4. Generale Le Sinapsi e Integrazione Neuronale

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1 4. Generale Le Sinapsi e Integrazione Neuronale Prof. Carlo Capelli Fisiologia Generale e dell Esercizio Facoltà di Scienze Motorie Università degli Studi di Verona

2 Obiettivi Definizione e struttura della sinapsi chimica Sinapsi chimiche rapide e lente, diffuse e discrete Sinapsi colinergiche (placca neuromuscolare) e adrenergiche Meccanismi pre e post sinaptici (EPSP; IPSP) Principali neurotrasmettitori centrali e periferici Sinapsi elettriche

3 Definizione 1. E una giunzione cellulare attraverso la quale si trasmettono in segnali da una cellula all altra (neuroni, neuroni cellule tessuti eccitabili) 2. Componenti principali: membrana presinaptica, membrana postsinaptica 3. Due tipi di sinapsi: chimiche ed elettriche

4 Sinapsi elettriche 1. L informazione si trasmette mediante uno scambio di ioni tra le cellule attraverso canali di membrana di congiunzione a bassa resistenza 2. Le membrane pre e post-sinaptiche sono congiunte per mezzo di proteine che danno origine alle cosiddette giunzioni strette (gap junctions) 3. Ogni semicanale, o connessone, è formato da sei sub unità proteiche (connessine) 4. Nell uomo sono frequenti nel tessuto muscolare miocardico e liscio permettendo una rapida diffusione dell onda di depolarizzazione 5. La trasmissione elettrica può avvenire nelle due direzioni 6. I canali consentono anche il passaggio di molecole più grandi (AMPc). Servono anche a trasmettere segnali metabolici e di crescita

5 Il Connessone Connessina (26-70kDa) Giunzioni strette

6 Proprietà dell gap junctions

7 Sinapsi Chimiche 1. Una sostanza rilasciata dal neurone presinaptico (neurotrasmettore) per esocitosi è rilasciata nella fessura sinaptica e passa il segnale alla cellula postsinaptica 2. Sinapsi assosomatiche, assodendritiche, assoassoniche, en passant 3. Sinapsi colinergiche, adrenergiche, etc, etc 4. Trasmissione sinaptica chimica rapida: il neurotrasmettitore (basso peso molecolare) rilasciato per esocitosi da vescicole poste in prossimità della membrana presinaptica si accoppia rapidamente ai recettori postsinaptici 5. Trasmissione sinaptica lenta: rilascio di neurotrasmettitore (alto peso molecolare) da vescicole di maggiori dimensioni che si legano a recettori postsinaptici associati ad una proteina G membranaria 6. Il legame del neurotrasmettitore altera la conduttanza di membrana ed il potenziale post sinaptico

8 Struttura generale della sinapsi chimica

9 Trasmissione rapida e lenta Rapida Lenta

10 Meccanismi presinaptici 1 Sintesi ed accumulo di neurotrasmettitore Nel bottone terminale si accumulano le vescicole che contengono quantità fisse (quanti) di neurotrasmettitore Le vescicole sono sequestrate in questa zona congiunte all actina del citoscheletro tramite la sinapsina I La congiunzione è controllata da un meccanismo di fosforilazione dipendente dal sistema calmodulina-ca ++ la fosforilazione della sinapsina I svincola la vescicola dal legame e le permette la liberazione del neurotrasmettitore in risposta all arrivo del PA

11 Meccanismi presinaptici 2 Liberazione del neurotrasmettitore L arrivo del PA nel bottone sinaptico attiva canali del Ca ++ voltaggio dipendenti Ca ++ entra transitoriamente nel bottone terminale Il breve aumento della concentrazione intracellulare locale di Ca ++ provoca la fusione delle vescicole in zone attive della m. presinaptica ed il rilascio del neurotrasmettitore mediante esocitosi La quantità di neurotrasmettitore liberate dipende dalla concentrazione di Ca ++ nel bottone terminale e dal numero di vescicole disponibili.

12 Riutilizzazione dei neurotrasmettitori-ach Reuptake del neurotrasmettitore, riutilizzazione o degradazione locale Riutilizzo del neurotrasmettitore Es.: ACh è formata da acetato e colina Dopo liberazione, ACh è idrolizzata nei due componenti dall enzima acetilcolinesterasi La colina ricaptata riforma ACh unendosi all acetil-coa durante una reazione catalizzata dall enzima colina acetiltransferasi (ChAT)

13 Riutilizzazione dei neurotrasmettitori-ne Reuptake di NE nel terminale presinaptico Riutilizzo o degradazione del neurotrasmettitore NE è immagazzinata di nuovo o degradata dalla monoammino ossidasi (MAO) o dalla catecol-ometil transferasi (COMT) presente nel bottone terminale

14 Meccanismi postsinapici 1 1. Accoppiamento nel neurotrasmettitore con canali specifici 2. Apertura di canali controllati chimicamente 3. Il flusso ionico procura variazioni graduali di voltaggio: potenziale postsinaptico (PP) 4. PP: variazioni di voltaggio del PMR postsinaptico localizzate e non propagate che provocano correnti ioniche determinate da variazioni di conduttanza ionica 5. Queste varazioni possono favorire (depolarizzazione) o inibire (iperpolarizzazione) la probablilità di generare un PA

15 Meccanismi postsinaptici 2 - EPSP 1. Sinapsi eccitatorie: aumento di flusso di ioni positivi all interno con conseguente depolarizzazione 2. Potenziale postinaptico eccitatorio (EPSP) 3. Aumento di gna e/o di gk 4. Il flusso di corrente causato dalla liberazione di un singolo quanto di neurotrasmettitore genere il cosiddetto potenziale postsinaptico unitario 5. Nelle sinapsi eccitatorie si sommano per dare origine all EPSP

16 Meccanismi postsinaptici 3 - IPSP 1. Sinapsi inibitorie: aumento di flusso di ioni positivi all esterno o di ioni negativi (Cl - ) all interno con conseguente iperpolarizzazione 2. Potenziale postinaptico inibitorio (IPSP) I canali rimangono aperti sino a quando il neurotrasmettitore rimane legato al recetttore I meccanismi di chiusura sono solitamente legati su sistemi di secondo messaggero

17 Sinapsi chimiche diffuse e discrete Sinapsi discrete: il neurotrasmettitore è rilasciato in punti specifici e discreti del terminale presinaptico chiamati zone attive Sinapsi diffuse: la liberazione non è limitata alle zone attive Hanno la forma di varicosità (sinapsi en passant) Tipiche della componente simpatiche del SNA

18 Neurotrasmettitori Neurotrasmettitori a basso peso molecolare Basso peso molecolare Sintetizzati nei terminali presinaptici Trasmettitori peptidici (neuropetidi) Fabbricati nel soma e convogliati mediante trasporto assonico al terminale sinaptico

19 Neurotrasmettitori a basso peso molecolare-ach Acetilcolina SNC Placca neuromuscolare SNA: pre e post gangliari parasimpatico, pregangliari simpatico Due recettori Nicotinici Muscarinici

20 Recettori nicotinici Recettori nicotinici 5 sub-unità β,γ,δ e (2) α siti attivi) ACh si lega alle sub unità α Il canale si apre e permette il passaggio contemporaneo di sodio (interno) e potassio (esterno) Il risultato è una depolarizzazione di membrana Il canale ionico rimane aperto sino al distacco dell ACh l ACh è in seguito idrolizzata nella fessura sinaptica in colina e acetato dalla acetilcolinesterasi Questo è il recettore presente nella placca neuromuscolare

21 Placca neuromuscolare Organizzazione e struttura L apertura dei canali genera localmente un potenziale di placca eccitatorio Le correnti locali ioniche, se sufficienti, possono portare il PM a superare il potenziale soglia e indurre un PA

22 Placca neuromuscolare- Riassunto degli eventi

23 Recettori muscarinici Due tipi (M 1 e M 2 ) con 7 domini Agiscono tramite una proteina G M 1 : diminuzione g K, mediante fosfolipasi C, depolarizzazione M 2 : aumenta g K per inibizione dell adenilciclasi, iperpolarizzazione Recettore M 2

24 Neurotrasmettitori a basso peso molecolare-ammine biogene Ammine biogene: caratterizzate dalla presenza di un gruppo NH 2 Un sottogruppo, le catecolammine, presenta un anello catecol Le catecolammine comprendono i trasmettitori noradrenalina (NE), adrenalina, dopammina (DA)

25 Ammine biogene - Noradrenalina La sintesi di NE è un processo labile epuò essere aumentata da meccanismi a breve e lungo termine (stress, p.e.) 80% ricaptato, 20% degradato da COMT Due gruppi di recettori: α (SNC e SNP) e β (SNP) a loro volta divisi in α 1, α 2, β 1, ε β 2 α 1 : - SNC: aumenta g K, IPSP - SNP: i) α 1 -A, corrente verso l interno di Ca ++ (nel muscolo liscio si ha contrazione); ii) α 1 -B, DAG, innesco di una lunga serie di reazioni cellulari β 1 : - tachicardia (cuore) - secrezione renina (rene) - tessuto adiposo (lipolisi) β 2 : - rilassamento muscolo liscio

26 Recettori adrenergici e meccanismi a feedback Inibizione a feedback: autorecettori α 2 Autorecettori α 2 Quando aumenta la concentrazione di NE nella fessura sinaptica, sono attivati e la liberazione di NE è inibita

27 Recettori adrenergici e meccanismi a feedback Eccitazione a feedback: autorecettori β 2 Autorecettori β 2 L attivazione di questi recettori stimola la liberazione di NE

28 Ammine biogene-dopammina Tre sottotipi di recettori D 1 : accoppiati a proteina G s attivano l adenilciclasi D 2 e D 3 : accoppiati a proteina G p inibiscono l adenilciclasi D 2 iperpolarizza L 80% di DA è riutilizzato, il rimanente è degradato da COMT La trasmisione sinaptica della DA è influenzata da sostanza stupefacenti: - cocaina: inibisce il riassorbimento di DA nel terminale presinaptico - amfetamine: aumentano la liberazione nella fessura sinaptica

29 Ammine biogene - Serotonina Serotinina o 5-idrossitriptamina (5HT), soprattutto nel tronco Diversi recettori: 5-HT 1A : aumenta g K, IPSP, tramite AMPc 5-HT 1C : aumenta k Cl, IPSP, tramite IP 3 5-HT 2 : diminuisce g K, EPSP, tramite IP 3 5-HT 3 : aumento g K e g Na, EPSP

30 Amminoacidi-GABA Acido gamma ammino butirrico (GABA), potente inibitore Due sottotipi di recettori: 1. GABA A : aumento g Cl, IPSP. L aumento di g Cl è facilitato dalle benzodiazepine 2. GABA b : aumento gk, IPSP, AMPc La trasmissione sinaptica tramite GABA è terminata dal riassorbimento e trasporto del GABA nelle cellule gliali

31 Amminoacidi-Glutammato Tre sottotipi di recettori: Cainato: aumento gk e gna, EPSP Quisqualato: aumento gk e e gna, EPSP N-metil-D-aspartato (NMDA) : aumento g Ca, recettore è bloccato da Mg ++ quando la membrana è a riposo ed è sbloccato dalla depolarizzazione di membrana Quindi è regolato sia chimicamente sia dal voltaggio

32 Neurotrasmettitori e recettori-sinossi Neurotrasmettitore Recettore Conduttanza di membrana Potenziale di membrana Secondo messaggero Acetilcolina (ACh) Nicotinico Muscarinico M 1 Muscarinico M 2 Aumenta g Na, g K Diminuisce g K Aumenta g K EPSP EPSP IPSP IP 3 e DAG AMP c Dopammina (DA) D 1 EPSP (?) D 2 IPSP AMP c AMP c Noradrenalina α 1 α 2 β 1 β 2 Aumenta g K Diminuisce g Ca IPSP (SNC) Contrazione (SNP) [tachicardia] [dilatazione] IP 3 /DAG AMPc AMPc AMPc Serotonina 5-HT 1A 5-HT 1B 5-HT 1C 5-HT 1D 5-HT 2 5-HT 3 Aumenta g K Aumenta g Cl Diminuisce g K Aumenta g K /g Na IPSP IPSP EPSP EPSP AMPc IP 3 IP 3 Glutammato Cainato Quisqualato NMDA Aumenta g Na, g K Aumenta g Na, g K Aumenta g Ca EPSP EPSP EPSP GABA GABA-A GABA-B Aumenta gcl Aumenta gk IPSP IPSP AMPc (?)

33 Neuropetidi ad alto peso molecolare Colocalizzazione di trasmettitori a basso peso molecolare e di neuropetidi Trasmettitori a basso peso mollecolare ACh NE DOPA Adrenalina (E) 5-HT Neuropeptide Peptide vasoattivo intestinale Somatostatina Encefalina Neurotensina Colecistochinina Encefalina Encefalina Sostanza P Ormone rilasciante la tirotropina Neurotrasmettitori formati da catene aminoacidiche Sono formati nel soma e derivano come prodotti di grosse poliproteine I peptidi sono poi trasportati nella zona terminale dove, una volta secreti, modulano l attirvità dei neurotrasmettitori: colocalizzazione Oppiacei met-encefalina, leu-encefalina, dinorfina, beta endorfinaderivano da tre polipeptidi: proencefalina, prooppiomelanocortina, prodinorfina Recettori oppioidi: recettori mu (betaendorfina), recettore delta (leu-encefalina, met-encefalina), recettore kappa (dinorfina) Regolazione percezione dolore Ossido nitrico (NO) Oltre all attività vasodilatatrice, ha diverse funzioni regolatorie

34 Integrazione neuronale Ogni Neurone deve ricevere un input (eccitatorio, inibitorio), integrarlo e trasformare il risultato modulando la propria frequenza di generazione dei PA Decodificazione dell informazione: Integrazione dei segnali in arrivo Codificazione dell informazione: modulazione della frequenza di generazione dei PA l informazione trasmessa consiste nel numero di impulsi nell unità di tempo: codice in frequenza

35 Decodificazione dell informazione Sommazione temporale La somma (spaziale e temporale) dell attività delle sinapsi eccitatorie ed inibitorie determina se un neurone genera PA o no e a quale frequenza 1. Sommazione temporale di EPSP Se due EPSP generati dalla stessa sinapsi si succedono in tempi ravvicinati, si raggiunge PS e si genera PA

36 Decodificazione dell informazione Sommazione spaziale 1. Sommazione spaziale di EPSP Vari EPSP generati da diverse sinapsi si sovrappongono in tempi ravvicinati, si raggiunge PS e si genera PA

37 Bibliografia Fisiologia Generale ed umana, IV edizione, Rhoades R e Pflanzer R, Piccin editore, Padova Capitolo 7- Organizzazione funzionale del sistema nervoso - Le sinapsi Fisiologia dell Uomo, autori vari, Edi.Ermes, Milano Capitolo : Neurofisiologia generale (Capitolo 1.5)