una recente ricerca, afferma che un aumento del 10 % dei livelli di Omocisteina è gravato da un equivalente aumento del rischio coronarico e che, questo rischio, sembrerebbe essere correlato anche alla durata nel tempo dell'iperomocisteinemia. Altri studi affermano che, in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione miocardica mediante angioplastica coronarica percutanea, i livelli di Omocisteina sembrerebbero rappresentare un valore predittivo di ristenosi; ciò significa che tra i soggetti cardiopatici sottoposti a procedure di rivascolarizzazione percutanea quelli che presentano elevati livelli di Omocisteina plasmatica hanno un maggior rischio di sviluppare ristenosi. Un'altra popolazione di pazienti in cui il rischio cardiovascolare è elevato, ed ulteriormente aggravato da elevati valori di Omocisteina è quella dei soggetti che sono stati sottoposti a trapianto cardiaco; sembra infatti che l'iperomocisteinemia che si sviluppa in seguito al trapianto possa favorire l'aterosclerosi del graft, una tra le principali limitazioni della sopravvivenza a lungo termine di questi pazienti. Recenti studi hanno inoltre dimostrato che livelli di Omocisteinemia inferiori a quelli necessari per produrre una disfunzione a livello cardiaco possono essere sufficienti per danneggiare i vasi cerebrali con il conseguente aumento del rischio di ictus ischemico. Altri studi riportano che concentrazioni di Omocisteina oltre la norma raddoppiano il rischio di trombosi venosa profonda, una malattia che colpisce generalmente gli arti inferiori con il conseguente rischio che il coagulo migri fino ai polmoni causando l'embolia polmonare. Quando poi la trombosi venosa profonda si verifica in soggetti con pervietà del forame ovale, un'anomalia cardiaca asintomatica presente in circa il 30% della popolazione normale e caratterizzata dalla comunicazione tra le camere atriali destra e sinistra, può essere causa di embolia paradossa. Da uno studio del 2002 è emerso inoltre che l'iperomocisteinemia è un fattore di rischio indiscusso per lo sviluppo della demenza e della malattia di Alzheimer. Oltre che per le patologie cardiovascolari, cerebrovascolari, e per la malattia di Alzheimer l'omocisteina sembrerebbe giocare un ruolo molto importante anche in gravidanza; elevati livelli di questo aminoacido sono stati osservati infatti nelle donne affette da preeclampsia, distacco prematuro di placenta e aborti spontanei; inoltre, nelle madri dei nati in sottopeso e nel 20% di quelle dei nati con difetti del tubo neurale, tra cui la più comune anomalia è la spina bifida, si è osservato un elevato livello di Omocisteina. In ultimo, l'iperomocisteinemia è stata anche chiamata in causa nelle fratture ossee da osteoporosi: in uno studio del 2004 infatti è stata valutata l'associazione fra i livelli plasmatici di Omocisteina ed il rischio di frattura osteoporotica. Lo studio ha concluso che: 1) elevati livelli di Omocisteina plasmatica costituiscono un forte ed indipendente fattore di rischio per fratture osteoporotiche sia negli uomini che nelle donne di età avanzata e che 2) l'associazione fra l'iperomocisteinemia e il rischio di frattura è apparsa essere indipendente dalla densità minerale ossea e da altri potenziali fattori di rischio di frattura. La concentrazione plasmatica di Omocisteina è il risultato di una stretta relazione tra le abitudini dietetiche e i fattori genetici predisponenti. La maggior parte delle persone hanno elevati livelli di Omocisteina nel sangue a causa di una dieta non sufficientemente ricca di Acido Folico e delle altre vitamine del gruppo B.

4 Altre cause di iperomocisteinemia sono le alterazioni genetiche che causano i deficit degli enzimi coinvolti nella cascata metabolica che ha come prodotto intermedio l'omocisteina. Oltre al deficit dell'enzima cistationina-b sintetasi, dovuto ad una mutazione genetica molto rara (vedi Omocistinuria), livelli elevati di Omocisteina possono essere dovuti anche alla mutazione del gene responsabile della produzione dell'enzima metilenetetraidrofolato-reduttasi (MTHFR) (vedi metabolismo dell'omocisteina). è inoltre stato identificato un polimorfismo genetico, abbastanza frequente nella popolazione generale, come responsabile dell'aumento dei livelli Omocisteina e caratterizzato dalle mutazioni C677T e 1298A/C; di queste, la prima sembrerebbe essere la più importante sotto il profilo del rischio trombotico, comportando una riduzione dell'attività enzimatica della MTHFR pari al 50%. Altre anomalie congenite da ricordare come possibili cause di iperomocisteinemia, anche se estremamente rare, sono i deficit di metionina sintasi, di cobalamina reduttasi, di metiltransferasi associata alla cobalamina reduttasi, di ã-cistationinasi e la malattia da Efflusso Lisosomiale. I pazienti con insufficienza renale cronica hanno molto spesso elevati livelli di Omocisteina; l'esatto meccanismo che determina questo aumento non è ancora noto, anche se è molto probabile che sia legato ad una riduzione della clearance renale dell'aminoacido. Va ricordato inoltre che l'adeguamento delle abitudini dietetiche, e cioè un adeguato apporto vitaminico, è in grado di minimizzare le alterazioni del metabolismo dell'omocisteina su base genetica. In ultimo ricordiamo che elevati livelli ematici di questo aminoacido così importante per lo sviluppo di patologie cardiovascolari si riscontrano anche in alcune malattie (ipotiroidismo, psoriasi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide) e durante trattamenti con alcuni farmaci (metotrexate, carbamazepina, fenitoina ed isoniazide). Un studio pubblicato nell'ottobre del 2005 divide i livelli plasmatici di Omocisteina, senza alcuna differenza tra i sessi, raggruppandoli in tre classi distinte: valori normali: concentrazioni di Omocisteina inferiori ai 13 ìmol/l; valori moderatamente elevati: concentrazioni di Omocisteina comprese tra 13 e 60 ìmol/l; valori severamente elevati: concentrazioni di Omocisteina oltre i 60 ìmol/l. Altri studi ritengono che il rischio cardiovascolare legato all'iperomocisteinemia inizi con valori superiori a 11.4 ìmol/l e identificano come valore soglia i 9 ìmol/l. In Italia la maggiorparte dei laboratori considera normali per gli adulti concentrazioni di Omocisteina inferiori a 13 ìmol/l per gli uomini e inferiori a 10.1 ìmol/l per le donne; per i bambini fino ai 14 anni sono considerate normali concentrazioni inferiori a 11.3 ìmol/l. I meccanismi con cui l'omocisteina plasmatica provoca i danni a livello vasale non sono ancora del tutto chiari. Si è visto che è altamente lesiva per l'endotelio tanto che con il passare del tempo questa istolesività aumenta fino a provocare la trombosi. Inoltre, sembra che l'omocisteina da una parte antagonizzi la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo. Un possibile meccanismo attraverso il quale l'omocisteina favorisce l'aterosclerosi potrebbe essere quello legato alla proliferazione delle cellule muscolari lisce, che a sua volta determina un aumento dell'adesione endoteliale con un incremento della deposizione di lipoproteine a bassa densità (LDL) e formazione di cellule schiumiose. Inoltre l'omocisteina sembrerebbe agire direttamente sull'attivazione piastrinica con un aumento sia dell'adesione che dell'aggregazione. Il meccanismo attraverso il quale l'omocisteina porta alla formazione di trombi sembra essere legato all'attivazione del fattore V endoteliale, all'inibizione della proteina C e alla riduzione dell'attività dell'antitrombina III. Come abbiamo detto (e anche visto) diverse vitamine del gruppo B, l'acido Folico (vitamina B9), la Betaina (Trimetilglicina), la Cianocobalamina (vitamina B12) e la Piridossina (vitamina B6) influenzano la concentrazione plasmatica di Omocisteina partecipando come cofattori nelle principali vie metaboliche che portano all'allontanamento di questo amminoacido

5 dal nostro organismo. Un adeguato apporto vitaminico giornaliero può quindi determinare una diminuzione dei livelli di Omocisteina plasmatica sia nei soggetti in cui l'iperomocisteinemia è legata alla scarso apporto di questi micronutrienti con la dieta e sia in quelli affetti da alterazioni genetiche di quegli enzimi (mutazioni MTHFR) necessari per il metabolismo dell'aminoacido. Per prevenire l'accumulo di Omocisteina nell'organismo è quindi sufficiente integrare la propria dieta con quantità adeguate di Acido Folico, Betaina, vitamina B6 e vitamina B12. Un recente studio ha dimostrato che l'uso quotidiano di un integratore alimentare contenente una quantità di Acido Folico di 0.2 mg determina una riduzione dei livelli di Omocisteina plasmatica di circa il 60%; quando l'integrazione di Acido Folico passa da 0.2 a 0.4 mg al giorno la riduzione dei livelli di Omocisteina sale a circa il 90% e con un apporto giornaliero di Acido Folico di 0.8 mg si ottiene la massima riduzione delle concentrazioni di Omocisteina. Si suggerisce a tutte le donne in gravidanza, affinché vengano prevenuti nel nascituro i difetti del tubo neurale, di integrare ogni giorno la loro dieta con almeno 0.4 mg di Acido Folico; l'integrazione giornaliera di Acido Folico dovrebbe essere invece almeno dieci volte superiore (quindi 4 mg) in tutte le donne che hanno già avuto una gravidanza con complicanze, un figlio affetto da spina bifida o che sono affette da iperomocisteinemia. Noi consigliamo a tutti coloro che hanno un valore plasmatico di Omocisteina al di sopra dei 12 ìmol/l di consultare il proprio medico o uno specialista prima di iniziare ad integrare la dieta con un apporto maggiore di Acido Folico (vitamina B9), di Betaina (Trimetilglicina), di Cianocobalamina (vitamina B12) e di Piridossina (vitamina B6). Non essendoci al momento delle linee guida per il management dei soggetti affetti da iperomocisteinemia consigliamo inoltre di comportarsi come segue: controllare i livelli plasmatici di Omocisteina dopo circa due mesi dall'inizio dell'integrazione e, a seconda dei valori riscontrati, si procede in questo modo: 1A se i valori sono rientrati nella norma sospendere l'integrazione e ripetere un esame di controllo dopo un mese; se a questo controllo i livelli di Omocisteina sono ancora nella norma eseguire un controllo dopo tre mesi; se dopo tre mesi si riscontrano ancora livelli normali eseguire un controllo dopo sei mesi e se ancora normali si procederà con un controllo una volta l'anno. Secondo noi una volta nella vita tutti dovremmo eseguire il dosaggio dell'omocisteina; qualora risultassero dei valori anormali consigliamo di rivolgersi al proprio medico che potrà lui stesso prescrivere sia lo studio genetico (polimorfismi MTHFR) che l'integrazione nutrizionale necessaria, oppure, indirizzare verso lo specialista. Lo screening per l'iperomocisteinemia dovrebbe poi essere eseguito di routine: - nei soggetti che hanno avuto un infarto miocardico, un ictus cerebrale, una trombosi venosa profonda o una embolia polmonare; - nei soggetti che sono stati sottoposti ad un intervento di rivascolarizzazione miocardica mediante angioplastica percutanea o by-pass aorto-coronarico; - nei soggetti che sono stati sottoposti a trapianto cardiaco; - nei soggetti in cui è stata diagnosticata una stenosi carotidea, un'artereopatia obliterante degli arti inferiori o una qualsiasi altra forma di malattia aterosclerotica; - nei soggetti che presentano uno o più fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione arteriosa sistemica, diabete mellito, dislipidemia, sindrome metabolica e familiarità per malattie cardiovascolari; - nei soggetti che hanno una familiarità per trombofilia; - nelle donne in gravidanza; - nelle donne che sono in terapia con anticoncezionali orali; - nei soggetti affetti da demenza o in quelli con familiarità per demenza; - nei soggetti affetti da osteoporosi; - nei soggetti affetti da ipotiroidismo; - nei soggetti affetti da psoriasi; - nei soggetti che assumono farmaci quali metotrexate, carbamazepina, fenitoina ed isoniazide.