REQUISITI GENERALI DI AMMISSIONE E richiesto agli aspiranti alle borse di studio il possesso dei seguenti ulteriori requisiti di carattere generale:

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1 BANDO PER L'ISTITUZIONE DI N. 1 BORSA DI STUDIO FINALIZZATA ALLA GESTIONE STATISTICA E ALL ESECUZIONE DELLE PROCEDURE OPERATIVE DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA SULL IMMUNOTERAPIA DEL CARCINOMA POLMONARE In esecuzione della Delibera n 805 del 15/7/16 e s.m.i. questa Azienda U.S.L. Toscana Nord Ovest Area Territoriale Lucca - bandisce una pubblica selezione per titoli e colloquio, per la assegnazione di N. 1 (una) borsa di studio finalizzata alla gestione statistica e all esecuzione delle procedure operative della sperimentazione clinica sull immunoterapia del carcinoma polmonare da svolgersi presso la S.C. Oncologia dell Ospedale S. Luca di Lucca. Tale progetto di studio prevede le attività definite nell'allegato 1) al presente bando come parte integrante e sostanziale. Responsabile e coordinatore del progetto di ricerca sarà la dr.ssa Edi Editta Baldini Direttore Oncologia Medica Lucca a cui è demandato il monitoraggio e la verifica dell andamento complessivo del lavoro, oltre alle modalità per il concreto svolgimento della borsa di studio. Il vincitore della Borsa di Studio oggetto del presente bando svolgerà l attività principalmente presso Ospedale S. Luca Lucca. Le modalità dell impegno complessivo saranno concordate con lo stesso Responsabile del Progetto. REQUISITI SPECIFICI DI AMMISSIONE I requisiti specifici di ammissione all avviso per il reclutamento dei titolari delle borse di studio sono i seguenti: a) laurea in: a. biologia, b. informazione scientifica del farmaco, c. farmacia, d. chimica e tecnologia farmaceutica Costituirà, inoltre, elemento preferenziale, oltre all esperienza maturata direttamente, la: conoscenza programmi software statistica tipo Statsoft, Tulsa, Ok USA conoscenza sistema raccolta dati on-line ORACLE, e-clinical trials, conoscenza dei sistemi MEDIDATA, Infosario, Inform conoscenza dell Interactive voice response system (IVRS) conoscenza dell Interactive web response system (IWRS) buona conoscenza della lingua inglese, scritta e orale; REQUISITI GENERALI DI AMMISSIONE E richiesto agli aspiranti alle borse di studio il possesso dei seguenti ulteriori requisiti di carattere generale: Cittadinanza italiana o equiparata per legge; Osservanza degli obblighi di legge in materia di servizio militare (solo se cittadini italiani di sesso maschile già soggetti a tale obbligo). Non saranno ammessi alla selezione coloro che:

2 Siano esclusi dall elettorato attivo; Essendo titolari di rapporto di impiego presso una Pubblica Amministrazione ne siano stati dispensati, destituiti, licenziati ovvero dichiarati decaduti per aver conseguito l impiego stesso mediante produzione di documenti falsi o viziati da invalidità insanabile; Abbiano riportato condanne penali o siano destinatari di provvedimenti interdettivi, secondo le leggi vigenti, dal costituire rapporto di impiego presso la Pubblica Amministrazione. Tutti i predetti requisiti devono essere posseduti alla data di scadenza del termine utile per la presentazione della domanda di ammissione alla selezione. L esclusione dalla selezione per difetto dei prescritti requisiti potrà essere disposta in ogni momento con decreto motivato. MODALITA E TERMINI PER LA PRESENTAZIONE DELLA DOMANDA DI AMMISSIONE (nota 1 ) La domanda di ammissione alla selezione deve: -indicare sulla busta: Domanda di ammissione alla borsa di studio Dada di aissie aa brsa di studi data aager i cgia -essere indirizzata al Direttore Generale AUSL Toscana Nord Ovest Via A. Cocchi 7/9 Loc. Ospedaletto Pisa e deve pervenire entro e non oltre le ore 12,00 del 29 agosto 16 Il termine fissato per la presentazione delle domande è perentorio e non verranno prese in considerazione domande pervenute, qualunque ne sia la causa, oltre la sopraindicata scadenza. Le domande di ammissione alla selezione si considerano prodotte in tempo utile: se consegnate direttamente, entro il termine fissato dal bando, all Ufficio Protocollo del Centro Direzionale AUSL Toscana Nord Ovest Via A. Cocchi 7/9 Loc. Ospedaletto Pisa (piano terra stanza n. 3 aperto lunedì e mercoledì dalle 8.30 alle e dalle alle ; martedì, giovedì e venerdì dalle ore 8.30 alle ore chiuso il sabato). se spedite, entro il termine di scadenza del bando, mediante raccomandata con avviso di ricevimento, in tale caso farà fede il timbro a data dell Ufficio postale accettante e dovrà pervenire entro e non oltre 10 giorni dalla scadenza del bando. Se inoltro con posta elettronica certificata (PEC) all indirizzo: direzione.uslnordovest@postacert.toscana.it nell'oggetto della mail dovrà essere riportata la seguente dicitura: Borsa di studio: Dada di aissie aa brsa di studi data aager i cgia. La validità della è subordinata all utilizzo da parte del candidato di casella di posta elettronica certificata personale Non è ammessa la presentazione di documenti dopo la scadenza del termine utile per la presentazione delle domande di ammissione. Nelle domande di ammissione alla selezione, gli aspiranti devono dichiarare, sotto la loro personale responsabilità: 1. Cognome, nome, luogo e data di nascita, residenza, codice fiscale; 1 Si precisa che nei confronti degli aspiranti alle borse di studio predette, la Azienda USL Toscana Nord Ovest garantisce parità e pari opportunità e assenza di ogni forma di discriminazione, diretta ed indiretta, relativa al genere, all età, all orientamento sessuale, alla razza, all origine etnica, alla disabilità, alla religione o alla lingua, tanto nelle procedure di concessione delle suddette borse di studio che in ogni fase di svolgimento delle attività e di verifica dei risultati.

3 2. Il possesso della cittadinanza italiana, salve le equiparazioni stabilite dalla normativa vigente, o la cittadinanza di uno dei paesi dell Unione Europea; 3. Il Comune di iscrizione nelle liste elettorali, ovvero i motivi della non iscrizione o della cancellazione dalle liste medesime; 4. Le eventuali condanne penali riportate o eventuali procedimenti penali in corso. Tale dichiarazione deve essere resa anche in caso negativo; 5 Il titolo di studio posseduto; 6. Il possesso dei requisiti richiesti; 7. I servizi prestati presso Pubbliche Amministrazioni e le cause di risoluzione di precedenti rapporti di pubblico impiego; L Azienda USL Toscana Nord Ovest è tenuta a effettuare gli idonei controlli previsti dall art. 71 DPR 445/2000 e s.m.i., anche a campione ed in tutti i casi in cui sorgano fondati dubbi, sulla veridicità delle dichiarazioni sostitutive e a trasmetterne le risultanze all autorità competente. Fermo restando quanto previsto dall art. 76 DPR 445/2000 e s.m.i. circa le sanzioni penali previste per le dichiarazioni false, qualora emerga la non veridicità del contenuto della dichiarazione, il dichiarante decade dai benefici eventualmente conseguenti al provvedimento emanato sulla base della dichiarazione non veritiera. Nella domanda di ammissione l aspirante dovrà inoltre indicare il domicilio, l indirizzo mail ed i recapiti telefonici presso i quali deve, ad ogni effetto, essergli fatta pervenire ogni necessaria comunicazione inerente la selezione. L Azienda USL Toscana Nord Ovest non assume alcuna responsabilità per la dispersione di comunicazioni dipendenti da inesatta indicazione del recapito da parte dell aspirante o da mancata oppure tardiva comunicazione del cambiamento dell indirizzo indicato nella domanda, né per eventuali disguidi postali o telegrafici non imputabili a colpa dell Amministrazione stessa. DOCUMENTAZIONE DA DICHIARARE E/O ALLEGARE AI SENSI DELL ART. 15 LEGGE 12/11/2011 N. 183 Alla domanda di partecipazione alla selezione i candidati devono allegare idonea dichiarazione sostitutiva, corredata da fotocopia di documento di identità, in corso di validità, che attesti ai sensi degli artt. 46 e 47 DPR 445/2000, il possesso dei requisiti specifici di ammissione richiesti per la partecipazione alla selezione (nota 2 ): titolo di studio Occorre allegare altresì presentare: a) Curriculum formativo e professionale, datato e firmato, con l indicazione del voto di laurea e con precisa individuazione temporale di ogni esperienza formativa e lavorativa che il candidato ritenga opportuno dichiarare; b) Tutti i titoli scientifici e di esperienza professionale che il candidato ritenga opportuno autocertificare nel proprio interesse e agli effetti della valutazione per l assegnazione delle relative borse di studio; c) Elenco in carta semplice dei documenti e dei titoli presentati 2 MODALITA PER IL RILASCIO DI DICHIARAZIONI SOSTITUTIVE Ai sensi degli artt. 46 e 47 del D.P.R , n. 445, il candidato deve comprovare il possesso dei titoli obbligatori e facoltativi richiesti per la partecipazione alla selezione con dichiarazioni sostitutive di certificazione e di atto di notorio, da produrre contestualmente alla domanda di partecipazione. Tali dichiarazioni sostitutive devono, in ogni caso, contenere tutti gli elementi e le informazioni necessarie previste dal titolo cui si riferiscono. La mancanza, anche parziale, di tali elementi, preclude la possibilità di procedere alla relativa valutazione.

4 Le dichiarazioni sostitutive non corredate da fotocopia del documento d identità in corso di validità non saranno oggetto di valutazione. In caso di titoli conseguiti presso strutture private il candidato può, in luogo della dichiarazione sostitutiva, produrre copia conforme dei medesimi. In applicazione dell art. 15 legge 183/2011 non possono essere accettate certificazioni rilasciate dalla Pubblica Amministrazione, in caso di presentazione le medesime non saranno prese in esame. In ogni caso la dichiarazione resa dal candidato deve contenere tutti gli elementi necessari alla valutazione del titolo che il candidato intende dichiarare, l omissione di un solo elemento comporta la non valutazione del titolo autocertificato. Le pubblicazioni devono essere allegate in originale ed edite a stampa. Qualora vengano prodotte in fotocopia, il candidato deve allegare dichiarazione sostitutiva di atto di notorietà, nella quale dichiara che le copie sono conformi all originale ed allegare copia di un documento di identità. La domanda ed i relativi documenti non sono soggetti all imposta di bollo. La presentazione della domanda da parte del candidato implica il consenso al trattamento dei propri dati personali, compresi i dati sensibili nel rispetto del D. Lgs. 193/2003 e successive modifiche ed integrazioni. La presentazione della domanda implica accettazione incondizionata delle norme del presente bando. AMMISSIONE DEI CANDIDATI L ammissione e l esclusione dei candidati è disposta da apposita Commissione esaminatrice costituita dall Azienda USL Toscana Nord Ovest nominata dal Direttore Generale e composta come segue: - dr.ssa Edi Editta Baldini; - dr. Carmelo Tibaldi; - d.ssa Lucia Tanganelli; - Dipendente Ruolo Amministrativo con funzioni di segreteria VALUTAZIONE TITOLI E DATA PROVA La graduatoria sarà formata sulla base della valutazione dei titoli e della prova effettuata dalla commissione esaminatrice. La commissione dispone di complessivi 60 punti così ripartiti: Titoli /curriculum p. 40 Colloquio p. 60 La prova d esame consisterà in un colloquio accertante la conoscenza delle tematiche oggetto della borsa e la conoscenza della lingua inglese, inoltre avrà come obiettivo la valutazione delle attitudini, degli interessi scientifici e del profilo motivazionale del candidato. Sul sito web dell ex Azienda USL 2 Lucca, entro 30 giorni dalla data di scadenza del termine per la presentazione delle domande, saranno pubblicati le seguenti informazioni: ammissione al colloquio data e sede di svolgimento della prova e successivamente all espletamento della prova la graduatoria generale.

5 Per essere ammessi a sostenere le prove di esame i candidati dovranno esibire, a pena di esclusione, documento di riconoscimento in corso di validità. La commissione, al termine dei lavori, provvederà a redigere una tabella dei punteggi attribuiti a ciascun candidato secondo le suddette voci e a compilare la graduatoria generale di merito contenente il punteggio complessivo attribuito a ciascun concorrente. Il giudizio della commissione è insindacabile ed è esclusa ogni designazione ex aequo. Nel caso fosse assegnato identico punteggio, la minore età farà precedere nella graduatoria. Si precisa che, qualora il numero degli aspiranti in possesso dei requisiti prescritti fosse pari ad 1 l Azienda USL Toscana Nord Ovest si riserva la facoltà di conferire la borsa di studio prescindendo dalla selezione. NOMINA E ADEMPIMENTI DEL VINCITORE La borsa di studio è conferita con provvedimento della Azienda USL Toscana Nord Ovest sulla base della graduatoria formulata dalla commissione esaminatrice. Le graduatorie e gli atti di relativa approvazione saranno pubblicate sul sito web dell ex Azienda USL 2 Lucca dove potrà prendersi visione del presente bando. Al vincitore la selezione sarà notificata l assegnazione tramite raccomandata A/R. Lo stesso dovrà far pervenire all ex Azienda USL 2 Lucca, entro 10 giorni dalla notifica, una dichiarazione scritta raccomandata AR di accettazione della borsa alle condizioni di cui al presente bando, pena decadenza. Dovrà inoltre produrre copia di polizza di assicurazione per il caso di infortunio o malattia ed eventi di qualsiasi altra natura che possano accadere al contraente durante l attività relativa alla Borsa di Studio. Il vincitore della borsa di studio si impegna a non usufruire, durante il periodo di godimento della borsa, di altre borse di studio, o di analoghi assegni o convenzioni, che comportino un impegno incompatibile rispetto a quello previsto per la presente borsa di studio. La borsa non dà luogo a trattamento previdenziale né a valutazioni giuridiche ed economiche ai fini di carriera, né a riconoscimenti automatici ai fini previdenziali. Sull importo della Borsa di Studio saranno operate le ritenute fiscali di legge. Con l accettazione della borsa di studio non verrà a costituirsi in alcun modo una posizione di diritto che possa essere invocata per la trasformazione della borsa stessa in rapporto di lavoro a qualsiasi titolo con l Azienda USL Toscana Nord Ovest. La borsa di studio che si renderà disponibile per rinuncia o decadenza del vincitore, o altri motivi, potrà essere assegnata al candidato risultante idoneo nell ordine della graduatoria che rimarrà aperta per tutta la durata dell attività della borsa. Alla fine del periodo previsto il borsista dovrà presentare al Responsabile del progetto una relazione finale, con la descrizione del lavoro svolto sulla base degli obiettivi summenzionati. Il borsista decadrà dal godimento della borsa e perderà ogni diritto: - Qualora non inizi l attività nel termine indicato dalla lettera di comunicazione; - Qualora interrompa l attività della borsa prima della conclusione della stessa senza giustificato motivo - Qualora si renda responsabile di gravi e ripetute mancanze. La dichiarazione di decadenza da parte dell Azienda USL Toscana Nord Ovest comporterà automaticamente la perdita del diritto alla riscossione della somma stanziata per la borsa.

6 Qualora il mancato regolare svolgimento sia dipeso da certificate motivazioni di salute od altri gravi motivi, la cui valutazione è demandata all Azienda USL Toscana Nord Ovest, il borsista sarà tenuto a proseguire l attività della borsa per un periodo pari per durata a quello di mancata attività. L Amministrazione si riserva, a suo insindacabile giudizio, la facoltà di modificare, sospendere, annullare il presente bando, senza che per i concorrenti insorga alcuna pretesa o diritto. La data di decorrenza della borsa di studio è stabilita all atto del conferimento della borsa stessa. E prevista la possibilità di rinnovare per un ulteriore anno la borsa di studio nell eventualità che gli obiettivi da perseguire non siano conclusi e siano reperibili ulteriori risorse alla sperimentazione scientifica del farmaco. DURATA E AMMONTARE DELLA BORSA DI STUDIO La borsa di studio avrà la durata di 24 mesi ed ammonterà ad ,00 annuali omnicomprensivi degli oneri a carico della Azienda USL Toscana Nord Ovest. L importo della borsa sarà versato con accredito diretto all avente diritto in ratei mensili posticipate previa attestazione da parte del Responsabile del Progetto circa l effettiva attività svolta. Qualsiasi informazione relativa alla selezione di cui al presente bando potrà essere richiesta a SC Oncologia Medica Lucca Il Direttore Generale Dr.ssa Maria Teresa De Lauretis

7 ( fac simile) A l D i r e t t o r e G e n e r a l e Azienda USL Toscana Nord Ovest La sottoscritta/il sottoscritto... chiede di poter partecipare all Avviso Pubblico per il conferimento della Borsa di Studio finalizzata alla gestione statistica e all esecuzione delle procedure operative della sperimentazione clinica sull immunoterapia del carcinoma polmonare da svolgersi presso la S.C. Oncologia dell Ospedale S. Luca di Lucca Data aager i cgia Il sottoscritto/a dichiara sotto la propria responsabilità, ai sensi del Decreto del Presidente della Repubblica , n. 445, artt.46 e 47: - di essere nata/o a:. il.. - di possedere la cittadinanza italiana; - di risiedere a..., via... c.a.p....; - codice fiscale:... - di non essere stata escluso/a dall'elettorato politico attivo e di essere iscritta nelle liste elettorali del Comune Di...; - di non avere riportato condanne penali; - di essere in possesso del seguente titolo di studio.. - di essere in possesso del requisito di esperienza professionale specifica: - di avere prestato servizio presso... - di non essere stato dispensato o destituito o dichiarato decaduto dall impiego presso una pubblica amministrazione per aver conseguito l impiego stesso mediante la produzione di documenti falsi o viziati da invalidità non sanabile; - di eleggere il proprio recapito agli effetti di ogni comunicazione relativa al concorso a (indicare l indirizzo postale completo o l indirizzo di posta elettronica certificata):..., recapito telefonico Il sottoscritto ha preso visione di tutte le clausole del Bando del presente Avviso Pubblico e pertanto: - si impegna in caso e prima dell assegnazione della borsa di studio a presentare polizza assicurativa di durata pari alla borsa di studio con le caratteristiche di cui al bando di cui trattasi; - esprime il proprio consenso affinché i dati personali forniti con la presente richiesta possano essere trattati, nel rispetto del Decreto Legislativo , n. 196 e s.m.i. per gli adempimenti connessi alla presente procedura concorsuale e per la verifica della veridicità delle autocertificazioni e dichiarazioni fornite. Il sottoscritto è altresì consapevole delle sanzioni penali previste rispettivamente dal Decreto del Presidente della Repubblica , n. 445, art. 76 e dal Codice Penale, art. 483, in caso di dichiarazioni non veritiere o falsità in atti. Data,... Firma... ( fac simile)

8 DICHIARAZIONI SOSTITUTIVE DI CERTIFICAZIONI AI SENSI DELL ART. 46 DEL DECRETO DEL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA , N.445 La sottoscritta/il sottoscritto nata/o a... prov. il... e residente in... consapevole che, ai sensi dell art. 76 del D.P.R. 445 del 28/12/2000, le dichiarazioni mendaci, la falsità negli atti e l uso di atti falsi sono puniti ai sensi del codice penale e delle leggi speciali in materia e consapevole che, ove i suddetti reati siano commessi per ottenere la nomina a un pubblico ufficio, possono comportare, nei casi più gravi, l interdizione temporanea dai pubblici uffici, DICHIARA ** Di essere in possesso dei seguenti titoli: Data Il dichiarante N.B.: ** Identificare con precisione l Istituto o l Ente che ha rilasciato il titolo con l indicazione della data di conseguimento dello stesso e la votazione riportata. Nel caso di conseguimento all estero, indicare gli estremi del provvedimento ministeriale di riconoscimento in Italia. I dati sopra riportati saranno utilizzati dagli uffici esclusivamente ai fini del procedimento concorsuale per il quale sono richiesti e per le finalità strettamente connesse a tale scopo, ex Decreto Legislativo , n *La presente dichiarazione non necessita dell autenticazione della firma se, ai sensi dell art. 38, D.P.R. 445/00, è sottoscritta ed inviata insieme alla fotocopia, non autenticata di un documento di identità del dichiarante, all ufficio competente. ( fac simile)

9 DICHIARAZIONI SOSTITUTIVE DI ATTO DI NOTORIETÁ AI SENSI DEGLI ARTT 19 E 47 DEL DECRETO DEL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA , N.445 per tutti gli stati, fatti e qualità personali non compresi nell elenco di cui al citato art. 46 del D.P.R.445/2000 (ad esempio: borse di studio, attività di servizio, incarichi libero-professionali, attività di docenza, frequenza a corsi di formazione e di aggiornamento, partecipazione a convegni e seminari, conformità agli originali di pubblicazioni, ecc). La stessa può riguardare anche il fatto che la copia di un atto o di un documento conservato o rilasciato da una pubblica amministrazione, la copia di una pubblicazione ovvero la copia di un titolo di studio o di servizio sono conformi all originale. La sottoscritta/il sottoscritto... nata a... il... e residente in... consapevole che, ai sensi dell art. 76 del D.P.R. 445 del 28/12/2000, le dichiarazioni mendaci, la falsità negli atti e l uso di atti falsi sono puniti ai sensi del codice penale e delle leggi speciali in materia e consapevole che, ove i suddetti reati siano commessi per ottenere la nomina a un pubblico ufficio, possono comportare, nei casi più gravi, l interdizione temporanea dai pubblici uffici, DICHIARA Data Il dichiarante *La presente dichiarazione non necessita dell autenticazione della firma se, ai sensi dell art. 38, D.P.R. 445/00, è sottoscritta ed inviata insieme alla fotocopia, non autenticata di un documento di identità del dichiarante, all ufficio competente.

10 Allegato 1) LA TERAPIA IMMUNOLOGICA NEL CARCINOMA POLMONARE BACKGROUND Il tumore del polmone rappresenta la principale causa di morte per cancro nel mondo. Complessivamente la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore del polmone e malattia localizzata è del 52.2% mentre per i pazienti con malattia metastatica solo del 3.7%; la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) compresi tutti gli stadi di malattia è del 15%. Al momento della diagnosi la maggior parte dei pazienti si presenta in uno stadio clinico localmente avanzato o metastatico per cui il trattamento chemioterapico rappresenta la principale strategia terapeutica. Fondamentale nel trattamento di questa neoplasia, non solo la distinzione istologica nelle 2 principali classi (non a piccole cellule - NSCLC - e a piccole cellule - SCLC -) ma anche la discriminazione di specifici sottotipi del NSCLC: adenocarcinoma, carcinoma squamoso, carcinoma indifferenziato a grandi cellule. La miglior conoscenza della biologia molecolare del tumore del polmone, in particolare dell adenocarcinoma, ha evidenziato la presenza di mutazioni somatiche, che hanno permesso lo sviluppo della cosiddetta terapia personalizzata ; tali mutazioni, infatti, possono essere usate come fattori predittivi di risposta ai trattamenti con farmaci a bersaglio molecolare e, pertanto, utili per selezionare sottogruppi di pazienti che possono beneficiarne in maniera particolare. Nonostante importanti progressi nel trattamento del NSCLC con l utilizzo di farmaci a bersaglio molecolare come erlotinib, gefitinib e crizotinib, sono necessari nuovi approcci terapeutici per migliorare significativamente la sopravvivenza di questi pazienti. Un nuovo approccio è rappresentato dalla terapia immunologica che è in grado di stimolare la distruzione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario dell ospite. Nella terapia immunologia del carcinoma polmonare prevalgono 2 strategie: in alcuni casi si cerca di stimolare la risposta immunitaria tramite un vaccino contenente un unico antigene tumorale allogenico: sono almeno quattro gli studi di fase III attualmente in corso per testare questo approccio. Una seconda strategia riguarda l utilizzo di immunomodulatori che stimolano gli effetti antitumorali cellulomediati: anticorpi monoclonali diretti contro segnali inibitori della risposta immunitaria che hanno dimostrato promettenti risultati. Tra questi Ipilimumab un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro determinanti antigenici presenti sulla superficie delle cellule T attivate; due studi di fase III hanno dimostrato la capacità di aumentare la sopravvivenza in pazienti affetti da melanoma attraverso il blocco di CTLA-4. Un recente studio di fase II ha mostrato che ipilimumab in combinazione con carboplatino e paclitaxel in pazienti con NSCLC in stadio IIIB-IV, è in grado di aumentare significativamente la sopravvivenza libera da malattia. In un analisi di sottogruppo in base al tipo istologico, i pazienti con istologia squamosa avevano un maggiore beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione, pertanto uno studio di fase III sta valutando la combinazione di ipilimumab in associazione a carboplatino e paclitaxel in pazienti con questa istologia. Anche il recettore PD-1 è un co-inibitore presente sulle cellule T che interferisce con i ligandi PD-L1 e PD-L2, determinando una inibizione dell'attivazione delle cellule T. Il blocco dell'interazione tra il ligando PD-L1 e il recettore PD-1 sulle cellule T attivate rappresenta una promettente strategia antitumorale. Nivolumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore PD-1, ed il suo meccanismo di azione è stato individuato come una promettente strategia per stimolare la risposta immunitaria delle cellule T in diversi tipi tumorali tra cui il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

11 In uno studio di fase I condotto in pazienti pesantemente pretrattati, la monoterapia con Nivolumab ha mostrato risposte superiori ai dati storici della letteratura soprattutto nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia squamosa, con un buon profilo di tollerabilità. Uno studio di fase II con nivolumab in monoterapia è stato quindi disegnato in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che hanno già ricevuto almeno due linee di trattamento chemioterapico. Pochi studi sono stati condotti per valutare il ruolo della immunoterapia nel trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule. Ipilimumab è attualmente in studio in un trial clinico di fase III in associazione alla chemioterapia con platino ed etoposide in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule con malattia estesa. L U.O. di Oncologia Medica dell ospedale San Luca di Lucca partecipa attivamente alla valutazione della strategia immunologia come strumento di trattamento per i pazienti con carcinoma polmonare. Questo ha permesso al direttore, dr.ssa Baldini, di essere presente come co-autore del lavoro A single arm phase II study of BMS in subjects with advanced or metastatic squamous cell non small cell lung cancer who have received at least two prior systemic regimens pubblicato su Lancet Oncology (Lancet Oncol 2015; 16: ). Il farmaco Nivolumab, che i pazienti afferenti alla struttura ospedaliera di Lucca hanno avuto a disposizione negli studi sperimentali ai quali hanno acconsentito di partecipare, nel settembre 2015 ha ricevuto l approvazione di EMA e nel maggio 2016 quella di AIFA; oggi rappresenta il nuovo standard terapeutico per il trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare a cellule squamose. Altre molecole, ad attività immunomodulatoria, sono in corso di sperimentazione presso la SC di Oncologia di Lucca nell ambito di sperimentazioni internazionali. Tra questi, gli anticorpi monoclonali anti PD-L1 Atezolizumab e Durvalumab. Di seguito un elenco degli studi in corso sull argomento approvati dal comitato etico di area vasta nord ovest (CEAVNO): CARCINOMA POLMONARE A Phase III, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-centre, International Study of MEDI4736 as Sequential Therapy in Patients with Locally Advanced, Unresectable Non- Small Cell Lung Cancer (Stage III) Who Have Not Progressed Following Definitive, Platinumbased, Concurrent Chemoradiation Therapy (PACIFIC). (Nuovo studio in corso) A Phase III, Open label, Randomised, Multi-centre, International Study of MEDI4736, versus Standard of Care in Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (Stage IIIB-IV) Who Have Received at Least Two Prior Systemic Treatment Regimens Including One Platinum-based Chemotherapy Regimen and Do Not Have Known EGFR TK Activating Mutations or ALK Rearrangements (ARCTIC) (nuovo studio in corso) An Open-label, Randomized, Phase 3 Study of Nivolumab or Chemotherapy in Subjects with Relapsed Small-cell Lung Cancer after Platinum-based First Line Chemotherapy (CheckMate 331: CHECKpoint pathway and nivolumab clinical Trial Evaluation 331) (nuovo studio in corso) A Phase III, Open-Label, Randomized Study Of Atezolizumab (Mpdl3280a,Anti Pd-L1 Antibody) In Combination With Carboplatin Or Cisplatin+Pemetrexed Compared With

12 Carboplatin Or Cisplatin+Pemetrexed In Patients Who Are Chemotherapy-Naive And Have Stage Iv Non-Squamous Non Small Cell Lung Cancer (nuovo studio in corso) A Dose Frequency Optimization, Phase IIIB/IV Trial of Nivolumab 240 mg Every 2 Weeks vs Nivolumab 480 mg Every 4 Weeks in Subjects with Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer who Received 4 Months of Nivolumab at 3 mg/kg or 240 mg Every 2 Weeks (nuovo studio in corso) Expanded Access Single Named Patient Program Of Nivolumab In Patients With Squamous Non Small Cell Lung Cancer. (in corso) CARCINOMA MAMMARIO Adjuvant Treatment For High-Risk Triple Negative Breast Cancer Patients With The Anti-Pd-L1 Antibody Avelumab: A Phase III Randomized Trial. (nuovo studio in corso) Al di là dell aspetto assistenziale gestito dal principal investigator e dal co-investigator ovvero dagli oncologi identificati come referti per ciascuno degli studi attivati, è indispensabile la figura del data manager che gestisce la parte burocratico-amministrativa degli studi elemento fondamentale per la loro conduzione. Ruolo del data manager nella gestione degli studi in corso: Gestione procedure etico-amministrative per l ottenimento delle autorizzazioni necessarie alla conduzione della sperimentazione clinica. Stesura procedure operative per la gestione della sperimentazione clinica Invio del materiale bioptico quando richiesto Raccolta e archiviazione della risposte istologiche Inserimento e/o randomizzazione dei pazienti negli studi Gestione della contabilità del farmaco (stoccaggio, distribuzione, smaltimento). Coordinamento dei vari aspetti della sperimentazione: raccordo fra l equipe medica che gestisce la parte clinica della ricerca, le strutture regolatorie locali ed esterne (Comitato Etico, Aziende Farmaceutiche, CRO, Data Monitoring) Organizzazione delle visite di apertura e chiusura degli studi Organizzazione e coordinamento del monitoraggio Organizzazione e gestione dei sites investigator files Partecipazione agli investigators meetings Gestione dei sistemi informatici per la raccolta e l analisi statistica dei dati: - Registrazione soggetti - Esecuzione del data entry e soluzione delle queries - Compilazione delle schede di valutazione (CRF) - Gestione delle procedure per la segnalazione degli eventi avversi (EA) ed eventi avversi seri (SAE)

13 Aggiornamenti periodici sull andamento degli studi (news-letters) per informare il comitato etico sul loro regolare svolgimento La valutazione dell attività e della qualità dei dati gestiti dal data manager è mensilmente valutata da un DATA MONITORING esterno e semestralmente dal responsabile locale dello studio Dr.ssa Edi Editta Baldini. BIBLIOGRAFIA 1. Siegel R, Jemal A, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2012; 62(1): Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al: Mutations in the epidermal growth factor receptor and K-Ras are predictive and prognostic indicators in non small-lung cancer tretaed with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 23: , Mok T, Wu Y-L, Thongprasert S et al: phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 19: viii1,2008 (abstr LBA2). 4. Phan GQ, Yang JC, Sherry RM, et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(14): Hodi FS, O Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8): Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 2011;364 (26): Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 012;24(2): Okazaki T, Honjo T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. Int Immunol. 2007;19(7): Brahamer J et al: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373: Borghaei H et al: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015;373:2-13.