Il dolore è un fenomeno cosciente, percettivo, corticale, estremamente specifico ed ha una funzione protettiva molto

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1 1.1 La percezione del dolore Il dolore è un fenomeno cosciente, percettivo, corticale, estremamente specifico ed ha una funzione protettiva molto importante: avverte l organismo della presenza potenziale o reale di un danno. Diversamente da altre modalità somatiche, il dolore è caratterizzato da una componente limbica che conferisce ad esso un importante vissuto affettivo ed emozionale; infatti, l intensità con la quale il dolore è avvertito è condizionata dall ambiente e lo stesso stimolo doloroso può produrre, a parità di condizioni, risposte differenti ed imprevedibili in soggetti diversi. Il dolore, quindi, non è solo una percezione, ma rappresenta una complessa e multimodale esperienza non piacevole associata ad un danno potenziale o in atto. Da un punto di vista anatomofisiologico il dolore (o la percezione nocicettiva) origina già dai territori più periferici del sistema nervoso. Alcuni tessuti, infatti, hanno recettori sensori specializzati, i nocicettori, che sono attivati da specifici inputs dolorosi. Poichè la nocicezione, cioè la 12

2 trasmissione dello stimolo doloroso dalla periferia ai centri deputati alla sua decodificazione, non porta necessariamente all esperienza dolorosa, la relazione che intercorre tra nocicezione e percezione del dolore nasce da un prodotto dell elaborazione cerebrale degli inputs sensori a livello talamocorticale. L alta natura soggettiva del dolore lo rende di difficile definizione ed anche il suo trattamento risulta complicato. Infatti, non esiste uno stimolo doloroso oggettivo in tutti gli individui: un esempio classico è quello di atleti infortunati che non sperimentano il dolore fin quando la competizione sportiva non è terminata. Il dolore è classificato come nocicettivo o neuropatico: il primo deriva dalla attivazione diretta dei nocicettori della pelle in risposta ad un danno tissutale ed è, di solito, accompagnato da infiammazione; il secondo deriva da un danno diretto ai nervi del sistema nervoso periferico o centrale. Tre sono le classi di nocicettori: 1) termici, attivati da temperature estreme e 13

3 presentano piccolo diametro; il segnale è condotto da fibre mielinizzate di tipo A-delta; 2) meccanici, attivati da una pressione intensa applicata alla pelle; anch essi hanno fibre di tipo A-delta; 3) polimodali, attivati da intensi stimoli di natura meccanica, chimica o termica. Questi nocicettori hanno fibre poco mielinizzate, di piccolo diametro e note come fibre di tipo C. Queste classi di nocicettori sono ampiamente distribuite nella pelle e nei tessuti più profondi e spesso agiscono sinergicamente. In situazioni patologiche, l attivazione dei nocicettori può portare a due tipi di stati dolorosi non fisiologici: l allodinia e l iperalgesia. L allodinia è un dolore generato da stimoli che normalmente sono innocui; l iperalgesia è una risposta eccessiva ad uno stimolo che già di per sé è di tipo doloroso. 14

4 1.2 Fisiologia del dolore Le fibre nocicettive afferenti terminano principalmente nelle corna dorsali del midollo spinale. Tali corna dorsali possono essere divise in sei zone (laminae) distinte sulla base dell aspetto citologico e funzionale dei neuroni ivi residenti. Esiste, quindi, una precisa corrispondenza tra la funzionalità e l organizzazione anatomica dei neuroni nelle corna dorsali spinali. Alcuni importanti neuroni nocicettivi sono localizzati nelle corna dorsali superficiali (laminae I e II). La maggior parte di questi neuroni ricevono inputs dalle fibre A-delta e C. I neuroni della lamina I rispondono esclusivamente alla stimolazione nocicettiva (neuroni nocicettivi specifici) e proiettano ai centri superiori del cervello. I neuroni della lamina II sono quasi esclusivamente interneuroni, sia eccitatori che inibitori. La trasmissione sinaptica tra fibre afferenti e neuroni dorsali è mediata da neurotrasmettitori chimici rilasciati dai terminali dei nervi sensori centrali. Il principale neurotrasmettitore eccitatorio rilasciato dalle fibre A delta e da quelle C, così come dalle fibre 15

5 afferenti non nocicettive, è il glutammato. Il rilascio di questo aminoacido evoca, attivando i recettori del glutammato di tipo AMPA, potenziali post-sinaptici eccitatori nei neuroni delle corna dorsali. Le fibre afferenti primarie dei neuroni spinali mostrano anche lenti potenziali post-sinaptici eccitatori dovuti al release di trasmettitori di natura peptidica. I terminali delle fibre afferenti primarie di piccolo diametro nelle corna dorsali contengono sia vescicole sinaptiche che immagazzinano glutammato che vescicole per i neuropeptidi (Basbaum,1995). Tra i neuropeptidi presenti nei neuroni sensori nocicettivi, il più studiato è la Sostanza P, rilasciata dalle fibre C in risposta ad un danno tissutale o ad una intensa stimolazione dei nervi periferici. Il glutammato ed i neuropeptidi sono rilasciati dai terminali afferenti primari ed hanno ruoli distinti sui neuroni post-sinaptici, anche se agiscono in maniera coordinata nella regolazione dell attività di tali neuroni. La sostanza P sembra potenziare e prolungare l attività del glutammato. Il range d azione dei due neurotrasmettitori può differire. Le azioni del glutammato sono 16

6 confinate ai neuroni post-sinaptici, nelle immediate vicinanze dei terminali sinaptici, come risultato di un efficiente re-uptake da parte delle cellule gliali (re-uptake 2) o degli stessi terminali neuronali (reuptake 1). Invece, i neuropeptidi possono diffondere a distanze considerevoli dal loro sito di rilascio poiché non esiste uno specifico meccanismo di re-uptake. Così, il rilascio di neuropeptidi da una singola fibra afferente può influenzare molti neuroni post-sinaptici nelle corna dorsali. In seguito a ripetute applicazioni di stimoli nocicettivi, i neuroni che precedentemente erano irresponsivi a tali stimoli, possono subire una modificazione fenotipica che li conduce ad essere responsivi. Tale variazione funzionale (sensitizzazione) in seguito a danno da compressione o da infiammazione, è dovuta al rilascio di vari agenti chimici da parte delle cellule e delle fibre nervose lesionate. Queste sostanze includono bradichinine, istamina, prostaglandine, leucotrieni, acetilcolina, serotonina e sostanza P (Fields, 1987). Ognuna ha origine da una differente popolazione cellulare, ma tutte agiscono diminuendo la soglia di 17

7 attivazione dei nocicettori. Alcune di esse, però, possono attivare tali recettori. Ad esempio, l istamina rilasciata dalle cellule mastocitarie attivate (degranulazione) in risposta ad un danno tissutale attiva nocicettori polimodali. I neuroni nocicettivi primari regolano il loro microambiente mediante mediatori chimici, sintetizzati nel corpo cellulare e trasportati al terminale periferico, dove sono immagazzinati e rilasciati dopo la depolarizzazione del terminale. In condizioni di un danno severo e persistente, le fibre di tipo C sono sollecitate ripetutamente e la risposta dei neuroni delle corna dorsali aumenta progressivamente. Questo fenomeno, chiamato wind-up, è dipendente dal rilascio di glutammato dalle fibre C e conseguente apertura dei canali ionici postsinaptici (recettori ionotropi del glutammato di tipo NMDA). Infatti, il blocco di tale recettore previene il fenomeno del windup. La stimolazione nocicettiva può produrre cambi a lungo termine nei neuroni delle corna dorsali. I recettori di tipo NMDA 18

8 prendono parte all ipereccitabilità dei neuroni dorsali dovuta ad un danno tissutale. Questo fenomeno è chiamato sensitizzazione centrale. Queste variazioni a lungo termine nell eccitabilità dei neuroni a livello delle corna dorsali rappresentano, quindi, una sorta di memoria del segnale indotta dalla superstimolazione delle fibre C. I neuroni che manifestano tale fenomeno della sensitizzazione hanno subito una induzione dei geni precoci che codificano per fattori di trascrizione, come c-jun, così come una upregulation nell espressione dei neurotrasmettitori e dei loro recettori che presumibilmente modifica le proprietà fisiologiche di questi neuroni. Queste alterazioni nelle proprietà biochimiche e nell eccitabilità dei neuroni dorsali possono portare all insorgenza del dolore patologico, così come potrebbe giocare un ruolo primario nel diminuire la soglia della percezione del dolore. 19

9 1.3 Recettori metabotropici del glutammato Nel sistema nervoso centrale la maggior parte dell attivazione sinaptica eccitatoria è mediata dall interazione del glutammato con i propri recettori (Moroni, et al., 1998). Questo aminoacido eccitatorio può attivare sia recettori-canale (recettori ionotropi), che recettori associati a proteine G (metabotropi). I recettori canale sono complessi polimerici formati da 4-5 subunità costituenti un canale ionico transmembrana. Sono classificati in tre categorie, differenti tra loro sulla base dell agonista selettivo, delle cinetiche di attivazione e della permeabilità ionica: 1) recettori per l acido alfa-ammino-3- idrossi-5-metil-4-isoxazol-propionico (AMPA); 2) recettori per il kainato; 3) recettori per l N-metil-D-aspartato (NMDA). I primi, permeabili allo ione Na +, sono presenti sulla membrana postsinaptica e sono responsabili della risposta eccitatoria depolarizzante rapida (tipica delle sinapsi glutammatergiche), infatti hanno cinetiche di attivazione/inattivazione dell ordine dei millisecondi. I secondi, permeabili al Na + ed al K +, sono diffusi in 20

10 tutti il sistema nervoso centrale, ma la loro funzione non è ancora del tutto chiarita. Il terzo tipo di recettore presenta cinetiche di attivazione più lente (centinaia di millisecondi) ed è soprattutto permeabile al Ca 2+. Il flusso di questo catione attraverso il recettore avviene solo se la membrana post-sinaptica è depolarizzata a tal punto da rimuovere il blocco che esercita lo ione Mg 2+, inoltre la sua attivazione necessita di glicina come agonista. L entrata dello ione calcio all interno della cellula neuronale ha importanti conseguenze biologiche: si possono avere effetti trofici, regolatori e tossici (questi possono anche condurre a morte neuronale). I recettori metabotropi per il glutammato (mglu) sono associati a proteine G. Questi recettori sono classificati in tre sottogruppi: il primo comprende quei recettori che attivano il ciclo degli inositoli; il secondo quelli che inibiscono l adenilato ciclasi; infine il terzo raggruppa quei recettori capaci di inibire l adenilato ciclasi, ma che presentano agonisti selettivi diversi da quelli del secondo gruppo. I recettori di tipo metabotropico sono 21

11 diffusi in modo differenziale nel sistema nervoso centrale, possono coesistere nella stessa popolazione cellulare e probabilmente hanno un ruolo importante nei processi di integrazione centrale dei diversi input sensoriali. I recettori del primo gruppo (mglu1 e mglu5) sono localizzati sulle membrane post-sinaptiche, soprattutto in sede perisinaptica (Baude et al., 1993), quindi probabilmente essi sono attivati solo dopo intense stimolazioni del terminale sinaptico, quando i sistemi di ricattura del glutammato sono saturati e non ne possono impedire più la diffusione negli spazi extra-sinaptici. Questi recettori sono correlati all idrolisi dei polifosfoinositoli (Nakanishi, 1994), un processo metabolico che conduce alla mobilizzazione intracellulare dello ione calcio, all attivazione della proteinchinasi C (PKC) ed alla formazione dell inositolo-1,4,5-trifosfato (IP3) e del diacilglicerolo (DAG). L attivazione dei recettori mglu può causare un aumento della sensibilità dei recettori ionotropi, modulando positivamente le loro risposte. 22

12 Concentrazioni elevate di glutammato, dell ordine dei µm, possono provocare morte dei neuroni in coltura. Infatti, agonisti dei recettori glutammatergici applicati localmente nel sistema nervoso sono responsabili di una forma particolare di tossicità (eccitotossicità) in cui i neuroni mostrano segni di grave sofferenza a livello del soma e scarsi effetti tossici per la glia e le fibre nervose di passaggio. Questa lesione è definita eccitotossica poiché è associata alla forte stimolazione eccitatoria dei neuroni. La morte neuronale da eccessivo accumulo di glutammato negli spazi extracellulari può avere sia le caratteristiche dell apoptosi che quella della necrosi, a seconda della situazione metabolica delle cellule neuronali interessate. L eccitotossicità è conseguente ad un abnorme accumulo di calcio citoplasmatico in seguito a superstimolazione glutammatergica. Tale elevata concentrazione di calcio può attivare, dopo una serie di eventi biochimici che vedono la partecipazione della PKC (Choi, 1992), enzimi litici, quali proteasi (tra cui le caspasi), lipasi, endonucleasi. 23

13 1.4 Teoria del Gate Control del dolore a livello spinale L informazione di un danno ai tessuti è trasportata dal midollo spinale ai nuclei specifici del sistema nervoso attraverso cinque principali via ascendenti: spino-talamica, spino-reticolare, spino-mesencefalica, cervico-talamica, spino-ipotalamica. Il tratto spino-talamico è quello principalmente coinvolto (Willis, 1985). Esso comprende gli assoni dei neuroni nocicettivi specifici e quelli dei neuroni delle laminae I e V-VII delle corna dorsali. Questi assoni proiettano nel lato controlaterale del midollo spinale ed ascendono alle strutture sovraspinali lungo i funicoli anterolaterali e contraggono, infine, sinapsi con i neuroni talamici. Nel talamo i neuroni che costituiscono i gruppi nucleari laterali e mediali processano le informazioni nocicettive provenienti, tramite il tratto spino-talamico, dai neuroni delle laminae I e V. Danni al tratto spino-talamico provocano un dolore denominato dolore centrale. 24