comunicazione cellulare Prof. Davide Cervia - Fisiologia Fisiologia della cellula: comunicazione cellulare

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1 comunicazione cellulare 1

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5 neurotrasmettitori sono più di cento caratteristiche: sintesi immagazzinamento e rilascio diffusione e legame selettività blocco da parte di antagonisti termine dell azione 5

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7 vescicole 50 nm diametro light-core vesicles liberati entro 1 ms dal PA degradati o rimossi dal vallo sinaptico 7

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9 vescicole nm diametro large dense-core vesicles trasporto assonico rapido degradazione proteolitica un neurone può rilasciare più tipi di neurotrasmettitori una stessa vescicola può contenere diversi tipi di neurotrasmettitore 9

10 recettori concetti generali: proteina sulla superficie esterna della cellula o all interno della cellula che fa parte del sistema di decodificazione e trasmissione dei segnali chimici è specifico per una determinata molecola (ligando o trasmettitore) o per una famiglia di molecole correlate il complesso ligando/recettore scatena un evento più o meno complesso che determina la risposta cellulare al ligando (effetto funzionale) 10

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14 la risposta neuronale o di cellule eccitabili in generale comporta una variazione delle proprietà elettriche della membrana post-sinaptica (apertura/chiusura di canali ionici) recettori ionotropi 14

15 recettori metabotropi 15

16 trasduzione del segnale i meccanismi di trasduzione del segnale comprendono tutte le modalità grazie alle quali un segnale chimico proveniente dall esterno della cellula determina una serie di eventi nell ambiente intracellulare e provoca un certo tipo di risposta 16

17 proteine G 17

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19 proteine chinasi 19

20 protein chinasi A 20

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22 recettori catalitici 22

23 fosfatasi 23

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25 acetilcolina e suoi recettori prima molecola ad essere identificata come trasmettitore studiata a livello funzionale sin dal 1921 (studi sul nervo vago di rana) nelle sinapsi neuromuscolari; in molte sinapsi del sistema nervoso centrale, periferico ed autonomo la colina viene introdotta dalla dieta l azione di ACh dura < 1 ms 25

26 recettore nicotinico potenziale di inversione di -10/-20 mv pentamero di 5 subunità variamente combinate a seconda della localizzazione e della specie le subunità formano al loro interno un "imbuto" che inizia con un diametro di Å e poi si restringe progressivamente fino ad un diametro critico di 9-10 Å 26

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32 questa molteplicità delle subunità α e β degli nachr(n) ha fatto denominare "α1" e "β1" quelle degli nachr(m) 32

33 recettore muscarinico 33

34 M1, M3, M5: interagiscono con proteine G q -attivazione di PLC M2, M4: modulano l adenilato ciclasi e regolano direttamente canali ionici 34

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36 GABA e suoi recettori acido-γ-ammino-butirrico trasmettitore inibitorio per eccellenza nel cervello 36

37 GABA receptors differ in subunit composition and assembly GABA A and GABA C receptors are closely related pentameric receptors that carry chloride whereas GABA A receptors are composed of combinations of several subunit types, GABA C receptors are composed of only single or multiple ρ-subunits GABA B receptors are metabotropic receptors that exist as R1a, R1b and R2 isoforms, and are associated with G proteins. Native GABA B receptors are dimers composed of one R1 subunit and the R2 subunit 37

38 GABA a ionotropo, anionico permeabile al Cl - più subunità disposte intorno ad un poro centrale inibito dalla bicucullina e dalla picrotossina 38

39 GABA b metabotropo ubiquitario nel sistema nervoso centrale a livello presinaptico causa inibizione di rilascio di trasmettitore (apertura di canali K + e chiusura canali Ca 2+ ) a livello postsinaptico causa iperpolarizzazione (può attivare conduttanze K + tramite inibizione di adenilato ciclasi) 39

40 GABA c ionotropo, anionico permeabile al Cl - espresso prevalentemente nelle cellule bipolari retiniche 40

41 glicina e suo recettore principale trasmettitore inibitorio del midollo spinale (tronco dell encefalo) il recettore (260 kda) è funzionalmente analogo a GABA a bloccato dalla stricnina 41

42 glutammato e suoi recettori principale trasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale implicato in molte funzioni: percezione delle sensazioni (ad es. visive) e dolore, apprendimento, memoria, funzione motoria causa depolarizzazione postsinaptica 42

43 diffuso nella glia e nei neuroni non passa la barriera ematoencefalica sintetizzato localmente da precursori (ad es. glucosio o glutammina) 43

44 EAAT: excitatory amino acid transporters vglut: vesicular glutamate transporter 44

45 recettori ionotropi si distinguono in base agli agonisti specifici che li legano AMPA (acido-α-amino-3-idrossi-5- isoxazol-propionico) e kainato permeabili a Na + e K + causano depolarizzazioni rapide e modesti potenziali postsinaptici eccitatori NMDA (n-metil-d-aspartato) permeabile a Na +, K +, Ca 2+ si attiva in seguito ad intense depolarizzazioni al potenziale di riposo è chiuso da Mg 2+ che viene rimosso in maniera voltaggio-dipendente la glicina è un co-agonista causa intensi potenziali postsinaptici eccitatori 45

46 recettori metabotropi mglur accoppiati a proteine G mglur1-8 rappresentano una famiglia distinta essendo minima l omologia con gli altri GPCR possono essere postsinaptici eccitatori o inibitori: mglu1,5 Gq PLC mglu2,3,4,6,8 Gi/o +correnti K + /-correnti Ca 2+ a livello presinaptico inibiscono il rilascio stesso di glutamato 46

47 catecolamine e loro recettori trasmettitori del sistema nervoso centrale, periferico ed autonomo possono agire anche come ormoni 47

48 degradate da enzimi ricaptate dai terminali presinaptici da trasportatori Na + -dipendenti: DAT (per dopamina) e NET (per noradrenalina) 48

49 la noradrenalina è la più utilizzata nelle sinapsi adrenergiche centrali; a livello periferico autonomo viene secreta dai terminali simpatici postgangliari l adrenalina è poco presente a livello centrale; viene secreta dalla midollare del surrene (cellule cromaffini) e agisce come ormone recettori adrenergici, tutti metabotropi: α1, α2, β1, β2, β3 49

50 la dopamina localizza soprattutto a livello del sistema nervoso centrale (movimento, comportamento, percezioni) recettori dopaminergici: accoppiati a proteine G; ne esistono 2 classi: D1 (D1 e D5, attivano l adenilato ciclasi) e D2 (D2, D3 e D4, inibiscono l adenilato ciclasi); causano molteplici risposte cellulari (eccitatorie-inibitorie) serotonina e suoi recettori a livello del sistema nervoso centrale regola i cicli circadiani, l assunzione di cibo, il ciclo sonno/veglia agisce come ormone sulla muscolatura liscia 50

51 spesso immagazzinata in vescicole contenenti peptidi l acido lisergico interagisce con le sinapsi serotoninergiche il trasportatore della serotonina (TSER) è simile a quello delle catecolamine e bersaglio di antidepressivi tipo fluoxetina recettori serotoninergici: sia ionotropi che metabotropi; ne esistono 4 classi: 5-HT1 (GPCR), 5-HT2 (GPCR), 5-HT3 (canale Na + e K + ), 5-HT4 (GPCR); le subunità delle proteine G attivate possono accoppiarsi a diverse vie di trasduzione causando molteplici risposte cellulari (eccitatorie-inibitorie) 51

52 istamina e suoi recettori si localizza nell ipotalamo (ciclo sonno/veglia); nel sistema nervoso periferico agisce come ormone nelle reazioni infiammatorie e allergiche recettori istaminergici: metabotropi accoppiati a proteine G (H1, H2, H3) 52

53 peptidi e loro recettori spesso co-rilasciati insime ad altri trasmettitori classici gli oppioidi sono le sostanze con effetti morfino-simili classificati in base alla struttura e funzione: encefaline, endorfine, dinorfine, endomorfine recettori peptidergici: metabotropi accoppiati a proteine G 53

54 il rilascio lento e l assenza di un re-uptake rapido indicano che i neuropeptidi possono agire per lunghi periodi, possono diffondere a livello di intere regioni cerebrali e possono agire su tutte le cellule di quella regione (munite di opportuni recettori) e non solo a livello di singola sinapsi i peptidi agiscono su intere popolazioni neuronali locali mentre i trasmettitori classici che vengono co-rilasciati agiscono in maniera più puntuale 54