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1 NUOVE STRATEGIE IN NEUROFISIOLOGIA CLINICA Update sul dolore neuropatico e cranio-facciale Dott. Alfredo Mattaliano

2 Il dolore neuropatico è convenzionalmente definito come un dolore che inizia e/o è provocato da un danno o una disfunzione del Sistema Nervoso (Centrale o Periferico)

3 Terapia del Dolore Neuropatico E ragionevole scegliere la terapia sulla base del supposto meccanismo fisiopatogenetico del dolore Ma i meccanismi fisiopatogenetici del DN sono complessi e vari Molto difficile è stabilirne i meccanismi nei singoli individui (possibile coesistenza ad es. di dolore da deafferentazione e ipersensibilità dei nocicettori)

4 Cause di dolore neuropatico I disordini del nervo periferico sono la più comune causa di dolore neuropatico, specie nelle Polineuropatie. La causa di gran parte delle PN rimane sconosciuta (specie quando prevalentemente o esclusivamente interessate sono le fibre di piccolo calibro PN idiopatiche o criptogenetiche sensitive -). Delle forme ad etiologia conosciuta il diabete è la più comune tra tutte le PN dolorose. Ma il DN può essere causato da molte altre polineuropatie e mononeuropatie di varia etiologia.

5 Terapia medica del dolore neuropatico I clinical trials sul DN condividono sfide e difetti: - la risposta al placebo varia da 1/3 a > 1/3 dei casi (Backonja M, JAMA 1998;Max MB, N Engl J Med 1992; Capsaicin Study Group. Arch Intern Med 1991a) - differenze statisticamente significative tra trattamenti attivi e placebo, i benefici clinici alla VAS a 10 p sono solo stati di 1-2 p (intensità del DN) e i dati neurofisiologici, se pur obiettivi non sono stati realmente utili (Sindrup SH, Neurology 1998)

6 Tecniche antalgiche e livelli d azione Talamo ENCEFALO TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SINAPTICA (oppioidi) NEURONE DI SECONDO ORDINE NEURONE DI TERZO ORDINE TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SULLA CONDUZIONE An. locali, Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione (SCS) TECNICHE E FARMACI AD AZIONE CENTRALE Analgesici ad az. centrale (oppiodi) Antidepressivi, Neurolettici, Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione (D.B.S.) FARMACI E TECNICHE AD AZIONE LOCALE Anestetici topici Antiinfiammatori non steroidei Elettrostimolazione (T.E.N.S.) MIDOLLO NEURONE DI PRIMO ORDINE RECETTORE

7 Vie ascendenti e discendenti

8 Trasmissione del dolore Interneuroni Via glutammatergiche Facilitatorie Vie GABAergiche Inibitorie

9 Terminazione nervosa GABAergica Sinapsi inibitoria iperpolarizzazione K + /Cl - Corpo cellulare neurone assone Na + /Ca 2+ Sinapsi eccitatoria depolarizzazione Terminazione nervosa glutammatergica

10 Vie discendenti di controllo ORIGINE sostanza grigia periacqueduttale (mesencefalo) tegmento laterale e dorso-laterale (ponte) sezione rostro-ventrale (bulbo) DECORSO fascio dorso-laterale (midollo) AZIONE serotoninergica noradrenergica

11 Terapia del Dolore Neuropatico: dove si può agire? Inibizione dei canali Na + Inibizione dei canali Ca ++ Riduzione della trasmissione glutamatergica Potenziamento della trasmissione GABAergica Potenziamento dei sistemi inibitori discendenti

12 Canali Sodio e Canali Calcio ATTIVATO INATTIVATO ATTIVATO INATTIVATO Na + Na + Ca 2+ Ca 2+ Na + APERTO Na Na+ + CHIUSO Ca 2+ Ca 2+ APERTO CHIUSO CBZ, VPA, LTG GBT, TPM

13 Sinapsi glutammatergica terminale presinaptico dolorifico S P LTG,VPA, CBZ GBT Glutammato GAD GABA membrana postsinaptica recettore NMDA CBZ, VPA, TPM, GBT recettore AMPA TPM

14 Sinapsi GABAergica interneurone inibitore GABAergico Ac. glutammico GAD GBT GABA-T GABA VPA membrana postsinaptica di neurone della via dolorifica recettore GABAA GABA Barbiturici, BDZ recettore GABAB reuptake baclofen

15 Sistemi di modulazione discendente SSRI, SNRI, Tric oppiacei 1 2

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17 NNT: Number Needed to Treat Finnerup et al. 2005

18 NNH Number Needed to Harm Antidepressants Anticonvulsivants Opioids NMDA antagonists Capsaicin Finnerup et al. 2005

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21 Obiettiivi della EFNS task force: 1. Esaminare tutti i trials clinici controllati (RCTs) sul dolore neuropatico (fino al 2006) 2. Valutare gli effetti farmacologici sul dolore (QoL, sonno, eventi avversi) 3. Proporre raccomandazioni basate sugli stessi RCTs 4. Proporre nuovi studi

22 Attal et al. 2006

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25 Politerapia Associazione di farmaci con diversi meccanismi d azione Aumento dell efficacia, riduzione dei dosaggi Utilizzo nel dolore misto Efficacia non documentata con certezza (ridotto numero di trials)

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27 Conclusioni Verso una classificazione del DN basata sui meccanismi patogenetici Sintomi e segni Meccanismo patogenetico Terapia del dolore specifica Woolf CJ, Bennet GJ, Doherty M et al. Towards a mechanism - based classification of pain? Pain 1998; 77: 227