Farmaci per il dolore neuropatico localizzato: innovazioni terapeutiche

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2 Farmaci per il dolore neuropatico localizzato: innovazioni terapeutiche Roma Sergio Mameli

3 Il dolore neuropatico è il dolore anormale o patologico prodotto dalle lesioni o dalle disfunzioni neuronali

4 Il dolore neuropatico (NP) affligge 26 milioni di persone nel mondo ma solo il 40-60% dei pazienti raggiunge un adeguato sollievo dal dolore»

5 ORE NEUROPATICO PUÒ ORIGINARE A QUALUNQUE LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO: ENCEFALO: Sindrome talamica e dolore post-ischemico, sclerosi multipla, MIDOLLO: Radicolomielopatie, mielopatie traumatiche, infettive, tumori, sclerosi multipla, NERVI PERIFERICI: Neuropatia diabetica Neuropatie iatrogene (post-chirurgiche) Neuropatie post-traumatiche, Infettive (da HIV, post-herpetica) Tumori Tossiche Sclerosi multipla (Nevralgia trigeminale)

6 DOLORE NEUROPATICO Il dolore è innescato o causato una lesione o disfunzione primaria del sistema nervoso PERIFERICO Il dolore è innescato o causato na lesione o disfunzione primaria nel sistema nervoso periferico CENTRALE Il dolore è innescato o causato da una lesione o disfunzione primar nel sistema nervoso centrale

7 europathic Pain EFINITION l dolore secondario a lesione o malattia che olpisce il sistema somatosensoriale

8 In base alla sede anatomica PERIFERICO Dolore neuropatico CENTRALE Dolore neuropatico

9 PERIFERICO (da demielinizzazione o da neuroma) origina dall attivaz ectopica delle fibre danneggi dei nervi periferici, dove è presente una demielinizzazio dove, nel tentativo di rigenerazione, le fibre danno origine al neuroma.

10 Il Dolore Neuropatico PERIFERICO-CENTRALE CENTRALE si configura nel dolore da deafferentazione che riconosce un eziologia periferica (lesione della fibra nervosa) e da una patogenesi centrale dovuta alle modifiche morfo-funzionali funzionali indotte dalla perdita delle afferenze.

11 Il Dolore Neuropatico CENTRALE dovuto all anomala attivit dei neuroni centrali per un danno primario (sindrom talamiche e disestesie d lesioni midollari.

12 3 neurone 2 neurone Dolore neuropatico PERIFERICO Cute idollo

13 Dolore neuropatico PERIFERICO ampia distribuzione localizzato

14 olore da persistente ipereccitabilità dei nocicettori olore da dismielinosi olore da neuroma olore da deafferentazione uccessione degli eventi fisiopatologici evolve secondo elli differenti a seconda della sede e del tipo di lesione

15 anifesta in una zona del corpo ben efinita. i ritiene che questo tipo di dolore, europatico localizzato (LNP), derivi da sioni o malattie a carico di un nervo pecifico, oppure di un determinato sieme di nervi, ragion per cui la zona olorante corrisponde per lo più ll area innervata. cco come gli esperti hanno recentemente efinito questo tipo di dolore: Il dolore europatico localizzato è un tipo di olore neuropatico caratterizzato da rea/e di picco di sofferenza (maximum ain) definite e circoscritte

16 Dolore Neuropatico Localizzato (LNP)

17 lore neuropatico localizzato (LNP) NP (Localized or focal Neuropathic Pain) ASP Tassonomia ota:l'asterisco indica sia i termini di nuova introduzione che le efinizioni o le note di accompagnamento che son state evisionate dal 1994 IASP Taxonomy

18 sa si intende per dolore neuropatico localizzato? a prima proposta per caratterizzare e definire un mine ampiamente utilizzato

19 Diapositiva 18 mc1 maura carboni; 04/06/2014

20 P Definizione (Consensus) Il dolore neuropatico localizzato è un tipo di dolore neuropatico caratterizzato da un'area circoscrittadi dolore intenso associato a sintomi sensitivi sia negativi che positivi e/o a sintomi spontanei

21 VALUTANDO IN media tutte le condizionii di dolo neuropatico, I med riportano che circa 60% dei pz hanno una LNP

22 I pazienti con LNP devono essere in grado di indicare la posizione di massimo dolore superficiale Devono essere presenti segni/sintomi specifici di dolore neuropatico, quali: dolore bruciante, a scariche, lancinante, iperalgesia, allodini L area di massimo dolore è indicativamente circoscritta nella superfice di un foglio A4

23 ali del sodio permettono l ingresso di ioni sodio (Na+) interno delle cellule su cui sono presenti, ossia su tutte le lule eccitabili; sono molto numerosi a livello del cono mergenza dell assone nei motoneuroni, ove generano il enziale d azione, e a livello dei nodi di Ranvier e sulle fibre C

24 A After seguito injury to di nociceptor una lesione neurons, sui increases neuroni in nocicettiv l aumento transcription della or altered trascrizione trafficking o l eccessiva of sodium channels espressivit as dei well canali as a reduction del sodio, in potassium associata channels ad una increases riduzione d

25 ntile concessione R. Baron

26 SIBILIZZAZIONE llodinia ed iperalgesia secondarie Allargamento del campo recettoriale

27 attamento del dolore neuropatico zioni terapeutiche Sistemiche Antidepressivi triciclici (TCA) Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Anticonvulsivi Oppioidi Altri analgesici Anestetici locali Amitriptilina Nortriptilina Imipramina Desipramina Duloxetina Venlafaxina Paroxetina Citalopram Fluoxetina Gabapentin Pregabalin Carbamazepina Fenitoina Tramadolo Tapentadolo Buprenorfina Morfina Ossicodone Metamizolo Cerotti con Lidocaina

28 Lidocaina cerotto 5%

29 rmulazione galenica: incipio attivo: mensioni: saggio per cerotto: di somministrazione: Cerotto idrogel, auto-adesivo* Lidocaina 10 cm x 14 cm 5% (50 mg/grammo di base adesiva) Dose di carico totale: 700 mg a cerotto Topica a = cerotto idrogel 5% lidocaina b = base adesiva acquosa c = PET film

30 rotto Medicato di Lidocaina al 5% dalità d Azione Componente farmacologica Componente protettiva meccanica Lidocaina topica La lidocaina diffonde nella cute e si lega ai canali del Na + alterati sui nocicettori danneggiati Cerotto morbido Barriera contro lo sfregamento cutaneo, che provoca dolore e allodinia Stabilizzazione del potenziale di membrana neuronale delle fibre Aδe C che porta a una riduzione dell attività ectopica Riduzione secondaria della sensibilizzazione centrale Dispositivo protettivo; la cute è protetta dalla stimolazione meccanica Emolliente, rinfrescante Analgesia senza effetto anestetico (intorpidimento)

31 OFF Schema tipico di applicazione: periodi on/off Intensità del dolore Cerotto (12 ore) Cerotto Cerotto (12 ore) (12 ore)

32 ccanismo d azione 1 Terminazioni nervose del derma 2 Cerotto con lidocaina 3 Cute 4 Fibra Aδ (delta) 5 Fibra C 6 Fibre Aβ (beta) 7 Ganglio della radice dorsale 8 Corno dorsale del midollo spinale La lidocaina topica blocca i canali del sodio

33 Applicazione lidocaina ha portato ad un significativo cambiamento della soglia a piccole fibre associata (aumento di rilevazione termica e la soglia del dolore meccanico, diminuzione della sensibilità al dolore meccanico). Soglie di rilevamento tattili che rappresentano la funzione Aβsono rimasti invariati. Lidocaina topica (5%) induce ipoestesia termica e ipoalgesia puntura di spillo, suggerendo un blocco parziale delle fib Aδ e C. ma non agisce sulle fibre A β

34 Lidocaina cerotto 5% ndicazioni terapeutiche (RCP) rattamento del dolore neuropatico associato a pregressa nfezione da herpes zoster (PHN) AttalN, Cruccu G, BaronR, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. EurJ Neurol. 2010;17(9): ; e67-e88 Paster Z, Morris CM. Treatment of the localized pain of postherpetic neuralgia. Postgrad Med. 2010;122(1): ppropriatezza terapeutica Linee Guida e Raccomandazioni Internazionali) rattamento di prima linea della PHN e del dolore neuropatico eriferico localizzato (LNP) FinnerupNB, Otto M et al. An evidence-based algorithm for the treatment of neuropathic pain. Med Gen Med 2007; 9 (2):36 DworkinRH, O Connor AB, AudetteJ, Baron R, et al. Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview

35 Lidocaina cerotto 5%: Raccomandazioni e Linee guida

36 Raccomandazioni per il trattamento farmacologico di prima,

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38 Per pazienti con dolore neuropatico periferico localizzato:

39 Lidocaina cerotto 5%: Profilo di efficacia

40 Efficacia e sicurezza di Lidocaina cerotto 5% in comparazione con pregabalin nel trattamento della nevralgia posterpetica e della polineuropatia diabetica dolorosa Disegno: Multicentrico europeo, randomizzato, con fase di confronto e associazione, Lidocaina cerotto 5% vs pregabalin Obiettivo primario: Valutare l efficacia e la sicurezza di Lidocaina cerotto 5% verso pregabalin in pazienti affetti da nevralgia post-erpetica (PHN) e polineuropatia diabetica (DPN) Popolazione: 281pazienti, 88 con PHN e 193 con DPN

41 ase di confronto: efficacia NRS-3: variazione rispetto al basale DPN, (PP) HN (PP) Variazione dal basale (media) Basale Settimana 2 Settimana 4 Basale Settimana 2 Settimana 4

42 ase di confronto: efficacia Pazienti (%) Tutti % di RESPONDER* dopo 4 settimane (PP) Lidocaina (N=144) Lidocaina (N=45) Lidocaina (N=99)

43 ase di confronto: velocità d azione Responder(%) Pazienti responderalla settimana 4, che erano già responder alla settimana 2 82, Lidocaina cerotto 5% N=28 Pregabalin N=20

44 ase di confronto: efficacia + DPN Valutazione ALLODINIA Lidocaina cerotto Pregabalin Pazienti (%)

45 ase di confronto: qualità della vita PHN (PP) Questionario EQ-5D DPN (PP) Variazione dal basale Lidocaina Pregabalin Lidocaina Pregaba

46 Nevralgia posterpetica: Tre anni di esperienza clinica con Lidocaina cerotto 5% Paoletti F, AlgosFlo isegno: tudio retrospettivo condotto su pazienti con PHN afferenti al Centro di edicina del Dolore del Polo Unico Ospedaliero Universitario di Perugia al Nov biettivo primario: erifica della efficacia e tollerabilità di Lidocaina cerotto 5% nel trattamento ella nevralgia post-erpetica opolazione: 5 pazienti affetti da PHN

47 ntensità media del dolore in condizioni basali: VAS 6.3 (cm) Il 73% dei pazienti mostra sollievo dal dolore: - assoluto (VAS 0-1.8) - relativo (VAS 2-2.8)

48 maci concomitanti: condizioni basali l 83% dei pazienti assume analgesici 4.2% assume antiepilettici Riduzione carbamazepina: -50% Riduzione pregabalin: -63%

49 Riduzione pregabalin: -63% po una settimana di trattamento Dopo 12 settimane di trattament llievo dal dolore Riduzione pregabalin e carbamaze (VAS 0-18 mm) (VAS mm) Riduzione carbamazepina: -50%

50 alutazione di efficacia nel lungo termine unteggi medi (± SD) di sollievo dal dolore durante i 48 mesi i osservazione 6 e alla visita finale Sollievo completo VRS a 6 punti Sollievo elevato Sollievo moderato Sollievo lieve Nessun sollievo Durata del trattamento (mesi) Visita finale Peggioramento n =

51 gli dello studio Efficacia e sicurezza di Lidocaina cerotto nel dolore neuropatico posttraumatico/chirurgico Hans G et al. Curr Med Res Opin 2009; 25(11): Disegno: Monocentrico, in aperto, prospettico Obiettivo primario: verificare l efficacia e la tollerabilità di Lidocaina cerotto 5% in pazienti con dolore post-traumatico/chirurgico traumatico/chirurgico Popolazione: 40 pazienti non responsivi ad altri trattamenti analgesici

52 ati: efficacia Riduzione del Dolore dopo 4 e 12 Settimane *** *** 7.5 ** Valori LANSS (Media ± SEM) *** *** *** Basale Cerotto lidocaina **p <0,01 *** p <0,001 0 Giorno 0 Giorno 28 Giorno 84 0 Giorno 0 Giorno 28 Giorno 84

53 ati: efficacia Correa-Illanes G et al. Local Regional Anesthesia 20 Variazione intensità de dolore (NRS) Riduzione intensità ed Riduzione intensità ed area del dolore (%)

54 tagli dello studio Lidocaina cerotto 5% e naprossene 500mg BID nel trattamento del dolore associato a sindrome del tunnel carpale Nalamachu S. et al. MedGenMed 2006 Au Disegno: Multicentrico, randomizzato in aperto, prospettico, 6 settimane di osservazione Obiettivo primario: Valutare l efficacia di Versatis rispetto a naprossene 500mg BID nel trattamento del dolore associato alla sindrome del tunnel carpale Popolazione: 100 pazienti in attesa di intervento chirurgico

55 ltati: efficacia Nalamachu S. et al. MedGenMed 2006 Au Variazione dell intensità del dolore Giudizio positivo di efficacia espresso dal clinico

56 Lidocaina cerotto 5%: Tollerabilità/ sicurezza

57 orbimento (3 ± 2%) e concentrazioni plasmatiche Concentrazioni plasmatiche di lidocaina in diversi setting clinici 8.0 >5,0 Conc. plasmatica (µg/ml) ,5-5,0 Dose MAX da RCP 0,23 0,21 0,15 0,13 0,08 0,08 0,06 0,05 c=cerotto; d.m.=dose multipla; d.s.=dose singola HZA=Herpes zoster acuto; PHN=Nevralgia post-erpetica

58 ase di confronto: tollerabilità Eventi avversi ed effetti collaterali PHN + DPN; Lidocaina (n = 155) Pregabalin (n = 153) Pazienti (%) Eventi avversi Effetti collaterali

59 I INDESIDERATI Lidocaina cerotto 5% N=155 Pregabalin N=153 Drop-out per Effetti indesiderati ADR (%) ADR più comuni gine/capogiro Pazienti (%) % icamento % olenza ione al sito di icazione ma, parestesia, ) Lidocaina cerotto 5% Pregabalin

60 alutazione di tollerabilità nel lungo termine n=102

61 Pain Practice, 14, (1), 20 Obiettivo dello studio: Verifica dell impatto di Lidocaina cerotto 5% e dei farmaci sistemici sulle funzioni cognitive di pazienti con PHN Disegno: Studio osservazionale trasversale condotto su pazienti con PHN trattati con Lidocaina cerotto 5% o con farmaci sistemici. Comparazione con gruppi di controllo di pari caratteristiche demografiche Popolazione: 42 pt con PHN da almeno 5 anni, in trattamento stabile da almeno 2 mesi 21 pz trattati con LC5% vs 21 soggetti sani di pari età e sesso 21 pz trattati con farmaci sistemici vs 21 soggetti sani di pari età e sesso

62 Pickering G et al. Pain Practice, 14, (1), * * *

63 Lidocaina cerotto 5%: Key Messages

64 ONCLUSIONI idocaina cerotto 5% e LNP Efficace nel breve e nel lungo termine Elevata tollerabilità e sicurezza Suggerito come first line treatment dalle Linee Guida internazionali Facile da utilizzare: - Nessuna titolazione - Basso rischio di interazioni farmacologiche - Facile da applicare e da rimuovere

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