Il trattamento del dolore neuropatico in base ai meccanismi fisiopatologici

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1 Il trattamento del dolore neuropatico in base ai meccanismi fisiopatologici Alberto Manassero Brà, 22 ottobre 2005

2 Da un punto di vista patogenetico si distingue il dolore neuropatico in base alla sede della lesione nel sistema nervoso: Dolore neuropatico periferico A) dolore da persistente ipereccitabilità dei nocicettori B) dolore da dismielinosi C) dolore da neuroma ovvero interruzione dei neuriti distalmente al ganglio D) dolore da deafferentazione ovvero interruzione dei neuriti prossimalmente al ganglio. Dolore neuropatico centrale

3 Dolore da persistente ipereccitabilità dei nocicettori. (danno prevalentemente a carico delle fibre C) In qualche situazione, o forse in taluni individui, lo stimolo che dovrebbe indurre una condizione (fisiologica) di transitoria ipereccitabilità dei nocicettori provoca invece una modifica permanente, o comunque di durata assai più lunga del normale, del meccanismo di trasduzione dello stimolo (sensibilizzazione periferica). Si ha allora il permanere del dolore dopo la guarigione del tessuto. Questo dolore costituisce una categoria intermedia fra il dolore tessutale e quello neuropatico.

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5 Le fibre C sensibilizzate aumentano la loro risposta alla stimolazione simpatica e noradrenergica (adrenosensibilità) quindi l aumento dei ligandi α-adrenergici nei nocicettori collegati alle fibre C, oltre quello dei canali del Na, fa si che il normale tono simpatico e le catecolamine circolanti partecipino alla produzione e mantenimento del dolore aggiungendo un meccanismo di rinforzo (SMP).

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7 Dolore da dismielinosi (dolore da neuropatia demielinizzante) - danno a carico delle fibre ß e δ - Se distalmente o prossimalmente al ganglio si ha un danno della mielina senza interruzione delle fibre, si pongono le premesse del dolore da dismielinosi, che può essere: da demielinizzazione da ipermielinizzazione

8 Dolore da demielinizzazione Nei tratti di fibre nervosa demielinizzata si ha un rallentamento della conduzione nervosa; nel tentativo di ripristinare la normale conducibilità del nervo vengono incorporati in queste sedi nuovi canali ionici per il Na. Questo meccanismo di compenso, se eccessivo, fa si che la fibra nervosa diventi patologicamente eccitabile; inoltre poiché l attivazione dell assone o del dentrite avviene lungo il suo decorso, il PTA che si produce ha modo di propagarsi antidromicamente perché il tratto di fibra a valle non è in periodo refrattario: si ha quindi la riverberazione del PTA.

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10 Dolore da ipermielinizzazione Nei tratti di fibra ipermielinizzati, con l aumento del calibro dell assone, si prolunga la durata del PTA. Se il PTA dura più del periodo refrattario nel tratto di fibra a valle, ha il tempo d eccitare, oltre il tratto successivo della fibra, anche quello che ha superato non appena questo esce dal periodo refrattario. Si produce quindi un extra-spike in grado di procedere ortodromicamente e antidromicamente lungo l assone, vale a dire la riverberazione del PTA.

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12 quando la riverberazione del PTA si verifica nelle fibre Aδ si ha nocicezione patologica. quando la riverberazione del PTA si verifica nelle fibre Aβ, affinchè questi impulsi diventino dolorosi occorre il reclutamento delle fibre Aδ e C.

13 L attività nelle grosse afferenze mieliniche produce l inibizione dei terminali centrali Aδ e C secondo la teoria dell inibizione pre-sinaptica asso-assonica; depolarizzazione dell afferente primario = inibizione pre-sinaptica

14 Se l attività delle grosse afferenze mieliniche è eccessiva, come nel caso della riverberazione del PTA, anziché il grado di depolarizzazione sufficiente a ridurre la quantità di neurotrasmettitore liberato dal primo neurone nocicettivo, si ha un tale grado di depolarizzazione pre-sinaptica dei terminali centrali Aδ e C da superare la loro soglia di eccitazione e farli scaricare; quello che doveva essere un meccanismo per ridurre la nocicezione si trasforma in una causa di nocicezione patologica.

15 La scarica ectopica del terminale nocicettivo così indotta provoca da un lato la liberazione del mediatore chimico nella sinapsi avviando un impulso nel secondo neurone e, dall altro, ha modo di propagarsi antidromicamente perché il tratto di neurone che precede il terminale centrale non è in periodo refrattario. Si produce quindi anche nelle fibre Aδ e C la riverberazione del PTA che amplifica e prolunga la trasmissione nocicettiva e provoca il parossismo algico.

16 Dolore da neuroma (dolore da neuropatia assonale) - danno a carico delle fibre ß, δ e C - Si ha il dolore da neuroma a seguito della sezione dei neuriti distalmente al ganglio. La lesione nervosa include l interruzione di fibre afferenti sensitive di tutti i tipi (Aβ, Aδ e C ), di fibre efferenti motorie e simpatiche.il tentativo di ripristinare l integrità della fibre produce a livello del moncone prossimale delle gemmazioni (peripheral sprouting) che producono il neuroma d amputazione dove vengono incorporati i canali ionici per il sodio ed il cloro ed i recettori adrenergici normalmente destinati all estrema periferia dell assone.

17 Oltre all incorporazione dei neorecettori, nel neuroma si verifica un altro fenomeno: la produzione delle efapsi: Le efapsi sono corto-circuiti fra fibre vicine nel contesto degli sprouts; a causa di quelle tra le fibre afferenti integre e quelle danneggiate in rigenerazione i neorecettori degli sprouts possono essere indotti a scaricare dall attività delle fibre afferenti limitrofe ed a causa di quelle tra le fibre efferenti simpatiche e le afferenti somatiche si ha il trasferimento dell efferenza simpatica sulle afferenza nocicettive somatiche che giustifica nel dolore da neuroma il SMP.

18 Con la formazione del neuroma, quel che doveva essere un processo di riparazione della fibra danneggiata si trasforma in una causa di nocicezione ectopica. I terminali del neuroma dove sono stati incorporati i nuovi canali ionici diventano, infatti, dei neorecettori spontaneamente attivi e/o ipersensibili agli stimoli meccanici, alla distorsione della fibra, agli ioni potassio extracellulari, all ischemia, gli agonisti adrenergici e alla stimolazione simpatica.

19 Oltre alla produzione del neuroma, a seguito dell interruzione delle fibre nervose distalmente al ganglio possono aversi profonde modificazioni dei terminali centrali verosimilmente secondarie ai cambiamenti dei fattori trofici trasportati centripetamente. Queste modifiche consistono nella scomparsa dei neuropeptidi sostanza P, somatostatina e calcitonina gene related peptide, normalmente trasportati dalle cellule del ganglio fino al terminale centrale. La scomparsa dei peptidi corrisponde alla degenerazione transganglionare dei terminali centrali delle fibre C e alla conseguente parallela gemmazione dei terminali delle Aβ. ( central sprouting ).

20 Questa trasformazione della DREZ fa sì che le afferenze tattili e propriocettive che percorrone le fibre Aβ siano in grado di attivare i neuroni centrali che normalmente sono attivati dalle fibre C; da questa situazione deriva l allodinia (secondaria).

21 Ipereccitabilità centrale ( sensibilizzazione spinale ) Consiste in una modificazione dei neuroni nocicettivi centrali che sviluppano condizioni di ipersensibilità quali: Aumentata risposta agli stimoli periferici Allargamento dei campi recettoriali Aumento della scarica spontanea Può essere fisiologica o patologica, transitoria o permanente.

22 L IPERECCITABILITA CENTRALE è fisiologica quando rappresenta una normale risposta del SNC non danneggiato dalla lesione ed è normalmente reversibile L IPERECCITABILITA CENTRALE è patologica, e potenzialmente permanente quando, pur indotta dall input nocicettivo, dura dopo il suo esaurimento, diventando uno dei possibili responsabili della mancata remissione del dolore dopo la guarigione della noxa e quando concomita con un aumentato imput patologico proveniente, per esempio, dai neuromi. Da questo risulta che l ipereccitabilità centrale può essere un meccanismo patogenetico che si aggiunge agli altri o l unica causa del dolore che, in questo caso, è un entità a sé stante che riconosce come lesione algogena questa situazione.

23 L ipereccitabilità centrale consegue all attivazione intensa e prolungata di fibre C nocicettive sia di tipo ectopico (a partenza dalla fibra) sia di tipo normotopico (a partenza dalle terminazioni recettoriali) Per questo motivo l ipereccitabilità centrale si sviluppa in seguito sia a lesioni tissutali che nervose

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27 Neurotrasmettitori eccitatori: Glutammato - Aspartato Sostanza P CGRP-VIP-CCK-PG AMPA (ionotropo: Na-K) Kainato (ionotropo: Na-K) NMDA (ionotropo: Na-K-Ca) Quisqualato-B (metabotropo) NK 1 Neurotrasmettitori inibitori: GABA Glicina - Adenosina Oppioidi endogeni GABA-A (ionotropo:cl) GABA-B (metabotropo) Metabotropi (proteina G)

28 L ipereccitabilità spinale è dovuta alla ridotta inibizione dei neuroni centrali per: - ipofunzione GABA-ergica - deficit dei circuiti inibitori segmentali e discendenti - attivazione dei NMDA-recettori L ipereccitabilità spinale può spiegare come un processo di apprendimento mantiene per anni il dolore dopo la guarigione della lesione.

29 Ridotta inibizione dei neuroni centrali per ipofunzione GABA-ergica: gli WDR-n contengono GABA-recettori con funzione inibitoria. La loro attivazione è quindi frenata dal GABA per cui soltanto gli stimoli più intensi (nocicettivi) possono indurla. L ipofunzione GABA-ergica conduce all ipereccitabilità degli WDR-n mettendoli in condizioni di scaricare massimalmente anche all arrivo degli impulsi nelle fibre tattili. In queste condizioni gli WDR-n perdono la capacità di discriminare gli stimoli nocicettivi e non nocicettivi e producono l allodinia Aβ-mediata.

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31 Ridotta inibizione dei neuroni centrali per deficit dei circuiti inibitori segmentali e/o discendenti: Questo tipo d ipereccitabilità centrale consegue al deficit della funzione endorfinergica, serotoninergica e noradrenergica o al danno anatomico del funicolo dorso-laterale.

32 Attivazione degli NMDA-recettori

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35 Dolore da deafferentazione E dovuto ad una lesione del primo neurone in una sede prossimale al ganglio. Non dipende dalla trasmissione degli impulsi nocicettivi in quanto il SNC non riceve più afferenze dalla fibra nervosa corrispondente e l eventuale dolore è totalmente non nocicettivo. Nelle lesioni di questo tipo non si forma il neuroma nel moncone prossimale della fibra recisa perché il centro trofico è distale alla lesione. La degenerazione dei terminali centrali del primo neurone è l ovvia conseguenza della loro deconnessione dal centro trofico.

36 La lesione nervosa nel ganglio o prossimale al ganglio comporta la degenerazione dei terminali centrali, la disinibizione, l ipersensibilità da denervazione dei neuroni centrali deafferentati ed il central sprouting dei terminali centrali indenni. Quel che differenzia il dolore da deafferentazione dal dolore da neuroma è che nel primo si ha la degenerazione di tutti i terminali centrali ( A e C ) e la deconnessione del secondo neurone dal primo: il tentativo di riafferentazione è compiuto dai terminali centrali dei neuroni provenienti dai metameri vicini illesi che provano a colonizzare i secondi neuroni deafferentati producendo l allodinia nelle zone di confine fra la cute ipoestesica e quella normoestesica.

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38 Dolore centrale Origina dall anomala attività dei neuroni centrali per un loro danno anatomico o una loro disfunzione primaria. Si noti che la causa dev essere primaria nel SNC, per cui il dolore prodotto da una lesione nervosa periferica che ha promosso secondariamente un meccanismo patogenetico centrale non è centrale, anche se quel meccanismo è d importanza preminente. In questo caso si ha il rinforzo del dolore da ipereccitabilità centrale, non il dolore centrale.

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40 La trasduzione degli stimoli nei nocicettori Ipereccitabilità dei nocicettori FANS/steroidi Clonidina Oppioidi periferici Prostaglandine Ligandi α adrenergici Canali del Na Dolore da persistente ipereccitabilità dei nocicettori

41 La conduzione assonale La dismilelinosi Il neuroma Carbamazepina Lidocaina Mexiletina Oxcarbazepina Clonidina Triciclici Anestetico topico Canali Na Ligandi α adrenergici Peripheral sprouting Central sprouting Dolore da ipereccitabilità della fibra

42 La trasmissione sinaptica Gabapentin Pregabalin Oppioidi Ketamina Destrometorfano Lamotrigina Topiramato Triciclici Clonazepam Baclofene Acido valproico Ca nella membrana pre-sinaptica Liberazione di glutammato e sostanza P Na-Ca tramite recettori AMPA e Neurochininici Rimozione del Mg dai NMDA-recettori Ca nella membrana post-sinaptica Proteina kinasi-c Ossido nitroso (NO) Fosforilazione dei NMDA-recettori GABA sui WDR-n Endorfine-serotonina-noradrenalina L ipereccitabilità spinale

43 La deafferentazione Triciclici Clonazepam Oppioidi (spinale) Clonidina (spinale) Disinibizione dei neuroni centrali Ipersensibilità da denervazione Central sprouting dei terminali centrali indenni Il dolore da deafferentazione