Terapia del dolore neuropatico EBM e linee guida

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1 Terapia del dolore neuropatico EBM e linee guida Stefano Tamburin Università di Verona, Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione U.O. Neurologia Clinica Pederzoli, Peschiera del Garda

2 Terapia del Dolore Neuropatico: possibili siti d azione dei farmaci Inibizione canali Na + Inibizione canali Ca ++ Riduzione trasmissione glutamatergica Potenziamento trasmissione GABAergica Potenziamento sistemi inibitori discendenti

3 Modulatori della sensibilizzazione periferica SNP Modulatori della sensibilità periferica Na + CBZ OXC PHT TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCAs Midollo Spinale J Pain Symp Manag 2003; 25 (Suppl5 ): S18-S30

4 Modulatori della sensibilizzazione centrale Sensibilizzazione centrale Midollo Spinale Ca ++ GBP/PGB, LVT, OXC, LTG NMDA GABA Ketamina Destrometorfano Memantina Oppioidi CBZ/OXC GBP/PGB LTG VPA Cannabinoidi J Pain Symp Manag 2003; 25 (Suppl5 ): S18-S30

5 Modulatori delle vie inibitorie discendenti Vie discendenti inibitorie Noradrenalina Serotonina Oppioidi endogeni Cervello TCAs SSRIs SNRIs Tramadolo Oppioidi Midollo Spinale J Pain Symp Manag 2003; 25 (Suppl5 ): S18-S30

6 Antidepressivi: meccanismo d azione Effetto sui sistemi discendenti (5HT, NA) Riduzione di ansia e depressione Proprietà anestetiche locali (TCA)

7 Pharmacological profile of antidepressants and possible sites of action on neuropathic pain mechanisms Sindrup et al. 2005

8 Antidepressivi più recenti SNaRI Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina Venlafaxina Duloxetina NaSSA Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici Mirtazapina NaRI Inibitori del reuptake di noradrenalina Reboxetina

9 Antiepilettici: meccanismo d azione Canali Na + Canali Ca ++ Recettori GABA Metabolismo GABA Recettori glutammato (NMDA) Fenitoina Carbamazepina Lamotrigina Valproato Etosuccimide Gabapentin Pregabalin Barbiturici Benzodiazepine Gabapentin Pregabalin Vigabatrin Valproato Felbamato Topiramato Carbamazepina

10 Oppioidi: meccanismo d azione Azione su recettori mu, delta, kappa spinali con riduzione Ca++ pres ed aumento K posts (vie inibitorie discendenti) Azione sovraspinale sul dolore (tronco e sistema limbico) TRAMADOLO Oppioide Inibizione reuptake NA-5HT

11 Dinorfine RECETTORI OPPIOIDI Encefaline µ1 µ2 κ δ σ Analgesia Sopraspinale Euforia Bradicardia Depressione respiratoria Analgesia Spinale Sedazione Miosi Analgesia spinale Disforia Allucinazioni β-endorfine

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13 Manzanares et al. Curr Neuropharmacol 2006

14 15603 ASA + clopidogrel vs ASA cabergoline 419 vs levodopa ximelagatran 7329 vs warfarine duloxetine 237 vs placebo 1252 perindopril vs placebo 66 cannabis vs placebo Necessità di meta-analisi

15 Gabapentin - Pregabalina In particolare: Neuropatia diabetica Nevralgia posterpetica Wiffen et al., 2006

16 Carbamazepina ed Oxcarbazepina Authors' conclusions Wiffen et al., 2006 There is evidence to show that CBZ is effective but trials are small

17 Antidepressivi Antidepressants (TCA, SNRI) are effective for the treatment of NP The best evidence for amitriptyline Only limited data for the effectiveness of SSRIs

18 Opioid agonists Intermediate-term studies -> significant efficacy of opioids Eisenberger et al., 2005 Adverse events of opioids common but not life-threatening Further RCTs to establish long-term efficacy, safety and effects on QoL

19 Tramadol for neuropathic pain Hollingshead et al., 2006

20 Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003) Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003) Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)

21 Short and intermediate-term studies: opioids can reduce dynamic mechanical allodynia and perhaps cold allodynia in peripheral NP These findings are clinically relevant Finnerup et al., 2006

22 No major adverse events in controlled clinical trials Superior to placebo to relieve NP As effective as other analgesics used for NP Tremont-Lukats et al., Anesth Analg 2005;101:

23 Linee guida Revisioni EBM Revisione di Finnerup et al., Pain 2005 Linee guida EFNS Attal et al., 2006 Revisione Cochrane Cruccu et al., 2006 Linee Guida CPS Moulin et al., 2007 Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007

24 NNT Number Needed to Treat Responders = VAS reduction at least 50% Max 30-40% Finnerup et al. 2005

25 NNH Number Needed to Harm Finnerup et al. 2005

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27 Canadian Pain Society guidelines 1st TCA Gabapentin or Pregabalin 3rd 2nd SNRI Topical Lidocaine* Tramadol or CR Opioid Analgesic Add additional agents sequentially if partial but inadequate pain relief Fourth Line Agents * 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid. Do not add SNRI to TCA SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlled-release J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007

28 IASP & NeuPSIG Guidelines Dworkin et al., 2007 Connor & Dworkin, 2009

29 Diagrammi di Affidabilità/Efficacia Low Reliability High efficacy BEST Effective Gain WORST High Reliability Low efficacy Reliability

30 Reliability nel dolore neuropatico Pregabalin/GBP opioids SNRI TCA lamotrigine lidocaine valproate AED-SCB topiramate capsaicin mexiletine NMDA-ant NS NS NS NS

31 Peripheral Neuropathic Pain Effective Gain Preg/GBP SNRI TCA Opioids Valproate AED-SCB Lamotrigine Capsaicin Mexiletine NMDA Topiramate Reliability

32 Central Pain Effective Gain Pregabalin Amitriptyline Cannabis Valproate CBZ Lamotrigine Reliability 100

33 Attal et al. 2006

34 EFNS task force algorithm N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29, Blackwell, Oxford, 2006.

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37 Condizioni meno studiate, più resistenti Post-surgical pain 2 positive / 2 negative Phantom limb 2 positive / 4 negative HIV-neuropathy 1 positive / 8 negative Brachial plexus-avulsion 1 negative Post-stroke 2 positive / 2 negative Spinal Cord Injury 2 positive / 3 negative Number and outcome of RCTs: positive / negative

38 Condizioni meno studiate, più resistenti 30 Effective Gain Preg/GBP SNRI TCA Opioids Valproate AED-SCB Lamotrigine Capsaicin Mexiletine NMDA Topiramate Reliability

39 Qualità di Vita, Umore, Sonno GBP/Pregabalin 8 duloxetine 1 cannabis 2 opioids lidocaine Positive Negative Attal et al., 2006

40 Controindicazioni-Sicurezza CBZ Rash cutaneo ed anemia aplastica. Enzimi epatici ed emocromo devono essere controllati almeno 3 volte all anno. LTG Reazioni allergiche potenzialmente gravi fino al 10% dei pazienti. Per minimizzarli occorre titolazione lentissima (25 mg ogni 2 settimane), che comporta settimane per raggiungere i dosaggi analgesici ( mg/die). TCA Le tipiche controindicazioni sono glaucoma ed ipertrofia prostatica. La possibile associazione tra triciclici e morte cardiaca improvvisa è stata documentata solo con dosaggi elevati fino a 300 mg/die (Ray et al. 2004). Si raccomanda cautela nei pazienti anziani con fattori di rischio CV

41 Farmaci ad alta evidenza Pregabalina/GBP Periferico e Centrale TCA Periferico e Centrale Oppioidi Periferico Cannabinoidi Centrale SNRI Periferico AED-SCB Nevralgia trigemino Farmaci inefficaci o con insufficiente evidenza Fentanyl cerotto Nessun trial ufficiale Topiramato Inefficace nel Periferico SSRI Inefficaci nel Periferico Antagonisti NMDA Inefficaci nel Periferico Mexiletina Inefficace in tutto Capsaicina Insufficiente evidenza

42 CONCORDANZA TRA LINEE GUIDA DIVERSE Connor & Dworkin, 2009

43 Alcune classi di farmaci sono efficaci nel DN \ dall etiologia o dai meccanismi patogenetici Mancano predittori della risposta nel singolo paziente Mancano studi di confronto diretti

44 Dorsal horn of spinal cord Descending net facilitation (5HT3?), a spino-bulbo-spinal loop NMDA-receptor and spinal hyperexcitability (c.s., wind-up, LTP) Ca-channel alterations (N-type VDCC) Na-channel alterations (Nav 1.3? a VGSC) Common mechanisms acting in different types of NP Aim at targets that can modulate activity without addressing mechanisms of initiation or maintenance Hansson & Dickenson, Pain 2005

45 Diabetic polyneuropathy amitriptyline (Max, 1987), dextromethorphan (Nelson, 1997), gabapentin (Backonja, 1998), oxycodone (Watson, 2003), tramadol (Harati, 1998), pregabalin (Rosenstock, 2004) Postherpetic neuralgia amitriptyline (Watson, 1982), gabapentin (Rowbotham, 1998), oxycodone (Watson and Babul, 1998), pregabalin (Dworkin, 2003) Central poststroke pain amitriptyline (Leijon and Boivie, 1989), lamotrigine (Vestergaard, 2001) The same drug is efficacious in different etiological conditions Numerous drugs with different mechanisms of action are efficacious in one condition -overlapping mechanisms between conditions and -multitude of mechanisms at play A rationale for polypharmacy and may explain why patients rarely report to be pain free from mono-treatment Hansson & Dickenson, Pain 2005

46 Terapie antalgiche e livelli d azione Talamo TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SINAPTICA (oppioidi) NEURONE DI SECONDO ORDINE NEURONE DI TERZO ORDINE TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SULLA CONDUZIONE Anestetici, Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione (SCS) ENCEFALO TECNICHE E FARMACI AD AZIONE CENTRALE Analgesici azione centrale (oppioidi) Antidepressivi, Neurolettici Anticonvulsivanti Elettrostimolazione (D.B.S.) FARMACI E TECNICHE AD AZIONE LOCALE Anestetici topici Antiinfiammatori non steroidei Elettrostimolazione (T.E.N.S.) MIDOLLO NEURONE DI PRIMO ORDINE RECETTORE

47 Politerapia Epilessia: 30% Ipertensione: 40% Malattia di Parkinson: 80-90% Dolore:??? Farmacocinetica vs Farmacodinamica

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50 Possibili associazioni nel dolore neuropatico Antiepilettici (CBZ, GBP, PGB, LTG) Antidepressivi (TCA, SNRI) Oppioidi e tramadolo Anestetici e terapie locali Altre terapie da Romanò, 2006; modificato

51 Dolore Misto NOCICETTIVO NEUROPATICO MISTO Radiculopatie Sindromi compressive di nervi Dolore oncologico Neuropatie ischemiche Complex Regional Pain Syndrome

52 Possibili associazioni nel dolore misto Antiepilettici (CBZ, GBP, PGB, LTG) Antidepressivi (TCA, SNRI) Oppioidi e tramadolo Anestetici e terapie locali Altre terapie FANS, COX-2 Cortisonici Miorilassanti da Romanò, 2006; modificato

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