I MECCANISMI PATOGENETICI

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1 I MECCANISMI PATOGENETICI Michelangelo Buonocore Fondazione Salvatore Maugeri Clinica del Lavoro e della Riabilitazione, IRCCS Istituto Scientifico di Pavia Servizio di Neurofisiopatologia Per una migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici che sostengono il dolore è necessario distinguere tra dolore fisiologico e dolore patologico. Col termine di dolore fisiologico si intende il dolore evocato da stimoli di elevata intensità potenzialmente in grado di provocare dei danni tessutali. Il dolore fisiologico ha funzione protettiva nei confronti dell insorgenza della lesione e precede l insorgenza di dolore patologico. Il dolore patologico, al contrario, compare quando i meccanismi di protezione dalla lesione non riescono ad evitare l insorgenza del danno tessutale. Il dolore fisiologico è solo evocato e tipicamente cessa con la fine della stimolazione che l ha generato. Il dolore fisiologico è caratterizzato dalla presenza di una relazione diretta, più o meno proporzionale, tra l intensità dello stimolo apportato e ampiezza della risposta evocata, qualsiasi essa sia (riflesso in flessione, intensità del dolore, ecc.). Il rapporto tra l intensità dello stimolo e l entità della risposta dolorosa viene comunemente espresso in un diagramma denominato curva stimolo-risposta (Fig.1). A differenza del dolore fisiologico, il dolore patologico è caratterizzato dallo sviluppo di fenomeni di ipersensibilità agli stimoli nocicettivi. Questi sono conseguenti ad una lesione. Il dolore evocato è fisiopatologicamente caratterizzato dalla esclusiva presenza di allodinia ed iperalgesia. Quando, col

2 progredire della lesione, l ipersensibilità agli stimoli raggiunge livelli particolarmente elevati compare anche il dolore spontaneo. A differenza che nel dolore fisiologico, mediato esclusivamente da fibre nervose di piccolo calibro, nel dolore patologico anche le fibre nervose di grande calibro possono concorrere alla genesi di sensazioni dolorose. Come appare nella figura 2, il dolore patologico nasce dalla presenza di meccanismi patogenetici, in parte noti ed in parte ancora oggi sconosciuti, scatenati dai processi patologici (infiammazione, lesione nervosa, deafferentazione) che l evento lesivo (trauma, neoplasia, infezione, disfunzione ecc.) ha provocato. Il rapporto diretto non è quindi tra tipo di dolore ed evento lesivo ma bensì con i meccanismi patogenetici. Due traumi identici possono provocare tipi di dolore diversi a causa di diversi meccanismi indotti. EVENTO LESIVO PROCESSO PATOLOGICO MECCANISMO PATOGENETICO DOLORE Figura 2: il succedersi degli eventi: l evento lesivo causa uno o più processi patologici, che a loro volta innescano i meccanismi patogenetici del dolore. Meccanismi di base I meccanismi patogenetici di base del dolore sono essenzialmente due: l ipersensibilità che si genera nei nocicettori e l ipersensibilità che si genera nelle fibre nervose. La prima rappresenta la caratteristica essenziale del dolore nocicettivo, la seconda quella del dolore neuropatico (Fig.3). Figura 3 : il dolore che origina dalle terminazioni nervose nocicettive (nocicettori) viene definito dolore nocicettivo, quello che origina direttamente nel sistema nervoso dolore neuropatico.

3 L ipersensibilità dei nocicettori rappresenta il meccanismo patogenetico del dolore di tutte le lesioni tissutali. Esso è caratterizzato dal fatto che i nocicettori, che normalmente vengono attivati solo da stimoli di elevata intensità, in caso di lesione tissutale vengono attivati anche da stimoli di bassa o media intensità. Quando l ipersensibilità raggiunge gradi elevati, i nocicettori diventano talmente ipersensibili da scaricare in assenza di stimoli, sostenendo in tal modo il dolore spontaneo (Fig.1). L ipersensibilità dei nocicettori è in genere dovuta alla liberazione di sostanze algogene ma può essere dovuta in parte allo sviluppo di adrenosensibilità sulle terminazioni nervose integre. In caso di lesione tissutale le terminazioni libere sviluppano una sensibilità alle catecolamine per cui possono scaricare quando entrano in contatto con queste ultime. Non è necessario che ci sia una iperattività simpatica per scatenare questo meccanismo, basta il contatto con le catecolamine normalmente circolanti nel sistema circolatorio. Un particolare meccanismo che può portare all ipersensibilità dei nocicettori è rappresentato dall infiammazione neurogena. Con tale termine si indica il processo che porta alla liberazione antidromica di sostanze pro-infiammatorie e pertanto potenzialmente pro-nocicettive. In caso di attivazione delle fibre nocicettive, l impulso che viaggia ortodromicamente in direzione centripeta, può eccitare rami collaterali dell assone attivato. In tal modo si possono generare impulsi che, viaggiando antidromicamente, ritornano al tessuto da cui è originariamente partito il primo stimolo nocicettivo. L attivazione antidromica degli assoni che veicolano impulsi nocicettivi si accompagna alla liberazione, a livello delle terminazioni libere, di sostanza P e CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide). Ne consegue lo sviluppo, a livello tessutale, di fenomeni infiammatori che, per come sono generati, vengono appunto chiamati col nome di infiammazione neurogena. Un particolare tipo di ipersensibilità nocicettoriale è quella dei nocicettori del tronco nervoso. Il dolore del tronco nervoso (nerve trunk pain) rappresenta un tipo particolare di dolore nocicettivo che origina da nocicettori localizzati all interno dei nervi periferici ed in particolare nella loro parte connettivale. Il dolore del tronco nervoso possiede pertanto la peculiarità di essere un dolore nocicettivo che consegue ad una lesione nervosa periferica. Finora sono stati descritti meccanismi patogenetici riferibili a ipersensibilità dei nocicettori senza lesioni o disfunzioni lungo le vie nervose (meccanismi del dolore nocicettivo). Adesso saranno illustrati una serie di meccanismi del dolore che sono sostenuti da lesioni o disfunzioni lungo le vie nervose (meccanismi del dolore neuropatico). Un primo meccanismo neuropatico è rappresentato dall ipersensibilità delle fibre nervose periferiche con genesi ectopica di impulsi sugli assoni lesi. Le fibre nervose lese del moncone prossimale di un nervo sviluppano una sensibilità a diversi stimoli chimici quali l ischemia, gli ioni potassio, le sostanze alfaadrenergiche. Un tipico esempio di sviluppo di ipersensibilità in fibre sensitive lese è dato dal neuroma, formazione che si verifica in seguito ad un anomalo processo di reinnervazione. Col termine di neuroma viene comunemente definito quel groviglio di assoni che si forma nella sede della lesione del connettivo in seguito a tale crescita caotica. In corrispondenza del neuroma ci sono pertanto numerose terminazioni ipersensibili corrispondenti alle terminazioni dei monconi assonali prossimali. Il neuroma si forma tutte le volte che le fibre nervose reinnervanti non riescono a raggiungere il bersaglio della reinnervazione, ma il dolore compare solo in una piccola parte dei neuromi. Anche se la genesi ectopica di impulsi che si osserva sul moncone prossimale di un assone periferico sensitivo leso può essere spontanea e verificarsi indipendentemente dalla somministrazione di stimoli particolari, è verosimile che il neuroma diventi doloroso solo quando esso viene stimolato meccanicamente e cioè quando rimane compresso o viene stirato dai movimenti. Per una corretta interpretazione patogenetica va segnalato come le fibre amieliniche afferenti di tipo C, che sicuramente mediano il dolore in corso di lesioni tessutali non nervose, mostrino una scarsissima tendenza a scaricare spontaneamente in caso di lesione nervosa periferica. Anche a livello della lesione nervosa senza danno assonale è frequente il riscontro di una ipereccitabilità che può portare ad una scarica spontanea di impulsi o ad una genesi di impulsi conseguenti a stimolazione della zona lesionale. In quest ultima situazione gli stimoli algogeni possono essere apportati direttamente sulla parte lesa oppure conseguenti all attivazione fisiologica dell assone. Quest ultimo meccanismo è particolarmente interessante perchè giustifica alcune forme di allodinia confinate all interno del territorio

4 del nervo leso. Esso è noto coi termini di moltiplicazione di impulsi o scarica postuma. Tali denominazioni derivano dal fatto che un impulso, generato fisiologicamente dal recettore, una volta raggiunto il sito lesionale subisce una moltiplicazione che può dare origine anche ad una vero e proprio treno di stimoli. Tra le fibre che possono subire la moltiplicazione di impulsi vi sono anche quelle di grande calibro (A-beta). Ne consegue che uno stimolo che nasce in periferia come stimolo innocuo, ad esempio tattile, può generare una sensazione distorta a causa della moltiplicazione di impulsi che subisce a livello lesionale. Quando la sensazione evocata dallo stimolo che ha subito la distorsione diventa spiacevole, si genera un allodinia che è strettamente confinata nel territorio del nervo stimolato. Un terzo meccanismo di ipersensibilità delle fibre nervose periferiche è quello dell eccitazione incrociata (cross-excitation) tra fibre periferiche. Attualmente si conoscono tre meccanismi di eccitazione incrociata: il crosstalk chimico, il crosstalk efaptico, la scarica postuma incrociata (crossed afterdischarge). Il crosstalk chimico è rappresentato dalla possibilità che una sostanza liberata da una fibra integra vada ad eccitare la fibra lesa. Un esempio di tale meccanismo di eccitazione incrociata è dato dallo sviluppo di adrenosensibilità sulle fibre lese. Il crosstalk efaptico si verifica quando si realizza un accoppiamento elettrico tra due fibre lese. In queste condizioni un impulso che viaggia lungo una fibra può eccitare una fibra che decorre nelle vicinanze. La trasmissione efaptica non necessita di un danno assonale, ma può verificarsi anche in presenza di un processo di demielinizzazione. In caso di scarica postuma incrociata (crossed afterdischarge) la stimolazione non nocicettiva del campo recettivo dei neuroni integri vicini induce, nei neuroni lesi, un aumento significativo della loro scarica spontanea. Tale meccanismo si verifica quando in una lesione assonale parziale di un nervo periferico si verifica una trasmissione di informazione tra fibra non lesa e fibra lesa. Oltre alle fibre nocicettive integre in caso di lesione tissutale anche le fibre nocicettive lese sviluppano adrenosensibilità. Ciò permette alle catecolamine di attivare direttamente le fibre nervose lese. Le lesioni radicolari presentano alcune differenze patogenetiche rispetto alle lesioni del nervo periferico. La più importante di tutte è rappresentata dal fatto che in caso di lesione assonale degenera la parte di prolungamento centripeto più prossimale, quella che connette la fibra periferica al sistema nervoso centrale. Ne consegue che la cellula nervosa periferica, pur rimanendo in gran parte integra, perde la sua connessione con il sistema nervoso centrale e non può pertanto generare alcuna sensazione. Quindi, a livello radicolare, solo le ectopie che si generano da fibre nervose senza danno assonale possono evocare dolore o disestesie. Finora sono state analizzate situazioni patogenetiche in cui il generatore del dolore era a livello del sistema nervoso periferico. Verranno di seguito illustrati i meccanismi patogenetici del dolore localizzati nel sistema nervoso centrale. La prima stazione centrale importante per la genesi del dolore è il midollo spinale dove sono localizzati, nel corno posteriore, due tipi di neuroni nocicettivi: il neurone nocicettivo specifico, nelle lamine più esterne, ed il neurone nocicettivo ad ampio spettro dinamico (o neurone convergente, o WDR), situato nelle lamine più interne. Tutte le volte che in periferia si verifica un attivazione persistente di fibre amieliniche, sia da genesi recettoriale che da genesi ectopica, i neuroni spinali ed in particolare i neuroni WDR diventano ipersensibili agli stimoli. Ne consegue che sia lesioni tissutali che lesioni nervose periferiche sono in grado di rendere ipersensibili tali neuroni spinali. I neuroni nocicettivi spinali subiscono influenze regolatorie (inibitorie ed eccitatorie) provenienti dai centri superiori. Quindi essi possono diventare ipersensibili agli stimoli anche e semplicemente per un aumentata facilitazione discendente. Un terzo meccanismo importante che può portare alla ipersensibilità dei neuroni spinali è la riduzione o la perdita della loro fisiologica inibizione. I neuroni spinali subiscono l influenza inibitoria sia da neuroni inibitori spinali segmentari, sia da neuroni che hanno il loro corpo cellulare a livello sovraspinale. Ne consegue che condizioni patologiche che portino ad una ridotta attività o a una perdita di attività di tali neuroni inibitori si accompagnino ad una ipereccitabilità dei neuroni nocicettivi spinali con ipersensibilità agli stimoli nocicettivi. Ci sono alcune lesioni che direttamente o indirettamente aboliscono significativamente l inibizione operata sui neuroni nocicettivi. In tali situazioni il neurone nocicettivo può incominciare a scaricare spontaneamente, indipendentemente cioè da ogni tipo di stimolazione. E questa una condizione molto grave perchè il dolore che ne segue, denominato anche dolore da deafferentazione, è particolarmente resistente alle terapie. In caso di sviluppo di ipersensibilità a livello dei neuroni centrali, e midollari in particolare, si può verificare l insorgenza di dolore riferito. Questo è sostenuto dal fatto che i neuroni nocicettivi centrali sono connessi a neuroni periferici le cui fibre decorrono in nervi differenti. Questa convergenza è fatta in

5 parte da sinapsi latenti che diventano attive solo nel momento in cui si verificano le condizioni per lo sviluppo di una ipersensibilità dei neuroni nocicettivi midollari. Un capitolo particolare nella patogenesi del dolore è rappresentato dai meccanismi sovraspinali del dolore, ancora in gran parte inesplorati. I meccanismi della elaborazione corticale del dolore sono a tutt oggi oscuri. E ormai ampiamente accettato che tale elaborazione prevede l attivazione di diverse aree cerebrali, sovra e sottocorticali. Sicuramente una stazione importante è rappresentata dal talamo, dove terminano i neuroni della via spino-talamica e partono i neuroni talamo-corticali. Tra i possibili meccanismi di genesi del dolore che insorge in seguito a lesioni che interessano il sistema nervoso centrale, la deafferentazione di neuroni talamici rappresenta uno tra i più probabili e importanti. Una possibile fonte di dolore disestesico è invece rappresentata da lesioni demielinizzanti midollari che interessano i cordoni posteriori con un meccanismo patogenetico simile alla moltiplicazione di impulsi evidenziata nel nervo periferico. L arrivo degli impulsi nocicettivi a livello encefalico attiva meccanismi che influenzano lo stato psichico del paziente. Questo, a sua volta può influenzare la percezione del dolore. Non è infrequente il riscontro, soprattutto tra i pazienti con dolore cronico, di un peggioramento del dolore in seguito a reazioni di all erta, quali si verificano in occasione di forti emozioni o condizioni stressanti. Mentre lo stress acuto tende a spostare a destra la curva stimolo-risposta (analgesia da stress), quello cronico la sposta a sinistra, con conseguente sviluppo di allodinia/iperalgesia. In altri termini, il dolore cronico può indurre un distress che può causare dolore, creando un circolo vizioso. La presenza di una correlazione tra funzioni superiori e dolore è anche dimostrata dalla frequente osservazione, nel malato con dolore cronico, di patologie psichiatriche associate, soprattutto depressione ed ansia. Il dolore si associa anche a modificazioni neuro-endocrine. Per esempio, la soglia del dolore, a livello sistemico, può variare in funzione dell attività della midollare del surrene. Allo stato attuale comunque i meccanismi sovraspinali del dolore rimangono in gran parte oscuri. Meccanismi delle sindromi dolorose complesse Gli eventi traumatici, le lesione infiammatorie e l invasione neoplastica, primitiva o metastatica, sono i principali responsabili di forme algiche complesse. La complessità deriva dalla presenza di segni e sintomi di diversa natura, spiegabili solo per il contemporaneo sovrapporsi di più meccanismi patogenetici e dalla variabilità che si riscontra nella evoluzione della malattia. Per definire queste sindromi algiche viene spesso utilizzato il termine di dolore misto. Misto non è il dolore, che è o nocicettivo o neuropatico (non esiste un altro tipo di dolore), ma bensì il quadro clinico che li vede contemporaneamente presenti. Misti possono essere i processi patologici ed i rispettivi meccanismi patogenetici. Nel linguaggio comune si utilizza spesso la dizione di dolore neuropatico per indicare una sindrome clinica che andrebbe meglio identificata con altre definizioni. Utilizzare il termine dolore neuropatico ad esempio per un quadro algico causato da una lesione nervosa periferica può essere fuorviante e mascherare la contemporanea presenza di un dolore nocicettivo che il trauma ha contemporaneamente provocato nel nervo e nei tessuti vicini. Sarebbe preferibile utilizzare una definizione come lesioni nervose postraumatiche o sindromi regionali complesse (CRPS II o complex regional pain sindrome tipo II) e lasciare il termine neuropatico solo per definire il dolore che può essere presente. Il tipo di dolore si riconosce per le sue caratteristiche riguardanti i vari aspetti con cui si manifesta e per i meccanismi patogenetici che lo generano. Come illustrato precedentemente, esistono due principali tipi di dolore, uno nocicettivo ed uno neuropatico, entrambi caratterizzati dalla presenza di meccanismi patogenetici propri (Fig. 3). Nelle sindromi complesse non avremo affatto quadri chiari dei due tipi di dolore ma forme diverse in base alla diversa sovrapposizione dei due tipi di dolore con segni e sintomi diversi e comuni. Sappiamo anche che è possibile una reciproca interferenza tra i processi patologici dei due tipi di dolore, come accade nella contemporanea lesione di vari tessuti. Ciò si verifica ad esempio quando la liberazione di sostanze flogistiche dalla lesione nervosa (nota come infiammazione neurogena) complica una situazione tissutale o quando la presenza di mediatori della flogosi in un tessuto agiscono sui siti ectopici del nervo vicino coinvolgendolo. Un altro punto cruciale nel dolore periferico è dato dal rapporto tra dolore e via nervosa coinvolta. Il dolore che origina dalla stimolazione dei nocicettori tissutali viene condotto ai neuroni spinali dalle fibre amieliniche C e mieliniche A-delta. Il dolore disestesico che nasce dalle ectopie nervose è condotto in

6 genere dalle fibre mieliniche A-beta, fibre che generalmente conducono stimoli non dolorosi provenienti dalla cute (Fig. 4). Queste ultime fibre possono connettersi ai neuroni spinali ad ampio spettro dinamico sensibilizzati dagli input nocicettivi delle fibre C ed essere responsabili dell allodinia delle aree non interessate dalle lesioni algogene. Nocicettivo (fibre C-Adelta) A Primo Neurone Secondo Neurone Terzo Neurone Corteccia Nocicettori Corno dorsale Via spinotalamica Talamo B Neuropatico (fibre Adelta e Abeta) Colonne posteriori Figura 4 : le vie nervose coinvolte nella nocicezione. A: il processo patologico è rappresentato dall infiammazione e dalle sostanze algogene liberate nei tessuti. B: alla base del danno nervoso vi può essere un trauma, una neuropatia, una fibrosi, un stato di tossicità, una compressione, un neuroma. Nella comprensione delle forme algiche complesse va chiarito il ruolo del sistema nervoso autonomo che può rappresentare uno dei fattori principali della complessità. La presenza di catecolamine (liberate dai terminali adrenergici o presenti nel circolo ematico) legandosi ai recettori presenti nei vasi (prevalentemente alfa 1) inducono vasocostrizione mentre possono ridurre la soglia di stimolazione dei nocicettori o dei siti ectopici (alfa 1). Le catecolamine agiscono, con un meccanismo a feed-back, sul terminale simpatico (recettori alfa 2) inibendo la loro stessa liberazione ma favorendo (insieme al Nerve Grow Factor) la fuoriuscita di prostaglandine e contribuendo in tal modo al processo flogistico tissutale. Il termine adrenosensibilità identifica questa situazione in cui si manifesta una aumentata sensibilità dei recettori tissutali ed ectopici alle catecolamine. BIBLIOGRAFIA Asbury AK, Fields HL. Pain due to peripheral nerve damage: an hypothesis. Neurology Dec;34(12): Buonocore M, Bonezzi C. Sindromi algiche neuropatiche: dalla diagnosi al reinserimento professionale. Proposta di un modello per una rapida valutazione ed una terapia basata sul meccanismo patogenetico G Ital Med Lav Ergon Oct-Dec;23(4): Campbell JN. Nerve lesions and the generation of pain. Muscle Nerve 2001,24:

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